{"id":334278,"date":"2020-05-19T02:00:00","date_gmt":"2020-05-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nova-aprovacao-do-campo-da-medicina-de-precisao-molecular\/"},"modified":"2020-05-19T02:00:00","modified_gmt":"2020-05-19T00:00:00","slug":"nova-aprovacao-do-campo-da-medicina-de-precisao-molecular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/nova-aprovacao-do-campo-da-medicina-de-precisao-molecular\/","title":{"rendered":"Nova aprova\u00e7\u00e3o do campo da medicina de precis\u00e3o molecular"},"content":{"rendered":"

A terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada com encorafenibe e binimetinib tornou-se recentemente dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a para adultos com melanoma n\u00e3o-resect\u00e1vel ou metast\u00e1sico com uma muta\u00e7\u00e3o BRAFV600<\/sup>. A aprova\u00e7\u00e3o baseia-se no estudo de Colombo, no qual foram atingidos o ponto final prim\u00e1rio de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o, bem como v\u00e1rios pontos finais secund\u00e1rios.<\/strong><\/p>\n

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Isto expande o espectro terap\u00eautico para esta indica\u00e7\u00e3o atrav\u00e9s de uma op\u00e7\u00e3o eficaz e ao mesmo tempo toler\u00e1vel, como o Prof. Dr. Reinhard Dummer, Director Adjunto da Cl\u00ednica de Dermatologia e Chefe do Centro de Tumores de Pele do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique e primeiro autor do estudo COLUMBUS relevante para a aprova\u00e7\u00e3o, demonstrado numa confer\u00eancia de imprensa organizada por Pierre Fabre com base nos dados actuais. A inibi\u00e7\u00e3o de BRAF-MEK (BRAFTOVI\u00ae<\/sup> e MEKTOVI\u00ae<\/sup>) foi aprovada nos EUA em Julho de 2018 e na UE dois meses mais tarde. Desde Dezembro de 2019, a terapia combinada est\u00e1 agora tamb\u00e9m dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a [1\u20133]. Ap\u00f3s um longo per\u00edodo sem progressos significativos no campo da investiga\u00e7\u00e3o de op\u00e7\u00f5es de tratamento para o melanoma modificado por BRAF, v\u00e1rios inibidores de BRAF e MEK, bem como imunoterapias, receberam autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o na Europa desde 2011. A terapia combinada encorafenib\/binimetinib, que agora tamb\u00e9m est\u00e1 dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a, provou ser eficaz e toler\u00e1vel no melanoma BRAFV600<\/sup> mutante avan\u00e7ado. Este \u00e9 outro marco no avan\u00e7o das op\u00e7\u00f5es de tratamento na medicina de precis\u00e3o molecular oncol\u00f3gica, o que melhorou significativamente a probabilidade de sobreviv\u00eancia das pessoas afectadas.<\/p>\n

A combina\u00e7\u00e3o leva a melhores efeitos do que a monoterapia<\/h2>\n

A efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a foram testadas no ensaio COLUMBUS fase III aleatorizado, aberto e controlado activamente [4]. Estavam inclu\u00eddos 577 pacientes com melanoma maligno local avan\u00e7ado, n\u00e3o previs\u00edvel ou metast\u00e1tico com muta\u00e7\u00e3o<\/sup> BRAFV600 (subtipo V600 E ou K). Encorafenib 450 mg (uma vez por dia) e binimetinib 45 mg (duas vezes por dia) foram comparados com o encorafenib 300 mg (uma vez por dia) monoterapia e vemurafenib 960 mg (duas vezes por dia) monoterapia. O Prof. Dummer, chefe e primeiro autor do estudo COLUMBUS, sublinha que a dose muito mais elevada de encorafenibe \u00e9 poss\u00edvel quando combinada com o inibidor MEK porque, em contraste com a condi\u00e7\u00e3o de monoterapia, n\u00e3o h\u00e1 aumento dos efeitos secund\u00e1rios dependentes da dose, o que pode ser explicado pelo mecanismo biol\u00f3gico de uma activa\u00e7\u00e3o paradoxal da via de transdu\u00e7\u00e3o do sinal [1]. A aleatoriza\u00e7\u00e3o para os tr\u00eas bra\u00e7os de tratamento foi feita numa propor\u00e7\u00e3o de 1:1:1. Embora o pr\u00e9-tratamento com imunoterapia fosse permitido no cen\u00e1rio avan\u00e7ado\/metast\u00e1sico, mais de 90% dos pacientes receberam terapia de estudo de primeira linha, explicou o Prof. Dummer [1,4].<\/p>\n

