{"id":333651,"date":"2020-08-05T02:00:00","date_gmt":"2020-08-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/mesmo-um-gene-mutante-aumenta-o-risco\/"},"modified":"2020-08-05T02:00:00","modified_gmt":"2020-08-05T00:00:00","slug":"mesmo-um-gene-mutante-aumenta-o-risco","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/mesmo-um-gene-mutante-aumenta-o-risco\/","title":{"rendered":"Mesmo um gene mutante aumenta o risco"},"content":{"rendered":"

Em doen\u00e7as autoss\u00f3micas recessivas como a fibrose c\u00edstica (FC), estamos a lidar com a heran\u00e7a de dois genes mutantes. Anteriormente pensava-se que os n\u00edveis de express\u00e3o<\/sup> CFTR* de 50% eram suficientes para a manuten\u00e7\u00e3o da sa\u00fade. Contudo, alguns estudos t\u00eam sugerido que mesmo os portadores de apenas um gene mutante j\u00e1 t\u00eam um risco acrescido de desenvolver manifesta\u00e7\u00f5es da doen\u00e7a.<\/strong><\/p>\n

* Regulador de Conduta da Fibrose C\u00edstica Transmembrana<\/span><\/em><\/p>\n

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Contudo, estes estudos centraram-se em aspectos \u00fanicos e inclu\u00edram um n\u00famero relativamente pequeno de sujeitos, sem controlos e n\u00e3o compararam o risco entre os portadores de FC e os que sofrem de FC. Uma equipa liderada pelo epidemiologista americano Dr. Aaron C. Miller do Col\u00e9gio de Sa\u00fade P\u00fablica da Universidade de Iowa realizou agora um grande estudo de coorte retrospectivo baseado na popula\u00e7\u00e3o que incluiu 19.802 portadores de um gene CFTR mutante. Cada portador foi comparado com cinco controlos combinados (n=99,010). Para a coorte CF, identificaram 23.557 pacientes com FC que foram atribu\u00eddos a uma coorte n\u00e3o-CF de 117.762 sujeitos (Quadro 1)<\/strong>.<\/p>\n

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O objectivo do estudo era determinar se os portadores de FC est\u00e3o em risco aumentado de uma s\u00e9rie de sintomas ou doen\u00e7as associadas \u00e0 FC. Foi investigada a preval\u00eancia de doen\u00e7as normalmente associadas \u00e0 FC em grandes popula\u00e7\u00f5es de portadores de FC. O risco de cada doen\u00e7a foi tamb\u00e9m comparado entre portadores de FC e pacientes com FC. Todas as 59 doen\u00e7as associadas \u00e0 FC foram mais frequentes nos portadores de FC em compara\u00e7\u00e3o com os controlos, com um risco significativamente aumentado para 57 (p<0,05). Isto n\u00e3o se referia apenas a quadros cl\u00ednicos cuja associa\u00e7\u00e3o com portadores de FC j\u00e1 era conhecida anteriormente, como por exemplo pancreatite, infertilidade masculina ou bronquiectasia, mas tamb\u00e9m doen\u00e7as para as quais uma associa\u00e7\u00e3o n\u00e3o tinha sido previamente notificada, incluindo a diabetes tipo 1 (OU 1,49; 95% CI 1,40-1,59), obstipa\u00e7\u00e3o (OR 1,32; 95% CI 1,24-1,41), colelit\u00edase (OR 1,14; 95% CI 1,04-1,25), n\u00e3o desenvolvimento em crian\u00e7as (OR 2,78; 95% CI 2,28-3,41) e baixa estatura (OR 2,41; 95% CI 1,60-3,64). Como a probabilidade relativa de uma determinada doen\u00e7a em pacientes com FC aumentou, tamb\u00e9m aumentou a probabilidade relativa correspondente para portadores (p<0,001).<\/p>\n

A figura 1<\/strong> mostra a correla\u00e7\u00e3o em log naturais estimados OR em todas as condi\u00e7\u00f5es entre indiv\u00edduos com FC e pacientes com FC, ordenados por OR entre pacientes com FC. Em geral, \u00e0 medida que aumenta a probabilidade relativa de uma determinada condi\u00e7\u00e3o para os doentes com FC, aumentam tamb\u00e9m as probabilidades relativas correspondentes para os portadores de FC. O coeficiente de correla\u00e7\u00e3o Pearson entre os log-ORs naturais no portador CF e os coortes CF foi de 0,67 (p<0,001). Tanto os portadores de FC como os doentes com FC eram significativamente mais suscept\u00edveis do que os controlos de ter m\u00faltiplos sintomas associados \u00e0 FC a afectar diferentes sistemas org\u00e2nicos. Al\u00e9m disso, tanto nos portadores de FC como nos pacientes com FC, os OR tenderam a aumentar com o n\u00famero de doen\u00e7as relacionadas com FC e sistemas org\u00e2nicos afectados.<\/p>\n

