{"id":333402,"date":"2020-09-22T02:00:00","date_gmt":"2020-09-22T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-formas-de-tratamento\/"},"modified":"2020-09-22T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-22T00:00:00","slug":"novas-formas-de-tratamento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-formas-de-tratamento\/","title":{"rendered":"Novas formas de tratamento"},"content":{"rendered":"

A terapia gen\u00e9tica, a esperan\u00e7a de longa data da investiga\u00e7\u00e3o m\u00e9dica, est\u00e1 finalmente a encontrar o seu caminho na cl\u00ednica para curar doen\u00e7as monogen\u00e9ticas. Assim, a medicina tem \u00e0 sua disposi\u00e7\u00e3o uma nova terapia que pode tratar as doen\u00e7as heredit\u00e1rias n\u00e3o s\u00f3 de forma sintom\u00e1tica mas tamb\u00e9m causal. Outra abordagem de terapia gen\u00e9tica \u00e9 o tratamento de altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas adquiridas em tumores malignos usando c\u00e9lulas T CAR (receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico).<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

A terapia gen\u00e9tica, a esperan\u00e7a de longa data da investiga\u00e7\u00e3o m\u00e9dica, est\u00e1 finalmente a encontrar o seu caminho na cl\u00ednica para curar doen\u00e7as monogen\u00e9ticas. Assim, a medicina tem \u00e0 sua disposi\u00e7\u00e3o uma nova terapia que pode tratar as doen\u00e7as heredit\u00e1rias n\u00e3o s\u00f3 de forma sintom\u00e1tica mas tamb\u00e9m causal. Outra abordagem de terapia gen\u00e9tica \u00e9 o tratamento de altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas adquiridas em tumores malignos usando c\u00e9lulas T CAR (receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico). Segue-se uma vis\u00e3o geral dos princ\u00edpios biol\u00f3gicos moleculares e da aplica\u00e7\u00e3o cl\u00ednica dos actuais procedimentos de terapia gen\u00e9tica e celular.<\/p>\n

Genes como plantas de todas as prote\u00ednas – muta\u00e7\u00f5es como causa de doen\u00e7as monog\u00e9nicas<\/h2>\n

Cada c\u00e9lula humana cont\u00e9m uma planta gen\u00e9tica dentro do n\u00facleo celular sob a forma de \u00e1cido desoxirribonucleico (ADN). O ADN \u00e9 constitu\u00eddo por quatro blocos b\u00e1sicos de constru\u00e7\u00e3o, as bases adenina (A), timina (T), guanina (G) e citosina (C), que, alinhadas em longas cadeias lineares, formam a estrutura b\u00e1sica dos cromossomas de uma c\u00e9lula humana. O ADN de cada c\u00e9lula cont\u00e9m unidades codificadoras individuais, os genes. Cada gene consiste numa regi\u00e3o codificadora e numa unidade reguladora, o promotor, cuja actividade pode ser amplificada por um elemento potenciador, se necess\u00e1rio. Cada gene codifica a estrutura de uma prote\u00edna atrav\u00e9s da sequ\u00eancia dos quatro blocos b\u00e1sicos de constru\u00e7\u00e3o do ADN. As prote\u00ednas s\u00e3o compostas por 20 blocos de constru\u00e7\u00e3o b\u00e1sicos, os amino\u00e1cidos, que se dobram em uma ou mais cadeias lineares para formar prote\u00ednas. Apenas prote\u00ednas devidamente dobradas podem desempenhar a sua fun\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica na c\u00e9lula.<\/p>\n

Doen\u00e7as monogen\u00e9ticas<\/h2>\n

Se ocorrer uma repara\u00e7\u00e3o defeituosa ap\u00f3s danos no ADN, a sequ\u00eancia dos blocos b\u00e1sicos de constru\u00e7\u00e3o do ADN pode ser alterada. Alternativamente, os blocos b\u00e1sicos de constru\u00e7\u00e3o de ADN tamb\u00e9m podem ser perdidos. Estas altera\u00e7\u00f5es s\u00e3o chamadas “muta\u00e7\u00f5es”. Se ocorrer uma muta\u00e7\u00e3o numa sec\u00e7\u00e3o do ADN que codifica uma prote\u00edna, isto pode alterar a estrutura da prote\u00edna a\u00ed codificada: A prote\u00edna defeituosa sintetizada de acordo com o plano do ADN n\u00e3o pode cumprir a sua fun\u00e7\u00e3o natural na c\u00e9lula ou s\u00f3 o pode fazer de forma incompleta. Esta altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica, no caso mais simples, por exemplo, uma troca de um A por um C dentro do ADN, pode ser a causa causal de uma doen\u00e7a gen\u00e9tica, se a fun\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula num tecido for reduzida ou mesmo falhar como resultado, por exemplo<\/p>\n