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Resultados do estudo COLUMBUS<\/h2>\n

O ponto final prim\u00e1rio foi a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) ap\u00f3s avalia\u00e7\u00e3o central com terapia combinada em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com vemurafenibe. O principal desfecho secund\u00e1rio foi PFS com terapia combinada em compara\u00e7\u00e3o com monoterapia de encorafenibe e vemurafenibe. Com uma PFS mediana sob terapia de combina\u00e7\u00e3o orientada de 14,9 meses, encorafenibe mais binimetinibe foi significativamente superior \u00e0 monoterapia com vemurafenibe (7,3 meses) (HR: 0,54; 95% CI: 0,41-0,71; p<0,0001) e tamb\u00e9m melhor que apenas o tratamento encorafenib (9,6 meses; HR: 0,68; 95% CI: 0,52-0,90; p<0,007) [4].<\/p>\n

Sobreviv\u00eancia global (OS) foi encontrada uma mediana de 33,6 meses com a combina\u00e7\u00e3o, em compara\u00e7\u00e3o com uma mediana de 16,9 meses com vemurafenibe (HR: 0,61; 95% CI: 0,47-0,79; nominal p<0,0001) [5]. Os dados tamb\u00e9m deixam claro que as imunoterapias subsequentes n\u00e3o pareciam ter impacto nos resultados do SO do estudo, uma vez que a monoterapia com vemurafenibe no bra\u00e7o comparador forneceu resultados muito consistentes com estudos anteriores, observou o Prof. Dummer. A mediana de sobreviv\u00eancia global, o intervalo sem progress\u00e3o e a taxa de resposta s\u00e3o muito consistentes nos tr\u00eas grandes ensaios com vemurafenibe como controlo (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].<\/p>\n

Bons dados a longo prazo durante um per\u00edodo de quatro anos <\/h2>\n

Num seguimento recente apresentado no congresso ASCO, os dados foram novamente avaliados ap\u00f3s 48,8 meses de seguimento [6]. A diferen\u00e7a na mediana PFS manteve-se constante em compara\u00e7\u00e3o com avalia\u00e7\u00f5es anteriores em 14,9 vs. 7,3 meses (HR: 0,51; 95% CI: 0,39-0,67) [4,5]. O SO em terapia combinada foi uma mediana de 33,6 meses (95% CI: 24,4-39,2). Em contraste, os pacientes sobreviveram a uma mediana de 16,9 meses (95% CI: 14,0-24,5) em monoterapia de vemurafenibe. “Durante o longo per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o de quatro anos, mostra que as curvas de sobreviv\u00eancia de BRAFTOVI\u00ae<\/sup> mais MEKTOVI\u00ae<\/sup> e vemurafenibe permanecem claramente separadas”, explicou Dummer. Globalmente, a probabilidade de sobreviv\u00eancia ap\u00f3s quatro anos era de 39% vs. 25% (HR: 0,61; 95% CI: 0,48-0,79).<\/p>\n

Os acontecimentos adversos mais frequentes (todos os graus) sob terapia combinada permaneceram quase inalterados ap\u00f3s quatro anos. Eram n\u00e1useas (44%), diarreia (39%), v\u00f3mitos (32%), fadiga (30%), artralgia (29%), eleva\u00e7\u00e3o da creatina fosfoquinase (26%), dor de cabe\u00e7a (26%) e obstipa\u00e7\u00e3o (25%). Manifesta\u00e7\u00f5es t\u00edpicas da subst\u00e2ncia que requerem monitoriza\u00e7\u00e3o regular, tais como aumento da fotossensibilidade ou pirexia, foram observadas com uma frequ\u00eancia bastante baixa sob encorafenibe mais binimetinib [6]. Outros efeitos secund\u00e1rios, especialmente reac\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas induzidas por inibidores de BRAF, s\u00e3o tamb\u00e9m menos pronunciados na terapia combinada do que na monoterapia [1]. O Prof. Dummer acrescentou: “Os efeitos secund\u00e1rios sob a terapia de combina\u00e7\u00e3o s\u00e3o bem administr\u00e1veis na pr\u00e1tica”.<\/p>\n

