{"id":333449,"date":"2020-09-15T02:00:00","date_gmt":"2020-09-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-possibilidades-para-a-terapia-do-les\/"},"modified":"2020-09-15T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-15T00:00:00","slug":"novas-possibilidades-para-a-terapia-do-les","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-possibilidades-para-a-terapia-do-les\/","title":{"rendered":"Novas possibilidades para a terapia do LES"},"content":{"rendered":"

Os anteriores crit\u00e9rios de classifica\u00e7\u00e3o do l\u00fapus eritematoso sist\u00e9mico (LES) tiveram origem em 1982 e foram apenas ligeiramente modificados em 1997. Chegou, portanto, o momento de abordar a quest\u00e3o e incorporar o estado actual da investiga\u00e7\u00e3o, bem como novos resultados. No futuro, a aprova\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias novas subst\u00e2ncias activas pode ser esperada.<\/strong><\/p>\n

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Em 2019, novos crit\u00e9rios de classifica\u00e7\u00e3o SLE foram desenvolvidos e publicados conjuntamente pela Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) e pelo American College of Rheumatology (ACR) [1]. Uma grande diferen\u00e7a em rela\u00e7\u00e3o aos antigos crit\u00e9rios era que a detec\u00e7\u00e3o de anticorpos antinucleares (ANA) \u00e9 agora considerada um melhor crit\u00e9rio de entrada do que um crit\u00e9rio de classifica\u00e7\u00e3o devido \u00e0 sua elevada sensibilidade mas especificidade limitada. Al\u00e9m disso, crit\u00e9rios individuais tais como a indica\u00e7\u00e3o de \u00falceras da mucosa oral versus nefrite por l\u00fapus confirmada histologicamente devem ser ponderados de forma diferente de acordo com a sua import\u00e2ncia.<\/p>\n

Novos crit\u00e9rios, dom\u00ednios e pondera\u00e7\u00f5es<\/h2>\n

“A detec\u00e7\u00e3o positiva de anticorpos antinucleares (ANA) em c\u00e9lulas HEp2 \u00e9 necess\u00e1ria como pr\u00e9-requisito para a aplica\u00e7\u00e3o dos novos crit\u00e9rios, mas eles s\u00f3 precisam de ter sido detectados uma vez com um n\u00edvel de t\u00edtulo de 1:80”, explicou o Prof. Dr. Christof Specker, Director da Cl\u00ednica de Reumatologia e Imunologia Cl\u00ednica, Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte. Este valor do t\u00edtulo baseia-se numa meta-an\u00e1lise de 64 publica\u00e7\u00f5es. Isto mostrou que para um t\u00edtulo de 1:80, havia uma sensibilidade de 98% com uma especificidade de 75%. \u00c0 1:160, a especificidade era claramente mais elevada a 86%, mas a sensibilidade era ent\u00e3o apenas de 96%. A fim de n\u00e3o excluir nenhum paciente com LES, se poss\u00edvel, foi escolhido o t\u00edtulo com a maior sensibilidade. “\u00c9 preciso ter em mente que praticamente n\u00e3o h\u00e1 LES sem ANA, mas com uma especificidade de 75%, um em cada quatro n\u00e3o tem l\u00fapus de todo”, diz o perito. “E nota bene: Mais de 12% da popula\u00e7\u00e3o normal tem ANA at\u00e9 1:320!” O valor ANA \u00e9 portanto um crit\u00e9rio de entrada, mas certamente n\u00e3o \u00e9 suficiente por si s\u00f3 para se obter um diagn\u00f3stico.<\/p>\n