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Os resultados sugerem que os portadores de FC correm um risco acrescido de desenvolver uma variedade de doen\u00e7as relacionadas com a FC em v\u00e1rios sistemas de \u00f3rg\u00e3os, escrevem os autores. Este risco foi observado numa coorte de portadores de FC identificados atrav\u00e9s de testes gen\u00e9ticos e numa coorte secund\u00e1ria de m\u00e3es de crian\u00e7as com FC antes de a crian\u00e7a nascer com FC. Os portadores de FC mostraram um fen\u00f3tipo semelhante, embora mudo, em compara\u00e7\u00e3o com os indiv\u00edduos com FC. Os portadores de FC eram mais propensos do que os controlos a sofrer de m\u00faltiplas doen\u00e7as relacionadas com a FC. No seu conjunto, dizem Miller et al., os resultados do estudo desafiam a hip\u00f3tese de que os n\u00edveis de express\u00e3o CFTR associados ao estado portador de CF s\u00e3o suficientes para proteger totalmente os sujeitos das condi\u00e7\u00f5es relacionadas com CF.<\/p>\n

N\u00e3o h\u00e1 motivo de preocupa\u00e7\u00e3o apesar de ORs elevadas<\/h2>\n

No entanto, apesar das OR relativamente grandes, os investigadores n\u00e3o v\u00eaem motivos para uma preocupa\u00e7\u00e3o excessiva. Para este fim, apontam a diferen\u00e7a entre risco relativo e risco absoluto. Por exemplo, numa condi\u00e7\u00e3o como a pancreatite cr\u00f3nica, o risco relativo para os portadores \u00e9 muito elevado (OR 6,76; 95% CI 4,87-9,39), mas o risco absoluto mesmo para os portadores de FC era baixo na sua amostra (0,429 por 100). Por esta raz\u00e3o, a grande maioria dos portadores de FC nunca desenvolver\u00e1 pancreatite.<\/p>\n

Cada vez mais transportadores de FC est\u00e3o a ser identificados. De acordo com os autores do estudo, saber que os portadores est\u00e3o em maior risco de doen\u00e7as relacionadas com a FC pode ajudar os m\u00e9dicos e os pacientes a escolher abordagens mais eficazes de rastreio e preven\u00e7\u00e3o: Por exemplo, saber que se \u00e9 portador de FC pode motivar e ajudar a evitar outros factores de risco de doen\u00e7a, tais como o consumo excessivo de \u00e1lcool.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, a identifica\u00e7\u00e3o de pacientes com doen\u00e7as como a pancreatite que tamb\u00e9m s\u00e3o portadores de FC poderia um dia ter um impacto no tratamento. Medicamentos mais recentes desenvolvidos para tratar fibrose c\u00edstica atrav\u00e9s da correc\u00e7\u00e3o de defeitos na fun\u00e7\u00e3o CFTR podem aumentar o transporte de Cl- e HCO3-. Por exemplo, o potenciador CFTR ivacaftor aumenta a probabilidade de CFTR do tipo selvagem, e o seu efeito no alelo n\u00e3o mutante pode ser suficiente para atenuar ou prevenir o fen\u00f3tipo observado nos portadores de CF.<\/p>\n

A captura do estudo, como Miller et al. \u00e9 o pr\u00f3prio n\u00famero relativamente pequeno de portadores de FC que poderiam ser identificados. E os portadores que foram identificados eram predominantemente jovens, limitando a capacidade de estudar o risco de padr\u00f5es de doen\u00e7a que s\u00e3o mais comuns em popula\u00e7\u00f5es mais velhas (por exemplo, osteoporose, cirrose). Al\u00e9m disso, os dados n\u00e3o permitem a identifica\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es CFTR espec\u00edficas e \u00e9 poss\u00edvel que os resultados n\u00e3o sejam generaliz\u00e1veis a todos os portadores de CF. (No entanto, a maioria dos transportadores CF t\u00eam a muta\u00e7\u00e3o F508del). Al\u00e9m disso, os dados dispon\u00edveis para os investigadores tamb\u00e9m n\u00e3o permitiam uma an\u00e1lise directa dos factores demogr\u00e1ficos (por exemplo, ra\u00e7a), e os resultados do estudo americano poderiam n\u00e3o ser transfer\u00edveis para outros grupos populacionais, uma vez que todos os sujeitos tinham seguro de sa\u00fade.<\/p>\n

No entanto, os autores acreditam que a identifica\u00e7\u00e3o de portadores de FC pode apoiar a preven\u00e7\u00e3o, diagn\u00f3stico e tratamento de v\u00e1rias doen\u00e7as comuns e pouco comuns. Com o aumento do rastreio gen\u00e9tico, ela acredita que pode ser poss\u00edvel aplicar uma abordagem semelhante \u00e0s pessoas portadoras de outras doen\u00e7as gen\u00e9ticas recessivas.<\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

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  1. Miller AC, et al: Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 1621-1627.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2020; 2(2): 18-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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