{"id":335219,"date":"2019-12-05T01:00:00","date_gmt":"2019-12-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-sindrome-de-sezary\/"},"modified":"2019-12-05T01:00:00","modified_gmt":"2019-12-05T00:00:00","slug":"a-sindrome-de-sezary","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-sindrome-de-sezary\/","title":{"rendered":"A s\u00edndrome de S\u00e9zary"},"content":{"rendered":"

Os sintomas n\u00e3o espec\u00edficos na fase inicial levam a uma lat\u00eancia de diagn\u00f3stico significativa destes linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas T. A fotof\u00e9rese extracorporal e as novas terapias orientadas est\u00e3o a melhorar cada vez mais o sucesso terap\u00eautico na s\u00edndrome de S\u00e9zary.<\/strong><\/p>\n

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A s\u00edndrome de S\u00e9zary \u00e9 uma doen\u00e7a rara, frequentemente dif\u00edcil de diagnosticar e agressiva, pertencente ao grupo dos linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas T (CTCL) [1,2]. A doen\u00e7a pertence aos linfomas extranodais n\u00e3o-Hodgkinianos e caracteriza-se pela tr\u00edade do eritroderma pruriginoso, linfadenopatia generalizada e c\u00e9lulas T neopl\u00e1sicas com n\u00facleos cerebriformes (c\u00e9lulas S\u00e9zary) no sangue, pele e g\u00e2nglios linf\u00e1ticos [3,25]. A s\u00edndrome de S\u00e9zary ocorre com uma incid\u00eancia de 0,1\/100.000 principalmente entre os 40\u00ba e 60\u00ba anos de idade. Homens e afro-americanos s\u00e3o mais frequentemente afectados do que mulheres e caucasianos [4,5].<\/p>\n

A defini\u00e7\u00e3o de s\u00edndrome de S\u00e9zary pela Sociedade Internacional do Linfoma Cut\u00e2neo juntamente com a Organiza\u00e7\u00e3o Mundial de Sa\u00fade inclui o eritroderma como um sintoma convincente acompanhado de pelo menos duas das seguintes manifesta\u00e7\u00f5es: >1000 S\u00e9zary cells\/\u00b5L in peripheral blood, immunophenotypic T-cell abnormalities CD4\/CD8 ratio \u226510, CD4+\/CD7- cells \u226510%, ou CD4+\/CD26- cells \u2265 40%. [25], presen\u00e7a de um receptor monoclonal de c\u00e9lulas T (TZR) no sangue ou de clones de c\u00e9lulas T cromossomicamente alteradas [6]. Um estudo de coorte retrospectivo publicado por Mangold et al. mostrou, contudo, que apenas 25,5% dos pacientes apresentam o t\u00edpico eritroderma, que afecta >80% da superf\u00edcie corporal, como manifesta\u00e7\u00e3o inicial. No entanto, em 86,3% dos pacientes, o eritroderma desenvolve-se com o tempo e est\u00e1 presente, o mais tardar, no momento do diagn\u00f3stico. A apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica inicial frequentemente n\u00e3o espec\u00edfica \u00e9 portanto respons\u00e1vel por um atraso de diagn\u00f3stico entre um m\u00eas e 32 anos (m\u00e9dia 4,2 anos) (Fig. 1)<\/strong> [7]. Outros sintomas da s\u00edndrome de S\u00e9zary incluem alopecia, onicodistrofia, hiperqueratose palmo-plantar e prurido maci\u00e7o, que exerce um grande sofrimento nos doentes afectados (Fig. 2)<\/strong>. Com a perda de integridade cut\u00e2nea vem um risco acrescido de infec\u00e7\u00e3o pela flora cut\u00e2nea residente como o Staphylococcus aureus. Os infiltrados tumorais de pele associados ao edema, bem como a hipalbuminemia, podem levar \u00e0 perda de l\u00edquidos.<\/p>\n