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O dom\u00ednio dos sintomas constitucionais \u00e9 novo: A febre sem outra causa \u00e9 listada como um sintoma frequentemente encontrado no l\u00fapus e recebe uma pondera\u00e7\u00e3o de 2 Pontos (Tab. 1a+b). <\/strong>Dentro de cada dom\u00ednio, apenas o valor mais elevado \u00e9 inclu\u00eddo na pontua\u00e7\u00e3o total, o que permite que um paciente seja classificado como LES se obtiver 10 ou mais pontos. “Portanto, n\u00e3o \u00e9 como no passado quando se podia ‘recolher’ pontos com crit\u00e9rios diferentes dentro, por exemplo, do dom\u00ednio da pele e obter 10 ou mais pontos. Um dos factores mais importantes \u00e9, evidentemente, a situa\u00e7\u00e3o renal: a evid\u00eancia histol\u00f3gica da nefrite lupus proliferativa (tipo III e IV) por si s\u00f3 j\u00e1 rende 10 pontos. pontos e seria assim, por si s\u00f3, suficiente (juntamente com a detec\u00e7\u00e3o de ANA) para classificar o l\u00fapus. Do lado do dom\u00ednio imunol\u00f3gico – s\u00e3o necess\u00e1rios um dom\u00ednio cl\u00ednico e um dom\u00ednio imunol\u00f3gico, mas o dom\u00ednio imunol\u00f3gico j\u00e1 \u00e9 dado com as ANAs – os auto-anticorpos altamente espec\u00edficos s\u00e3o tamb\u00e9m classificados como os mais elevados. Contudo, n\u00e3o se deve julgar se outras raz\u00f5es (infec\u00e7\u00f5es, medica\u00e7\u00e3o, outras doen\u00e7as) tamb\u00e9m podem ou melhor explicar os sintomas.<\/p>\n

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Os novos crit\u00e9rios de classifica\u00e7\u00e3o do LES devem – se utilizados correctamente – ser melhores do que os anteriores crit\u00e9rios ACR e SLICC, de acordo com o Prof. Specker. As vantagens s\u00e3o a pondera\u00e7\u00e3o e a melhor integra\u00e7\u00e3o dos par\u00e2metros imunol\u00f3gicos, que tamb\u00e9m devem captar melhor os casos iniciais. Por outro lado, existem desvantagens tais como uma complexidade um pouco maior e o t\u00edtulo limite muito baixo para a detec\u00e7\u00e3o de anticorpos antinucleares como crit\u00e9rio de entrada. O elevado peso da artrite (6 pontos) \u00e9 motivo para prestar especial aten\u00e7\u00e3o que n\u00e3o deve ser causada por outras causas, advertiu o reumatologista.<\/p>\n

Recomenda\u00e7\u00f5es de gest\u00e3o<\/h2>\n

Em 2019, foi publicada uma actualiza\u00e7\u00e3o das recomenda\u00e7\u00f5es da EULAR sobre a gest\u00e3o do LES [2]. Os “princ\u00edpios fundamentais” que precederam as recomenda\u00e7\u00f5es incluem a declara\u00e7\u00e3o de que o tratamento do LES com \u00f3rg\u00e3os ou com risco de vida consiste numa fase inicial de terapia imunossupressora de alta intensidade para controlar a actividade da doen\u00e7a, seguida de uma fase mais longa de terapia menos intensiva para consolidar a resposta e prevenir reca\u00eddas.<\/p>\n

O tratamento deve visar a remiss\u00e3o ou baixa actividade da doen\u00e7a (n\u00edvel de evid\u00eancia 2b\/recomenda\u00e7\u00e3o B) e a preven\u00e7\u00e3o de reca\u00eddas (2b\/B) em todos os \u00f3rg\u00e3os, com a dosagem mais baixa poss\u00edvel de glucocortic\u00f3ides. As reca\u00eddas do LES podem ser tratadas ajustando a dose das terapias actuais (glicocortic\u00f3ides, imunomoduladores), mudando para ou adicionando novas terapias, dependendo da gravidade do envolvimento dos \u00f3rg\u00e3os.<\/p>\n

O medicamento anti-mal\u00e1ria hidroxicloroquina (HCQ) continua a ser o tratamento b\u00e1sico para os doentes com l\u00fapus. O HCQ \u00e9 recomendado para todos os doentes com LES (a menos que contra-indicado) numa dose n\u00e3o superior a 5 mg\/kg de peso corporal. A menos que haja factores de risco de toxicidade da retina , um exame oftalmol\u00f3gico (exame de campo visual e\/ou tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica) deve ser realizado no in\u00edcio da terapia, ap\u00f3s 5 anos e anualmente a partir da\u00ed.<\/p>\n