    \n
  • Quando o metabolismo nas c\u00e9lulas funciona insuficientemente e os metabolitos se acumulam (por exemplo, defeito da lipoprote\u00edna lipase).<\/li>\n
  • Quando a s\u00edntese de blocos de constru\u00e7\u00e3o b\u00e1sicos individuais pelo metabolismo \u00e9 deficiente (por exemplo, defeito de glucose-6-fosfato desidrogenase).<\/li>\n
  • Se componentes individuais do sistema imunit\u00e1rio n\u00e3o funcionarem (por exemplo, Granulomatose S\u00e9ptica ou Imunodefici\u00eancia Combinada Grave).<\/li>\n<\/ul>\n

    Num estudo recente, 4166 doen\u00e7as raras e monogen\u00e9ticas poderiam estar causalmente ligadas a 3163 genes [1]. Uma cura para a doen\u00e7a com uma causa gen\u00e9tica s\u00f3 \u00e9 poss\u00edvel se for poss\u00edvel compensar ou corrigir a causa causal.<\/p>\n

    Novas abordagens para a cura atrav\u00e9s da terapia gen\u00e9tica<\/h2>\n

    Se uma muta\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica claramente definida tiver sido identificada como a causa de uma doen\u00e7a, esta doen\u00e7a torna-se acess\u00edvel para uma potencial terapia gen\u00e9tica. Est\u00e3o dispon\u00edveis v\u00e1rios procedimentos:<\/p>\n

      \n
    1. Nas doen\u00e7as em que a muta\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica leva \u00e0 perda de express\u00e3o de prote\u00ednas ou \u00e0 express\u00e3o de uma prote\u00edna defeituosa (“perda de fun\u00e7\u00e3o” ou muta\u00e7\u00f5es “disfuncionais”), a adi\u00e7\u00e3o de genes pode ser realizada.<\/li>\n
    2. Nas doen\u00e7as em que a muta\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica leva a uma sobrefun\u00e7\u00e3o da prote\u00edna (muta\u00e7\u00f5es de “ganho de fun\u00e7\u00e3o”), pode ser tentada a repara\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica.<\/li>\n<\/ol>\n

      Al\u00e9m disso, o genoma da c\u00e9lula \u00e9 estendido por um gene que codifica correctamente a prote\u00edna em falta ou em mau funcionamento e assim compensa a fun\u00e7\u00e3o do gene mutado. Isto resulta numa restaura\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o original da prote\u00edna. A adi\u00e7\u00e3o de genes tem sido testada em ensaios cl\u00ednicos para o tratamento de numerosas doen\u00e7as, com sucesso cl\u00ednico para mais de 20 doen\u00e7as heredit\u00e1rias cong\u00e9nitas. Todos os produtos de terapia gen\u00e9tica actualmente aprovados s\u00e3o baseados na adi\u00e7\u00e3o de genes.<\/p>\n

      Na repara\u00e7\u00e3o de genes com nucleases como o CRISPR-Cas9 (fus\u00e3o do Cas9 de nuclease com o CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), a sequ\u00eancia de ADN correcta \u00e9 restaurada na c\u00e9lula, visando a muta\u00e7\u00e3o e corrigindo a muta\u00e7\u00e3o in situ<\/em> (princ\u00edpio: recortar e substituir). Assim, a fun\u00e7\u00e3o pretendida da prote\u00edna \u00e9 restaurada e, subsequentemente, h\u00e1 uma normaliza\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica. A utiliza\u00e7\u00e3o da repara\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica (“tesoura gen\u00e9tica”\/CRISPR-Cas) \u00e9 poss\u00edvel independentemente da presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es “ganho de fun\u00e7\u00e3o” ou “perda de fun\u00e7\u00e3o”.  Tal modifica\u00e7\u00e3o de informa\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica espec\u00edfica da sequ\u00eancia \u00e9 poss\u00edvel no laborat\u00f3rio, mas at\u00e9 agora s\u00f3 tem sido utilizada em oncologia no contexto de alguns poucos ensaios cl\u00ednicos.<\/p>\n

      Genaddition<\/h2>\n

      Os primeiros sucessos cl\u00ednicos atrav\u00e9s da terapia gen\u00e9tica foram alcan\u00e7ados no campo da imunologia. As causas das imunodefici\u00eancias cong\u00e9nitas residem nas c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas. Os doentes afectados podem, portanto, ser curados atrav\u00e9s do transplante de c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas de um dador n\u00e3o relacionado ou familiar (transplante alog\u00e9nico). Os membros da fam\u00edlia s\u00e3o raramente utilizados como doadores de HLA-haploidentical devido a uma taxa mais elevada de efeitos secund\u00e1rios. Os membros da fam\u00edlia que t\u00eam uma identidade HLA mais elevada, mas que tamb\u00e9m s\u00e3o portadores do defeito gen\u00e9tico, s\u00e3o mais suscept\u00edveis de ser ineleg\u00edveis. Na aus\u00eancia de um doador id\u00eantico ao HLA (em cerca de 1\/3 dos caucasianos, mais frequentemente noutros grupos \u00e9tnicos), a terapia gen\u00e9tica aut\u00f3loga pode levar a uma cura da doen\u00e7a.<\/p>\n