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Expectativa de vida mais elevada do que com op\u00e7\u00f5es de tratamento anteriores<\/h2>\n

At\u00e9 h\u00e1 10 anos atr\u00e1s, era de esperar uma sobreviv\u00eancia m\u00e9dia global de apenas 8,5 meses, apesar da terapia, que desde ent\u00e3o mudou [7,8]. “A sobreviv\u00eancia a longo prazo est\u00e1 a tornar-se cada vez mais um objectivo terap\u00eautico realista”, sublinhou o Professor Dummer. Al\u00e9m dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio, a introdu\u00e7\u00e3o dos inibidores BRAF e MEK h\u00e1 alguns anos foi um marco para o progn\u00f3stico dos pacientes afectados – esta op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica tornou-se agora firmemente estabelecida. A combina\u00e7\u00e3o de inibidores de BRAF e MEK melhora as taxas de resposta, bem como a sobreviv\u00eancia global, com muitas toxicidade reduzidas em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia, permitindo uma longa dura\u00e7\u00e3o do tratamento com alta intensidade de dose [9,10].<\/p>\n

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Fonte: Pierre Fabre<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Dummer R: Palestra, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, Cl\u00ednica de Dermatologia,<\/li>\n
  2. Stv. Director Cl\u00ednico e Chefe do Centro de Cancro da Pele, Pierre Fabre Press fireeside chat, 12.12.2019<\/li>\n
  3. Informa\u00e7\u00e3o especializada BRAFTOVI\u00ae<\/sup>, em www.swissmedicinfo.ch, \u00faltimo acesso 06.01.2020.<\/li>\n
  4. Informa\u00e7\u00e3o t\u00e9cnica MEKTOVI\u00ae<\/sup>, em www.swissmedicinfo.ch, \u00faltimo acesso 06.01.2020.<\/li>\n
  5. Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinib contra vemurafenib ou encorafenib em doentes com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multic\u00eantrico, aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.<\/li>\n
  6. Dummer R, et al: Sobreviv\u00eancia global em doentes com melanoma BRAF-mutante recebendo encorafenib mais binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLUMBUS): um ensaio multic\u00eantrico, de r\u00f3tulo aberto, aleat\u00f3rio, fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.<\/li>\n
  7. Liszkay G, et al: Update on Overall Survival in COLUMBUS: Um ensaio aleat\u00f3rio fase III de encorafenib (ENCO) mais binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) ou ENCO em doentes com BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 e apresenta\u00e7\u00e3o de poster.<\/li>\n
  8. Long GV, et al: Associa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas e clinicopatol\u00f3gicas de BRAF oncog\u00e9nico em melanoma metast\u00e1tico J Clin Oncol 2011; 29(10): 1239-1246.<\/li>\n
  9. Michielin O, Hoeller C: Ganhando impulso: Novas op\u00e7\u00f5es e oportunidades para o tratamento do melanoma avan\u00e7ado. Cancer Treat Rev 2015; 41: 660-670.<\/li>\n
  10. Dummer R, et al: As directrizes su\u00ed\u00e7as actualizadas de 2016 para o tratamento e acompanhamento do melanoma cut\u00e2neo. Swiss Med Wkly 2016; 146: w14279<\/li>\n
  11. Guia Melanoma da OMPE. Actualiza\u00e7\u00e3o de 2019. Ann Oncol 2019; doi:10.1093\/annonc\/mdz411<\/li>\n
  12. Narayanan DL, et al: Radia\u00e7\u00e3o ultravioleta e cancro da pele. Int J Dermatol 2010; 49: 978-986.<\/li>\n
  13. Liga Su\u00ed\u00e7a contra o Cancro. Cancro na Su\u00ed\u00e7a: n\u00fameros importantes, a partir de Dezembro de 2018; www.krebsliga.ch\/ueber-krebs\/, acedido pela \u00faltima vez em 28.11.2019.<\/li>\n
  14. Schadendorf D, et al: Melanoma. Lancet 2018; 392: 971-984.<\/li>\n
  15. Arozarena I, Wellbrock C: Superando a resist\u00eancia aos inibidores de BRAF. Ann Transl Med 2017; 5: 387.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(1): 32-33 (publicado 23.2.20, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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