Dependendo do tipo e gravidade do envolvimento dos \u00f3rg\u00e3os, os glicocortic\u00f3ides (GC) podem ser utilizados em diferentes doses e vias de administra\u00e7\u00e3o. A terapia de pulso por metilprednisolona intravenosa (geralmente 250-1000 mg por dia durante 1-3 dias) proporciona efeito terap\u00eautico imediato e permite doses iniciais mais baixas de GC oral. Na terapia de manuten\u00e7\u00e3o a longo prazo, a GC deve ser minimizada a menos de 7,5 mg\/dia (equivalente de prednisona) e – se poss\u00edvel – descontinuada por completo.<\/p>\n

Entre as terapias imunossupressoras, o metotrexato passou para a frente porque tem agora as melhores provas. Em doentes que n\u00e3o respondem ao HCQ (sozinhos ou em combina\u00e7\u00e3o com GC) ou que n\u00e3o s\u00e3o capazes de reduzir GC abaixo de uma dose aceit\u00e1vel para terapia a longo prazo, deve ser considerada a adi\u00e7\u00e3o de agentes imunomoduladores\/imunossupressores como o metotrexato (1b\/B), azatioprina (2b\/C) ou micofenolato (2a\/B). Na doen\u00e7a que amea\u00e7a os \u00f3rg\u00e3os, os agentes imunomoduladores\/imunossupressores j\u00e1 podem ser inclu\u00eddos na terapia inicial. A ciclofosfamida pode ser utilizada para o LES grave, amea\u00e7ador para os \u00f3rg\u00e3os ou com risco de vida.<\/p>\n

Entre os bi\u00f3logos, o \u00fanico dispon\u00edvel at\u00e9 agora \u00e9 o belimumab, que pode ser considerado adicionalmente em doentes com resposta insuficiente \u00e0 terapia padr\u00e3o (combina\u00e7\u00f5es de HCQ e GC com ou sem imunossupressores). Em cursos de amea\u00e7a aos \u00f3rg\u00e3os, refract\u00e1rios ou quando h\u00e1 intoler\u00e2ncias\/contra-indica\u00e7\u00f5es aos imunossupressores padr\u00e3o, o rituximab pode ser considerado (fora do r\u00f3tulo).<\/p>\n

Novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas<\/h2>\n

Belimumab \u00e9 a \u00fanica terapia orientada para o LES at\u00e9 \u00e0 data. No entanto, h\u00e1 relativamente muitas subst\u00e2ncias em fase de desenvolvimento cl\u00ednico. Voclosporin (VCS), por exemplo, \u00e9 um novo inibidor de calcineurina que pode ser utilizado para tratar a nefrite lupus. VCS \u00e9 um imunossupressor “concebido” para utiliza\u00e7\u00e3o em transplantes de \u00f3rg\u00e3os e doen\u00e7as auto-imunes. Diz-se que o an\u00e1logo tem n\u00edveis de ac\u00e7\u00e3o mais est\u00e1veis e n\u00e3o \u00e9 t\u00e3o nefrot\u00f3xico como o CSA na sua utiliza\u00e7\u00e3o a longo prazo. Em estudos, foi testado nas indica\u00e7\u00f5es de nefrite lupus, psor\u00edase e transplante renal. Num estudo da fase 2 de 265 pacientes com LN activo (III-IV), 23,7 ou 39,5 mg de VCS vs placebo foi administrado duas vezes por dia, al\u00e9m de MMF (2 g\/d) e GC. Ap\u00f3s um ano no VCS 23,7, 29,4% dos indiv\u00edduos conseguiram uma remiss\u00e3o renal completa (VCS 39,5: 39,8%), contra apenas 23,9% no bra\u00e7o do placebo. Isto fala assim de um efeito adicional da CNI no tratamento do LN com MMF, comentou o Prof. Specker. “Assim, se o VCS entrar no mercado, poder\u00e1 obter uma autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o, e seria uma boa alternativa ao tacrolimus, que est\u00e1 fora do r\u00f3tulo”.<\/p>\n