      Para a terapia gen\u00e9tica ex vivo<\/em>, as c\u00e9lulas aut\u00f3logas s\u00e3o esf\u00e9ricas ap\u00f3s a mobiliza\u00e7\u00e3o com G-CSF, purificadas, enriquecidas e cultivadas ex vivo durante um curto per\u00edodo de tempo. Durante este per\u00edodo, as c\u00e9lulas estaminais s\u00e3o tratadas com o vector da terapia gen\u00e9tica e depois reinfundidas no paciente, geralmente ap\u00f3s quimioterapia para abater a medula \u00f3ssea. Surpreendentemente, dependendo da imunodefici\u00eancia, a correc\u00e7\u00e3o parcial pode ser suficiente para uma melhoria cl\u00ednica significativa.
      \nA primeira publica\u00e7\u00e3o sobre terapia gen\u00e9tica bem sucedida apareceu em 2000 sobre o tratamento de beb\u00e9s com a forma mais grave de imunodefici\u00eancia cong\u00e9nita, imunodefici\u00eancia combinada grave, que geralmente leva \u00e0 morte sem transplante no primeiro ano de vida devido \u00e0s infec\u00e7\u00f5es mais graves [2].<\/p>\n

      Entre 2000 e 2006, todos os sucessos cl\u00ednicos no campo da terapia gen\u00e9tica foram alcan\u00e7ados com a ajuda dos chamados vectores retrovirais. Estes introduzem a sequ\u00eancia de correc\u00e7\u00e3o sob a forma de RNA nas c\u00e9lulas estaminais, onde \u00e9 convertida em ADN por transcri\u00e7\u00e3o inversa e depois integrada no ADN do paciente (adi\u00e7\u00e3o de genes). Posteriormente, formam-se prote\u00ednas funcionais e assim o defeito \u00e9 clinicamente corrigido.<\/p>\n

      Para uma adi\u00e7\u00e3o de genes in vivo<\/em>, as c\u00e9lulas do corpo n\u00e3o s\u00e3o removidas, tratadas e devolvidas, mas as part\u00edculas virais com sequ\u00eancia de correc\u00e7\u00e3o s\u00e3o injectadas directamente no corpo. A primeira adi\u00e7\u00e3o de genes in vivo foi publicada em 2007: para o tratamento da doen\u00e7a de Parkinson, os doentes foram injectados unilateralmente, subthalamicamente, com part\u00edculas virais adeno-associadas (AAV) modificadas que codificavam a descarboxilase do \u00e1cido glut\u00e2mico [3]. A grande maioria dos ensaios cl\u00ednicos de terapia gen\u00e9tica in vivo utiliza part\u00edculas modificadas de AAV para fornecer informa\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica ao organismo. As excep\u00e7\u00f5es s\u00e3o o uso do v\u00edrus do herpes simples-1 modificado (HSV-1)- part\u00edculas virais derivadas do v\u00edrus [4] ou part\u00edculas adenovirais n\u00e3o replicantes [5] para o tratamento do glioblastoma e o teste de part\u00edculas virais derivadas do HIV-1 para o tratamento in vivo da doen\u00e7a de Parkinson [6].<\/p>\n