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Diagn\u00f3stico<\/h2>\n

Tal como acontece com muitas doen\u00e7as de pele eritrod\u00e9rmicas, a falta de marcadores de diagn\u00f3stico claros torna o diagn\u00f3stico diferencial da s\u00edndrome de S\u00e9zary um desafio [3,8]. O exame cl\u00ednico indispens\u00e1vel inclui a palpa\u00e7\u00e3o de todas as regi\u00f5es dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos, para al\u00e9m de um levantamento mais preciso do estado da pele. O chamado “Modified Skin Weighted Assessment Tool” (mSWAT) [8,9] \u00e9 particularmente adequado para medir e avaliar o envolvimento da pele. Bi\u00f3psias m\u00faltiplas de les\u00f5es cut\u00e2neas representativas s\u00e3o examinadas utilizando m\u00e9todos histopatol\u00f3gicos e imuno-histoqu\u00edmicos [3]. Histologicamente, podem ser detectados infiltrados monom\u00f3rficos de c\u00e9lulas T at\u00edpicas, uma epidermotropia caracter\u00edstica e microabcessos de Pautrier – acumula\u00e7\u00f5es intra-epid\u00e9rmicas de c\u00e9lulas malignas [8]. Contudo, em cerca de 40% dos casos, as descobertas histol\u00f3gicas n\u00e3o s\u00e3o conclusivas para o diagn\u00f3stico [10]. O sangue perif\u00e9rico \u00e9 examinado para a presen\u00e7a de uma popula\u00e7\u00e3o anormal de c\u00e9lulas T CD4+ e de c\u00e9lulas T morfologicamente consp\u00edcuas e neopl\u00e1sicas (esfrega\u00e7o de sangue) usando citometria de fluxo e m\u00e9todos moleculares ou citogen\u00e9ticos. Estas c\u00e9lulas t\u00edpicas de S\u00e9zary (ou tamb\u00e9m conhecidas como Lutzner) caracterizam-se por uma morfologia ultra-estrutural com o seu n\u00facleo cerebriforme indentado (Fig.3).<\/strong> N\u00e3o s\u00f3 expressam os receptores de quimiocina CCR7 e CCR4, mas tamb\u00e9m mostram um aumento da express\u00e3o da L-selectina e uma defici\u00eancia caracter\u00edstica dos antig\u00e9nios de superf\u00edcie CD7 e CD26 (Fig.4)<\/strong> [3,11]. A detec\u00e7\u00e3o da clonalidade do receptor de c\u00e9lulas T tem um alto valor de diagn\u00f3stico [12]. A sua detec\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica molecular atrav\u00e9s da reac\u00e7\u00e3o em cadeia da polimerase foi estabelecida como a norma [13]. An\u00e1lise citom\u00e9trica de fluxo do receptor de c\u00e9lulas T V\u03b2 ant\u00edgeno \u00e9 rotineiramente utilizado em centros universit\u00e1rios especializados [12].<\/p>\n

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An\u00e1lises recentes demonstraram um aumento da express\u00e3o do antig\u00e9nio de superf\u00edcie CD164 na contagem total de c\u00e9lulas T CD4+ em doentes com s\u00edndrome de S\u00e9zary. Este marcador poderia, portanto, funcionar como um par\u00e2metro de diagn\u00f3stico promissor e um alvo terap\u00eautico potencial no futuro [14,15]. Outros novos biomarcadores do sangue e da pele, incluindo PD-1 (CD279) e KIR3DL2 (CD158k), podem ajudar a distinguir a s\u00edndrome de S\u00e9zary das dermatoses inflamat\u00f3rias eritrod\u00e9rmicas [25].<\/p>\n

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Encena\u00e7\u00e3o e progn\u00f3stico<\/h2>\n