\nUma nova subst\u00e2ncia \u00e9 obinutuzumab (OBI). Tal como no rituximab, este \u00e9 tamb\u00e9m um anticorpo anti-CD20. A administra\u00e7\u00e3o \u00e9 tamb\u00e9m semelhante, com 1000 mg duas vezes em intervalos de 14 dias e uma repeti\u00e7\u00e3o ap\u00f3s 6 meses. O OBI j\u00e1 \u00e9 utilizado relativamente extensivamente em hemato-oncologia. Mais uma vez, houve um ponto final prim\u00e1rio de remiss\u00e3o renal completa num estudo. Como resultado, houve uma melhoria significativa na serologia vs. placebo, sem aumento da taxa de EAs graves (14,3% vs. 21,0%) e sem infec\u00e7\u00f5es graves (1,6% vs. 12,9%). As reac\u00e7\u00f5es relacionadas com a infus\u00e3o foram naturalmente mais frequentes sob OBI (15,9% vs. 9,7%). Um ensaio da fase 3 est\u00e1 a ser planeado “e n\u00e3o consigo realmente imaginar, dados os resultados at\u00e9 agora, que isto n\u00e3o funcione”, o Prof. Specker estava confiante.<\/p>\n

Interferon-\u03b1 (IFN\u03b1) tem sido considerado h\u00e1 muito tempo um alvo promissor para a terapia do LES. Anifrolumab (ANFR) \u00e9 um anticorpo monoclonal que n\u00e3o \u00e9 dirigido directamente contra IFN\u03b1 mas contra o seu receptor (IFNAR1), o que antagoniza n\u00e3o s\u00f3 os efeitos de IFN\u03b1 mas tamb\u00e9m os de outros interfer\u00f5es. Com o TULIP-1 e o TULIP-2, houve dois estudos fase 3 sobre o efeito do ANFR no LES – com resultados quase contradit\u00f3rios. Os dois estudos quase n\u00e3o diferiram um do outro: os crit\u00e9rios de inclus\u00e3o e exclus\u00e3o, a concep\u00e7\u00e3o do estudo e mesmo a dimens\u00e3o do grupo eram praticamente id\u00eanticos. No entanto, o ponto final prim\u00e1rio de uma resposta SRI-4, inicialmente definido da mesma forma que no TULIP-1, foi depois alterado no TULIP-2 antes de ser desbloqueado e ap\u00f3s consulta com a FDA para a chamada resposta BICLA na semana 52 com SOC est\u00e1vel.<\/p>\n

O ensaio TULIP-1 foi um de uma s\u00e9rie de ensaios LES sem \u00eaxito e foi, portanto, decepcionante. No entanto, no TULIP-2, o anifrolumab era superior ao placebo em quase todos os par\u00e2metros, incluindo actividade da doen\u00e7a, envolvimento da pele e requisito de GC. N\u00e3o houve novos sinais de seguran\u00e7a em nenhum dos estudos. A tend\u00eancia para favorecer as infec\u00e7\u00f5es por herpes zoster j\u00e1 era conhecida pelas terapias anti-IFN\u03b1 e foi tamb\u00e9m confirmada para a ANFR em ambos os estudos. O ensaio bem sucedido TULIP-2 – com um “procedimento de aprova\u00e7\u00e3o acelerado” j\u00e1 prometido pela FDA – levar\u00e1 muito provavelmente \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o deste novo princ\u00edpio terap\u00eautico para o LES, previsto pelo Professor Specker. No entanto, continua a n\u00e3o ser claro como \u00e9 que as diferen\u00e7as gritantes nos resultados destes dois estudos quase id\u00eanticos poderiam surgir. De acordo com o perito, uma altera\u00e7\u00e3o subsequente do par\u00e2metro prim\u00e1rio n\u00e3o teria sido necess\u00e1ria, o \u00edndice de resposta SRI-4 tamb\u00e9m foi alcan\u00e7ado no TULIP-2, e se se comparar os estudos em termos da diferen\u00e7a entre a resposta placebo e a resposta SRI-4, chega-se a diferen\u00e7as de mais de 22 pontos percentuais (Tab. 2).<\/strong> “N\u00e3o me pergunte como explicar, eu tamb\u00e9m n\u00e3o sei”, o perito expressou a sua perplexidade.<\/p>\n