      Efeitos secund\u00e1rios nos primeiros estudos de terapia gen\u00e9tica<\/h2>\n

      Na primeira gera\u00e7\u00e3o de terapias g\u00e9nicas ex vivo<\/em>com vectores retrovirais \u03b3, foi demonstrado que o s\u00edtio de integra\u00e7\u00e3o do vector de terapia gen\u00e9tica no genoma da c\u00e9lula alvo desempenha um papel fundamental no que diz respeito a poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios. Estes vectores de primeira gera\u00e7\u00e3o integram preferencialmente s\u00edtios de in\u00edcio de transcri\u00e7\u00e3o pr\u00f3ximos. Na primeira gera\u00e7\u00e3o \u03b3-retroviral de vectores da terapia gen\u00e9tica, a express\u00e3o proteica foi impulsionada por um promotor no vector da terapia gen\u00e9tica e melhorada por um melhorador. O melhorador do vector de terapia gen\u00e9tica da primeira gera\u00e7\u00e3o foi capaz de interagir com o s\u00edtio de in\u00edcio da transcri\u00e7\u00e3o do gene no qual o vector de terapia gen\u00e9tica foi integrado. Se a integra\u00e7\u00e3o num oncogene tivesse lugar, este oncogene poderia ser activado para al\u00e9m da express\u00e3o terap\u00eautica da prote\u00edna, o que levou \u00e0 cura da doen\u00e7a subjacente. Como resultado, as c\u00e9lulas estaminais em que esta constela\u00e7\u00e3o ocorreu tinham adquirido uma vantagem de crescimento e eram capazes de se multiplicar clonalmente. Em alguns ensaios cl\u00ednicos com v\u00e1rias imunodefici\u00eancias, isto resultou em alguns doentes desenvolverem malignidades hematol\u00f3gicas como um efeito secund\u00e1rio da terapia gen\u00e9tica [7\u201310]. Estes efeitos secund\u00e1rios levaram a uma mudan\u00e7a de vectores retrovirais \u03b3 para vectores lentiv\u00edricos derivados do v\u00edrus HIV-1 a partir de 2009, uma vez que o seu perfil de integra\u00e7\u00e3o promete mais seguran\u00e7a [11]. Al\u00e9m disso, nos chamados vectores de auto-inactiva\u00e7\u00e3o lentiviral<\/em> (SIN), o promotor derivado do v\u00edrus HIV-1 e o seu elemento melhorador foram removidos. A aus\u00eancia de elementos melhoradores nos vectores da segunda e terceira gera\u00e7\u00f5es de terapia gen\u00e9tica impede a transac\u00e7\u00e3o de oncogenes mediada por melhoradores ap\u00f3s tratamento ex vivo das<\/em>c\u00e9lulas estaminais. At\u00e9 \u00e0 data, os ensaios cl\u00ednicos trataram as c\u00e9lulas estaminais de aproximadamente 100 pacientes com vectores de SIN lentiviral. At\u00e9 agora, nenhum destes ensaios cl\u00ednicos resultou no desenvolvimento de malignidades hematol\u00f3gicas, indicando uma melhoria significativa da seguran\u00e7a em compara\u00e7\u00e3o com o vector da primeira gera\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

      Os vectores de terapia gen\u00e9tica baseados em AAV utilizados para a adi\u00e7\u00e3o de genes in vivo<\/em>s\u00f3 se integram em pequena medida no genoma das c\u00e9lulas alvo. Por conseguinte, a mutag\u00e9nese de inser\u00e7\u00e3o \u00e9 improv\u00e1vel. O maior potencial de risco dos vectores de terapia gen\u00e9tica baseados em AAV reside em qualquer imunidade pr\u00e9-existente \u00e0s estruturas de superf\u00edcie do vector AAV. Num ensaio cl\u00ednico para o tratamento da hemofilia B, foi utilizado intramuscularmente um vector AAV2 codificador de factor de coagula\u00e7\u00e3o do sangue IX. Uma resposta imunit\u00e1ria mediada por c\u00e9lulas T levou \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o de todas as c\u00e9lulas geneticamente modificadas e p\u00f4s fim ao efeito terap\u00eautico [12]. Em contraste, a administra\u00e7\u00e3o intravenosa resultou na absor\u00e7\u00e3o dos vectores em hepat\u00f3citos e efeitos terap\u00eauticos a longo prazo em doentes nos quais n\u00e3o foi poss\u00edvel detectar anticorpos contra AAV antes da inclus\u00e3o no estudo [13].  <\/p>\n

      Sucessos da terapia gen\u00e9tica<\/h2>\n

      A primeira gera\u00e7\u00e3o de vectores de terapia gen\u00e9tica \u03b3-retroviral forneceu provas de que a terapia gen\u00e9tica pode levar ao sucesso cl\u00ednico da X-SCID (imunodefici\u00eancia combinada grave ligada ao X) [2], ADA (adenosina deaminase)-SCID [14], X-CGD (granulomatose s\u00e9ptica ligada ao X) [9], epiderm\u00f3lise bolhosa [15] e para a s\u00edndrome de Wiskott Aldrich (WAS) [16].<\/p>\n

      Devido aos efeitos secund\u00e1rios acima mencionados no tratamento de X-SCID, X-CGD e WAS com vectores de terapia gen\u00e9tica de primeira gera\u00e7\u00e3o (\u03b3-vectores retrovirais com promotor\/refor\u00e7ador completo), foram desenvolvidos vectores de SIN lentiviral, levando a uma hist\u00f3ria cl\u00ednica de sucesso. At\u00e9 agora, os vectores do SIN lentiviral alcan\u00e7aram sucesso cl\u00ednico na terapia gen\u00e9tica ex vivo para o tratamento de<\/p>\n

        \n
      • Adrenoleucodistrofia ligada ao X (ALD) [17]<\/li>\n
      • \u03b3-Thalassemia [18,19]<\/li>\n
      • O QUE [20]<\/li>\n
      • X-SCID [21]<\/li>\n
      • ADA-SCID [22]<\/li>\n
      • Doen\u00e7a das c\u00e9lulas falciformes [23]<\/li>\n
      • COL7A1 Epiderm\u00f3lise Bullosa [24]<\/li>\n
      • Leucodistrofia metacrom\u00e1tica [25]<\/li>\n<\/ul>\n