A classifica\u00e7\u00e3o TNM internacionalmente reconhecida \u00e9 utilizada para a prepara\u00e7\u00e3o de tumores do CTCL (Tab. 1)<\/strong>. Para al\u00e9m do envolvimento da pele – tumor prim\u00e1rio (T), envolvimento dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos (N) e met\u00e1stases distantes, isto inclui (M) – tamb\u00e9m a detec\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas S\u00e9zary no sangue perif\u00e9rico (B), sendo assim referida como classifica\u00e7\u00e3o TNMB (tab. 1)<\/strong>. Esta classifica\u00e7\u00e3o \u00e9 utilizada para classificar as etapas (Tab. 2)<\/strong>. A s\u00edndrome de S\u00e9zary com o seu envolvimento obrigat\u00f3rio no sangue corresponde, portanto, sempre \u00e0 fase IV [16]. Consequentemente, a doen\u00e7a tem um mau progn\u00f3stico com uma taxa de sobreviv\u00eancia mediana de <3 anos. Para al\u00e9m do envolvimento do sangue perif\u00e9rico, foram identificados outros factores progn\u00f3sticos negativos: fen\u00f3tipos at\u00edpicos bem como a perda caracter\u00edstica das caracter\u00edsticas da superf\u00edcie CD7 e CD26 [17].<\/p>\n

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Os exames de imagem como a TC de corpo inteiro e a sonografia de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos como parte do estadiamento inicial do tumor s\u00e3o recomendados para todos os pacientes a partir da fase T2 [8,20]. A PET-CT e a biopsia aos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos deve ser realizada em doentes com suspeita de linfadenopatia e\/ou dissemina\u00e7\u00e3o sist\u00e9mica [8,16]. Os doentes com anomalias hematol\u00f3gicas devem fazer uma biopsia \u00e0 medula \u00f3ssea. Diagn\u00f3sticos avan\u00e7ados e bi\u00f3psias de \u00f3rg\u00e3os viscerais podem ser considerados se houver suspeita de envolvimento extracut\u00e2neo [8]. Os doentes com s\u00edndrome de S\u00e9zary deveriam idealmente ser geridos, tanto diagn\u00f3stica como terap\u00eautica, por uma equipa multidisciplinar composta por dermatologistas, oncologistas, dermatopatologistas e radiologistas [16].<\/p>\n

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Etologia<\/h2>\n

Embora a causa desta doen\u00e7a complexa ainda n\u00e3o seja totalmente compreendida, pode assumir-se que a fisiopatologia da s\u00edndrome de S\u00e9zary pode ser explicada, por um lado, por disfun\u00e7\u00f5es imunit\u00e1rias e, por outro lado, por altera\u00e7\u00f5es epigen\u00e9ticas [21]. At\u00e9 recentemente, pensava-se que o cari\u00f3tipo da s\u00edndrome de S\u00e9zary se caracterizava por supress\u00f5es que afectavam os cromossomas 10q e 17p e inser\u00e7\u00f5es dos cromossomas 8q, 10p e 17q [8]. Um estudo de Izykowska et al. mostra que as altera\u00e7\u00f5es malignas, contudo, ocorrem a uma grande variedade de n\u00edveis gen\u00e9ticos [21,22]. Tal como na maioria dos CTCL leuc\u00e9micos, h\u00e1 uma resposta imunit\u00e1ria predominantemente Th2-heavy na s\u00edndrome de S\u00e9zary [23]. As citocinas Th2-typical interleukin 4 (IL-4), IL-5, IL-13, IL-21 e IL-31, que s\u00e3o libertadas em grandes quantidades, suprimem a resposta imunit\u00e1ria Th1-mediated e servem tamb\u00e9m como alvos farmacol\u00f3gicos [3,21].<\/p>\n