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Belimumab com vantagens no LN<\/h2>\n

H\u00e1 tamb\u00e9m not\u00edcias sobre a utiliza\u00e7\u00e3o de belimumab para a manuten\u00e7\u00e3o da remiss\u00e3o na lupus nephritis (LN). At\u00e9 agora, sempre se disse que Belimumab \u00e9 in\u00fatil para a nefrite, “e para a terapia de indu\u00e7\u00e3o que \u00e9”, explicou o Prof. Specker. Mas na fase 3 do ensaio BLISS-LN, 448 pacientes com l\u00fapus nefrite activa foram inicialmente tratados convencionalmente com glucocortic\u00f3ides de dose elevada + i.v. ciclofosfamida (CYC) ou glucocortic\u00f3ides + micofenolato mofetil (MMF) e colocados em remiss\u00e3o. Ap\u00f3s esta terapia de indu\u00e7\u00e3o de dois meses, os pacientes foram aleatorizados 1 a 1: Aqueles que anteriormente recebiam CYC eram agora tratados com azatioprina (AZA). Aqueles que receberam MMF antes continuaram a receb\u00ea-lo. Durante um per\u00edodo de 24 meses, os pacientes da terapia de manuten\u00e7\u00e3o em ambos os bra\u00e7os foram tamb\u00e9m divididos num grupo cada um que recebeu belimumab adicional (10 mg\/kg\/m\u00eas) ou placebo como uma infus\u00e3o.<\/p>\n

O par\u00e2metro prim\u00e1rio foi definido como eGFR \u226560 ml\/min\/1,73m2<\/sup> ou sem diminui\u00e7\u00e3o do eGFR a partir da linha de base pr\u00e9-LN de mais de 20%, uma raz\u00e3o de creatinina da prote\u00edna da urina (uPCR) de \u22640.7 e nenhuma falha ou recidiva do tratamento. O par\u00e2metro secund\u00e1rio mais rigoroso de remiss\u00e3o completa de reneal (CRR) foi definido como eGFR no intervalo normal ou n\u00e3o mais de 10% abaixo da linha de base e um uPCR <0,5.<\/p>\n

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O ponto final prim\u00e1rio foi atingido na semana 104 por 43% no BEL + Standard of Care (SOC) e 32% no placebo. O aumento de 11% foi estatisticamente significativo (OR 1,44; 95% CI 1,04-2,32; p=0,03) (Fig. 1)<\/strong>. Uma vantagem estatisticamente significativa para o belimumab em rela\u00e7\u00e3o ao placebo foi tamb\u00e9m demonstrada nos pontos finais secund\u00e1rios mais importantes, disse o perito. A sua conclus\u00e3o: A administra\u00e7\u00e3o adicional de BEL na terapia de manuten\u00e7\u00e3o da lupus nephritis reduz o risco de uma reca\u00edda. Por conseguinte, o Prof. Specker tamb\u00e9m espera aprova\u00e7\u00e3o para belimumab como terapia adicional para tais casos de tratamento a m\u00e9dio prazo. Segundo ele, a \u00fanica quest\u00e3o que poder\u00e1 permanecer em aberto \u00e9 se isto tamb\u00e9m se aplicar\u00e1 \u00e0 s.c. terapia, que est\u00e1 agora dispon\u00edvel e \u00e9 mais f\u00e1cil de lidar.<\/p>\n

Fonte: Rheuma Update Wiesbaden (D)<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Aringer M, et al: Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151-1159.<\/li>\n
  2. Fanouriakis A, et al: Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo DOR & GERIATRIZ<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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