        Entretanto, a terapia gen\u00e9tica in vivo<\/em>mediada por AAV tamb\u00e9m tem sido utilizada no tratamento de pelo menos 14 indica\u00e7\u00f5es:<\/p>\n

        Neurologia<\/strong><\/p>\n

          \n
        • Parkinson [3,26,27]<\/li>\n<\/ul>\n

          Oftalmologia<\/strong><\/p>\n

            \n
          • Congrega\u00e7\u00e3o do f\u00edgado. Amaurose [28,29]<\/li>\n
          • Chorioideremia [30,31]<\/li>\n
          • Degenera\u00e7\u00e3o macular relacionada com a idade [32]<\/li>\n
          • A neuropatia \u00f3ptica heredit\u00e1ria de Leber [33,34]<\/li>\n<\/ul>\n

            Hematologia<\/strong><\/p>\n

              \n
            • Hemofilia B [13]<\/li>\n<\/ul>\n

              Distrofia muscular<\/strong><\/p>\n

                \n
              • Distrofia muscular Becker [35]<\/li>\n
              • Atrofia muscular espinhal tipo I (SMA1) [36]<\/li>\n<\/ul>\n

                Doen\u00e7as metab\u00f3licas<\/strong><\/p>\n

                  \n
                • Doen\u00e7a de Pompe [37]<\/li>\n
                • \u03b1-1-antitripsina (AAT) deficiente [38,39]<\/li>\n
                • Mucopolissacaridose tipo IIIB [40]<\/li>\n
                • Defici\u00eancia de descarboxilase de amino\u00e1cidos arom\u00e1ticos [41,43]<\/li>\n
                • Defici\u00eancia de lipoprote\u00edna lipase [42]<\/li>\n<\/ul>\n

                  No tratamento da leucemia, as c\u00e9lulas CAR-T s\u00e3o utilizadas em numerosos estudos e agora tamb\u00e9m em terapias aprovadas. Para este fim, os receptores quim\u00e9ricos de antig\u00e9nios s\u00e3o introduzidos em c\u00e9lulas T aut\u00f3logas de doentes afectados. Isto permite que estas c\u00e9lulas T geneticamente modificadas (c\u00e9lulas CAR-T) reconhe\u00e7am e eliminem c\u00e9lulas tumorais [44\u201346].<\/p>\n

                  Repara\u00e7\u00e3o de g\u00e9nero<\/h2>\n

                  At\u00e9 agora, n\u00e3o tem sido poss\u00edvel ter vectores de terapia gen\u00e9tica lenti- ou \u03b3-retroviral integrados em s\u00edtios pr\u00e9-determinados do genoma. A inser\u00e7\u00e3o e\/ou correc\u00e7\u00e3o espec\u00edfica da sequ\u00eancia s\u00f3 se tornou poss\u00edvel depois de ter sido poss\u00edvel cortar o ADN de uma forma espec\u00edfica da sequ\u00eancia. Isto \u00e9 feito usando nucleases como o CRISPR-Cas. Neste sistema de terapia gen\u00e9tica, foi produzida uma fus\u00e3o das Repeti\u00e7\u00f5es Palindr\u00f3micas Curtas Interespa\u00e7adas Regularmente <\/em>(CRISPR) e do Cas9 de corte de ADN (CRISPR\/Cas9) [47]. A quebra resultante no ADN pode ent\u00e3o ser reparada pela c\u00e9lula de duas maneiras diferentes: Ou as extremidades s\u00e3o reconectadas num processo defeituoso chamado de jun\u00e7\u00e3o final n\u00e3o-homol\u00f3gica<\/em>. O segundo mecanismo de repara\u00e7\u00e3o \u00e9 a recombina\u00e7\u00e3o hom\u00f3loga. Este caminho \u00e9 tomado quando h\u00e1 ADN reparado na c\u00e9lula cujas extremidades coincidem com a sequ\u00eancia de ADN no local da quebra de ADN. Este ADN reparador \u00e9 administrado \u00e0s c\u00e9lulas juntamente com o nuclease e serve como modelo gen\u00e9tico. Na recombina\u00e7\u00e3o hom\u00f3loga, a quebra do ADN \u00e9 ent\u00e3o fechada pelas enzimas de repara\u00e7\u00e3o celular end\u00f3gena de acordo com a sequ\u00eancia de ADN do ADN de repara\u00e7\u00e3o. Isto torna poss\u00edvel introduzir um gene de correc\u00e7\u00e3o no genoma de uma forma espec\u00edfica de sequ\u00eancia ou corrigir geneticamente muta\u00e7\u00f5es pontuais. A adi\u00e7\u00e3o de genes espec\u00edficos da sequ\u00eancia ainda n\u00e3o encontrou aplica\u00e7\u00e3o cl\u00ednica porque a efici\u00eancia do m\u00e9todo tem sido limitada at\u00e9 agora. Contudo, os recentes desenvolvimentos t\u00e9cnicos est\u00e3o a trazer os ensaios cl\u00ednicos para o reino da possibilidade.<\/p>\n