Diagn\u00f3stico diferencial<\/h2>\n

Diferentemente, a s\u00edndrome de S\u00e9zary \u00e9 particularmente dif\u00edcil de distinguir das micose fungoides (MF), a mais comum de todas as CTCL. Clinicamente e diagnosticamente, ambas as doen\u00e7as t\u00eam muitas semelhan\u00e7as. Campbell et al. No entanto, conseguiram demonstrar que a s\u00edndrome de S\u00e9zary e MF surgem de diferentes subconjuntos funcionais de c\u00e9lulas T e que devem, portanto, ser considerados como linfomas separados [3,24]. Embora o envolvimento do sangue esteja ausente ou seja m\u00ednimo em MF, \u00e9 um componente essencial na s\u00edndrome de S\u00e9zary [7]. Outros diagn\u00f3sticos diferenciais n\u00e3o-neopl\u00e1sicos da s\u00edndrome de S\u00e9zary incluem eritrodermia psoriatica, dermatite at\u00f3pica ou outras formas de dermatite, pytiriasis rubra pilaris, reac\u00e7\u00f5es medicamentosas e eritrodermia idiop\u00e1tica. A distin\u00e7\u00e3o entre a s\u00edndrome de S\u00e9zary em fase inicial e as dermatoses inflamat\u00f3rias eritrod\u00e9rmicas pode ser um desafio.<\/p>\n

Terapia<\/h2>\n

O tratamento da s\u00edndrome de S\u00e9zary, que ainda n\u00e3o leva normalmente a uma cura completa, baseia-se principalmente na extens\u00e3o da doen\u00e7a, na influ\u00eancia na qualidade de vida, nos factores progn\u00f3sticos e na idade ou comorbilidade do doente [16]. De acordo com a \u00faltima actualiza\u00e7\u00e3o da terapia da s\u00edndrome de S\u00e9zary do JDDG, a fotof\u00e9rese extracorporal (ECP), que tem poucos efeitos secund\u00e1rios, \u00e9 uma das medidas de primeira escolha de tratamento. A PCE pode ser usada como monoterapia ou em combina\u00e7\u00e3o com corticoster\u00f3ides t\u00f3picos, fototerapia usando psoralenos com UV-A (PUVA), ou sistemicamente com interfer\u00e3o alfa (INF-\u03b1) ou bexaroteno [19,26].<\/p>\n

Doses baixas do antagonista do \u00e1cido f\u00f3lico metotrexato, retin\u00f3ides sistemicamente administrados (bexaroteno; ambos tamb\u00e9m combinados com PUVA e ECP), o clorambucil citostaticamente activo em combina\u00e7\u00e3o com um glucocortic\u00f3ide de baixa dose, e irradia\u00e7\u00e3o de electr\u00f5es de pele inteira s\u00e3o recomendados como terapia de “segunda linha” [19,20,26]. Em fases avan\u00e7adas da s\u00edndrome de S\u00e9zary, a monochemoterapia usando gemcitabina ou doxorubicina peguilada lipossomal est\u00e3o entre as terapias de segunda linha.
\nNos \u00faltimos anos, o sucesso terap\u00eautico tem vindo a melhorar cada vez mais gra\u00e7as \u00e0 terapia do cancro orientada. Alemtuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD52, foi estudado num ensaio de fase II em 22 doentes com MF\/SS avan\u00e7ado, com taxas de resposta de 55% [27].<\/p>\n

Devido ao risco significativamente aumentado de complica\u00e7\u00f5es infecciosas, a administra\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea do f\u00e1rmaco em dose baixa foi estudada numa coorte de 14 pacientes com SS refract\u00e1rios , com taxas de resposta superiores a 80% [28]. O conjugado anticorpo brentuximab vedotina ainda n\u00e3o est\u00e1 aprovado para a s\u00edndrome de S\u00e9zary, mas pode ser utilizado como prepara\u00e7\u00e3o n\u00e3o rotulada para as variantes CD30+ da s\u00edndrome de S\u00e9zary. O pralatrexato antagonista do \u00e1cido f\u00f3lico \u00e9 aprovado para linfoma perif\u00e9rico de c\u00e9lulas T. Um ensaio cl\u00ednico fase III aleat\u00f3rio comparando o anticorpo monoclonal CCR4 mogamulizumab versus vorinostat (MAVORIC) mostrou uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em doentes MF \/ SS aleatorizados a mogamulizumab. Os doentes com s\u00edndrome de S\u00e9zary tiveram a maior resposta global (37%) [29].<\/p>\n