                   <\/h2>\n

                  \"\"<\/h2>\n

                   <\/h2>\n

                  Produtos de terapia gen\u00e9tica clinicamente aprovados<\/h2>\n

                  O tratamento de pacientes com produtos de terapia gen\u00e9tica \u00e9 poss\u00edvel em centros especializados. V\u00e1rios produtos j\u00e1 receberam autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

                  Mensagens Take-Home<\/h2>\n
                    \n
                  • A terapia gen\u00e9tica como tratamento causal para doen\u00e7as heredit\u00e1rias monogen\u00e9ticas est\u00e1 cada vez mais a encontrar o seu caminho para a cl\u00ednica.<\/li>\n
                  • Utilizando vectores virais, a terapia gen\u00e9tica baseada na adi\u00e7\u00e3o de genes tem sido utilizada com sucesso em ensaios cl\u00ednicos para certas doen\u00e7as hematol\u00f3gicas desde 2000.<\/li>\n
                  • doen\u00e7as e imunodefici\u00eancias cong\u00e9nitas.<\/li>\n
                  • At\u00e9 \u00e0 data, a repara\u00e7\u00e3o de genes alvo usando nucleases tem sido utilizada em poucos estudos para doen\u00e7as oncol\u00f3gicas em que a fun\u00e7\u00e3o de um gene deve ser desligada.<\/li>\n
                  • Algumas doen\u00e7as podem ser tratadas utilizando c\u00e9lulas T geneticamente modificadas (c\u00e9lulas CAR-T).<\/li>\n
                  • A terap\u00eautica gen\u00e9tica j\u00e1 est\u00e1 actualmente dispon\u00edvel como produtos aprovados para 7 doen\u00e7as.<\/li>\n<\/ul>\n

                     <\/p>\n

                    Literatura:<\/p>\n

                      \n
                    1. Ehrhart F, et al: History of rare diseases and their genetic causes – a data driven approach. bioRxiv 2020; preprin doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/595819<\/li>\n
                    2. Cavazzana-Calvo, M et al: Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-X1 Disease. Science 2000; 288: 669-672.<\/li>\n
                    3. Kaplitt MG, et al: Safety and Tolerability of Gene Therapy With an Adeno-Associated Virus (AAV) Borne GAD Gene for Parkinson’s Disease: An Open Label, Phase I Trial. Lancet 2007; 369(9579): 2097-2105.<\/li>\n
                    4. Todo T: Imunoterapia Activa: V\u00edrus Oncol\u00edtico Terapia Usando HSV-1 Advent\u00e1rio Exp Med Biol. 2012; 746: 178-186.<\/li>\n
                    5. Brenner AJ, et al: Safety and Efficacy of VB-111, anticancer Gene Therapy, in Patients With Recurrent Glioblastoma: Results of a Phase I\/II Study. Neuro Oncol 2020; 22(5): 694-704.<\/li>\n
                    6. Palfi S, et al: Acompanhamento a Longo Prazo de um Estudo de Fase I\/II de ProSavin, uma Terapia de Vector Gene Lentiviral para a Doen\u00e7a de Parkinson. Hum Gene Ther Clin Dev 2018; 29(3): 148-155.<\/li>\n
                    7. Hacein-Bey-Abina S, et al: Serious Adverse Event After Successful Gene Therapy for X-linked Severe Combined Immunodeficiency. N Engl J Med 2003; 348(3): 255-256.<\/li>\n
                    8. Aiuti A, et al.: The Committee for Advanced Therapies’ of the European Medicines Agency Reflection Paper on Management of Clinical Risks Deriving from Insertional Mutagenesis. Human Gene Ther Clin Dev 2013; 24: 47-54.<\/li>\n
                    9. Ott MG, et al: Correc\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a granulomatosa cr\u00f3nica ligada ao X pela Terapia Gen\u00e9tica, Aumentada pela Activa\u00e7\u00e3o Insercional de MDS1-EVI1, PRDM16 ou SETBP1. Nat Med 2006; 12(4): 401-409.<\/li>\n
                    10. Siler U, et al.: Combina\u00e7\u00e3o bem sucedida de Terapia Sequencial Gen\u00e9tica e Resgate Allo-HSCT em Duas Crian\u00e7as com X-CGD – Import\u00e2ncia do Tempo. Moeda Gene Ther 2015; 15(4): 416-427.<\/li>\n
                    11. Serrao E, et al: S\u00edtios de Integra\u00e7\u00e3o de DNA Retroviral: Da Investiga\u00e7\u00e3o B\u00e1sica a Aplica\u00e7\u00f5es Cl\u00ednicas. AN Crit\u00e9rios Rev Biochem Mol Biol 2015; 28: 1-17.<\/li>\n
                    12. Manno CS, et al: Transdu\u00e7\u00e3o bem sucedida do f\u00edgado em hemofilia por AAV-Factor IX e Limita\u00e7\u00f5es Impostas pela Resposta Imune do Hospedeiro. Nat Med 2006; 12: 342-347.<\/li>\n
                    13. Nathwani AC, et al: Long-term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B. N Engl J Med 2014; 371(21): 1994-2004.<\/li>\n
                    14. Aiuti A, et al.: Correc\u00e7\u00e3o da ADA-SCID por Terapia com Gene de C\u00e9lulas-Tronco Combinada com Condicionamento N\u00e3o-Mieloablativo. Science 2002; 296(5577): 2410-2413.<\/li>\n
                    15. Mavilio F, et al: Correc\u00e7\u00e3o da Epiderm\u00f3lise Bullosa Juncional por Transplante de C\u00e9lulas-Tronco Epid\u00e9rmicas Geneticamente Modificadas. Nat Med 2006; 12(12): 1397-1402.<\/li>\n
                    16. Boztug K, et al: Stem-cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome. N Engl J Med 2010; 363(20): 1918-1927.<\/li>\n
                    17. Cartier N, et al.: Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy With a Lentiviral Vector in X-linked Adrenoleukodystrophy. Ci\u00eancia 2009; 326(5954): 818-823.<\/li>\n
                    18. Cavazzana-Calvo M, et al.: Transfusion Independence and HMGA2 Activation After Gene Therapy of Human \u03b2-Thalassaemia. Natureza 2010; 467(7313): 318-322.<\/li>\n
                    19. Thompson AA, et al: Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent \u03b2-Thalassemia. N Engl J Med 2018; 378: 147993.<\/li>\n
                    20. Aiuti A, et al.: Terapia g\u00e9nica hematopoi\u00e9tica lentiviral em doentes com s\u00edndrome de Wiskott-Aldrich. Ci\u00eancia 2013; 341(6148): 1233151.<\/li>\n
                    21. De Ravin SS, et al: Lentiviral Hematopoietic Stematopoietic Gene Therapy for X-linked Severe Combined Immunodeficiency. Sci Transl Med 2016; 8(335): 335ra57.<\/li>\n
                    22. Mullard A: EMA greenlights segunda terapia gen\u00e9tica. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 299.<\/li>\n
                    23. Ribeil JA, et al: Terapia Gen\u00e9tica num Paciente com Doen\u00e7a Falciforme. N Engl J Med 2017; 376(9): 848-855.<\/li>\n
                    24. Lwin SM, et al: Safety and Early Efficacy Outcomes for Lentiviral Fibroblast Gene Therapy in Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa. JCI Insight 2019; 4(11): e126243.<\/li>\n
                    25. Biffi A, et al.: A terapia gen\u00e9tica das c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas lentiviral beneficia a leucodistrofia metacrom\u00e1tica. Ci\u00eancia 2013; 341(6148): 1233158.<\/li>\n
                    26. Niethammer M, et al: Gene Therapy Reduz os Sintomas da Doen\u00e7a de Parkinson atrav\u00e9s da Reorganiza\u00e7\u00e3o da Conectividade Cerebral Funcional. Sci Transl Med 2018; 10(469): eaau0713.<\/li>\n
                    27. Heiss JD, et al: Ensaio de Resson\u00e2ncia Magn\u00e9tica Orientada por Putaminal Gene Terapia para a Doen\u00e7a de Parkinson Avan\u00e7ada. Mov Disord 2019; 34(7): 1073-1078.<\/li>\n
                    28. Bainbridge JWB, et al: Effect of Gene Therapy on Visual Function in Leber’s Congenital Amaurosis. N Engl J Med 2008; 358(21): 2231-2239.<\/li>\n