V\u00e1rios inibidores da deacetylase histone (HDAC) que interferem com a regula\u00e7\u00e3o epigen\u00e9tica da transcri\u00e7\u00e3o j\u00e1 foram aprovados fora da Europa para o tratamento da s\u00edndrome de S\u00e9zary [20]. Na Europa, o resminostato inibidor HDAC est\u00e1 actualmente a ser testado em ensaios cl\u00ednicos como terapia de manuten\u00e7\u00e3o para doentes com SS e MF avan\u00e7ados contra placebo. Os inibidores imunit\u00e1rios anti-PD1 e anti-CTLA4 est\u00e3o agora aprovados para o tratamento de m\u00faltiplos tumores s\u00f3lidos, incluindo o melanoma. Os dados preliminares de um ensaio fase II de pembrolizumab (anticorpo monoclonal anti-PD1) em MF e SS recidivantes\/refract\u00e1rios parecem promissores com uma taxa de resposta de 33%, mesmo em doentes com doen\u00e7a avan\u00e7ada [30].<\/p>\n

Actualmente, a \u00fanica op\u00e7\u00e3o de tratamento com potencial curativo \u00e9 o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais. Embora possam ser observadas remiss\u00f5es a longo prazo com esta terapia, o aumento da mortalidade e morbilidade associadas ao transplante n\u00e3o deve ser subestimado [16,20]. Apesar de todo o progresso cient\u00edfico, o tratamento da s\u00edndrome de S\u00e9zary, para al\u00e9m do transplante de c\u00e9lulas estaminais, permanece paliativo at\u00e9 aos dias de hoje.<\/p>\n

Apesar do actual mau progn\u00f3stico desta doen\u00e7a, h\u00e1 esperan\u00e7a de que as recentes descobertas relativas \u00e0 s\u00edndrome de S\u00e9zary como um quadro cl\u00ednico independente e os avan\u00e7os diagn\u00f3sticos e terap\u00eauticos associados melhorem as hip\u00f3teses de recupera\u00e7\u00e3o e a qualidade de vida das pessoas afectadas.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • Apenas 25,5% dos doentes com s\u00edndrome de S\u00e9zary t\u00eam o eritroderma cl\u00e1ssico como manifesta\u00e7\u00e3o inicial.<\/li>\n
  • O envolvimento do sangue \u00e9 um componente essencial da s\u00edndrome de S\u00e9zary e distingue-o de outros linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios.<\/li>\n
  • Os sintomas n\u00e3o espec\u00edficos da doen\u00e7a nas fases iniciais levam a uma lat\u00eancia de diagn\u00f3stico significativa.<\/li>\n
  • A fotof\u00e9rese extracorporal e as novas terapias orientadas (por exemplo, utilizando anticorpos monoclonais humanizados) est\u00e3o a melhorar cada vez mais o sucesso terap\u00eautico na s\u00edndrome de S\u00e9zary.<\/li>\n
  • O transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais \u00e9 actualmente a \u00fanica op\u00e7\u00e3o de tratamento com potencial curativo.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

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       <\/p>\n

      PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2019; 29(6): 14-18<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os sintomas n\u00e3o espec\u00edficos na fase inicial levam a uma lat\u00eancia de diagn\u00f3stico significativa destes linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios de c\u00e9lulas T. A fotof\u00e9rese extracorporal e as novas terapias orientadas est\u00e3o…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":70611,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Linfomas","footnotes":""},"category":[11356,11524,11379,11551],"tags":[12262,27045,27052,14374,12827,27050,12832],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-335219","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-alopecia-pt-pt","tag-chlorambucil-pt-pt","tag-erythroderma-pt-pt","tag-metotrexato-pt-pt","tag-mycosis-fungoides-pt-pt","tag-resimostato","tag-sindrome-de-sezary-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-19 04:20:43","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":335221,"slug":"el-sindrome-de-sezary","post_title":"El s\u00edndrome de S\u00e9zary","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-sindrome-de-sezary\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335219","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=335219"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335219\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/70611"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=335219"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=335219"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=335219"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=335219"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}