                    29. Bainbridge JWB, et al: Long-term Effect of Gene Therapy on Leber’s Congenital Amaurosis. N Engl J Med 2015; 372(20): 1887-1897.<\/li>\n
                    30. MacLaren RE, et al: Retinal Gene Therapy in Patients With Choroideremia: Initial Findings From a Phase 1\/2 Clinical Trial. Lanceta 2014; 383: 1129-1137.<\/li>\n
                    31. Xue K, et al: Efeitos ben\u00e9ficos na vis\u00e3o em pacientes sob terapia de retina para a coroideremia. Nat Med 2018; 24(10): 1507-1512.<\/li>\n
                    32. Rakoczy EP, et al: Gene Therapy With Recombinant Adeno-Associated Vectors for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 1 Year Follow-Up of a Phase 1 Randomised Clinical Trial. Lancet 2015; 386(10011): 2395-2403.<\/li>\n
                    33. Feuer WJ, et al: Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy: Initial Results. Oftalmologia 2015; 123(3): 558-570.<\/li>\n
                    34. Bouquet C, et al: Immune Response and Intraocular Inflammation in Patients With Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated With Intravitreal Injection of Recombinant Adeno-Associated Virus 2 Carrying the ND4 Gene: A Secondary Analysis of a Phase 1\/2 Clinical Trial. JAMA Ophthalmol 2019; 137(4): 399-406.<\/li>\n
                    35. Mendell JR, et al: A Phase 1\/2a Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy. Mol Ther 2015; 23(1): 192-201.<\/li>\n
                    36. Mendell JR, et al: Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377(18): 1713-1722.<\/li>\n
                    37. Corti M, et al: B-Cell Depletion Is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev 2014; 1: 14033.<\/li>\n
                    38. Calcedo R, et al: Class I-restricted T-cell Responses to a Polymorphic Peptide in a Gene Therapy Clinical Trial for \u03b1-1-antitrypsin Deficiency. Proc Natl Acad Scien U S A 2017; 114(7): 1655-1659.<\/li>\n
                    39. Mueller C, et al.: Ano de Express\u00e3o e Repara\u00e7\u00e3o de Defeitos Neutr\u00f3filos ap\u00f3s Terapia Gen\u00e9tica na Defici\u00eancia de Antitripsina Alfa-1. Mol Ther 2017; 25(6): 1387-1394.<\/li>\n
                    40. Tardieu M, et al: Intracerebral Gene Therapy in Children With Mucopolysaccharidosis Type IIIB Syndrome: An Uncontrolled Phase 1\/2 Clinical Trial. Lancet Neurol 2017; 16(9): 712-720.<\/li>\n
                    41. Chien YH, et al: Efic\u00e1cia e Seguran\u00e7a da Terapia Gen\u00e9tica AAV2 em Crian\u00e7as com Defici\u00eancia de \u00c1cido L-amino\u00e1cido Arom\u00e1tico Descarboxilase: Um r\u00f3tulo aberto, Fase 1\/2 de ensaio. Lancet Child Adolesc Health 2017; 1(4): 265-273.<\/li>\n
                    42. Kassner U, et al.: Gene Therapy in Lipoprotein Lipase Deficiency: Relat\u00f3rio de caso sobre o primeiro paciente tratado com Alipogene Tiparvovec em condi\u00e7\u00f5es de pr\u00e1tica di\u00e1ria. Hum Gene Ther 2018; 29(4): 520-527.<\/li>\n
                    43. Kojima K, et al: Gene Therapy Improves Motor and Mental Function of Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase Deficiency. Brain 2019; 142(2): 322-333.<\/li>\n
                    44. Porter DL, et al: Receptor de Antig\u00e9nio Quim\u00e9rico – C\u00e9lulas T Modificadas em Leucemia Linf\u00f3ide Cr\u00f3nica. N Engl J Med 2011; 365(8): 725-733.<\/li>\n
                    45. Savoldo B, et al: CD28 Costimulation Improves Expansion and Persistence of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Lymphoma Patients. J Clin Invest 2011; 121(5): 1822-1826.<\/li>\n
                    46. Grupp SA, et al: Chimeric Antigen Receptor-Modificado de C\u00e9lulas T para Leucemia Linf\u00f3ide Aguda. N Engl J Med 2013; 368(16): 1509-1518.<\/li>\n
                    47. Yang G, Huang X: M\u00e9todos e Aplica\u00e7\u00f5es do CRISPR\/Cas System for Genome Editing in Stem Cells. Cell Regen (Lond) 2019; 8(2): 33-41.<\/li>\n<\/ol>\n

                       <\/p>\n

                      PR\u00c1TICA DO GP 2020; 15(9): 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

                      A terapia gen\u00e9tica, a esperan\u00e7a de longa data da investiga\u00e7\u00e3o m\u00e9dica, est\u00e1 finalmente a encontrar o seu caminho na cl\u00ednica para curar doen\u00e7as monogen\u00e9ticas. Assim, a medicina tem \u00e0 sua…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":99343,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Terapia g\u00e9nica","footnotes":""},"category":[11521,11524,11411,11305,11551],"tags":[24030,24031,24029],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-333402","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-genetica-pt-pt","category-medicina-interna-geral","category-rx-pt","tag-adicao-de-genes-in-vivo","tag-reparacao-de-genero","tag-terapia-genica-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-12 09:04:11","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":333404,"slug":"nuevas-vias-en-el-tratamiento","post_title":"Nuevas v\u00edas en el tratamiento","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-vias-en-el-tratamiento\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/333402","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=333402"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/333402\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/99343"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=333402"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=333402"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=333402"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=333402"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}