{"id":335633,"date":"2019-10-02T02:00:00","date_gmt":"2019-10-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-abordagens-na-terapia\/"},"modified":"2019-10-02T02:00:00","modified_gmt":"2019-10-02T00:00:00","slug":"novas-abordagens-na-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-abordagens-na-terapia\/","title":{"rendered":"Novas abordagens na terapia"},"content":{"rendered":"

Os carcinomas br\u00f4nquicos s\u00e3o a causa mais comum de mortes relacionadas com o cancro em todo o mundo. Com o desenvolvimento dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio, o panorama terap\u00eautico mudou significativamente.<\/strong><\/p>\n

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O diagn\u00f3stico e terapia do carcinoma br\u00f4nquico \u00e9 um campo em r\u00e1pida muta\u00e7\u00e3o e de consider\u00e1vel interesse cl\u00ednico devido \u00e0 elevada incid\u00eancia e mortalidade destes tumores em todo o mundo. O r\u00e1pido aumento dos conhecimentos em biologia molecular e imunologia e os avan\u00e7os no diagn\u00f3stico molecular s\u00e3o factores impulsionadores no desenvolvimento do tratamento personalizado de tumores (“medicina de precis\u00e3o”). Este desenvolvimento est\u00e1 longe de estar completo.<\/p>\n

Neste artigo, concentramo-nos nas inova\u00e7\u00f5es actuais no tratamento do carcinoma br\u00f4nquico com \u00eanfase na terapia de sistemas de fases avan\u00e7adas do tumor na primeira linha de terapia. Estas s\u00e3o abordagens de tratamento que estamos actualmente a seguir na nossa institui\u00e7\u00e3o. N\u00e3o fazemos nenhuma reivindica\u00e7\u00e3o de completude ou validade absoluta.<\/p>\n

No\u00e7\u00f5es b\u00e1sicas<\/h2>\n

Em 2018, os carcinomas br\u00f4nquicos tiveram a maior incid\u00eancia (11,6%) e a maior mortalidade (18,4%) de todas as doen\u00e7as tumorais a n\u00edvel mundial – ao n\u00edvel dos tumores mam\u00e1rios [1]. No per\u00edodo de 2011 a 2015, os carcinomas br\u00f4nquicos estavam em terceiro lugar na Su\u00ed\u00e7a em termos de incid\u00eancia (aproximadamente 4300 novos casos por ano), e em primeiro lugar entre as causas de morte relacionadas com o cancro [2]. A taxa de sobreviv\u00eancia relativa de 5 anos para o cancro do pulm\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a foi de 15% para os homens e de 19% para as mulheres [3]. O tabagismo continua a ser a principal causa do cancro do pulm\u00e3o [4]. Cerca de 20% dos carcinomas br\u00f4nquicos ocorrem em “nunca fumadores” (<100 cigarros no total). A principal raz\u00e3o para isto \u00e9 a exposi\u00e7\u00e3o a subst\u00e2ncias nocivas inaladas (por exemplo, r\u00e1don, amianto, vapor de alcatr\u00e3o) [5].<\/p>\n

Carcinoma pulmonar de pequenas c\u00e9lulas<\/h2>\n

10-15% dos carcinomas br\u00f4nquicos recentemente diagnosticados s\u00e3o cancros de pequenas c\u00e9lulas pulmonares (SCLC). A distin\u00e7\u00e3o entre doen\u00e7a limitada LD (fase I-III) e doen\u00e7a extensiva ED (fase IV) \u00e9 relevante do ponto de vista terap\u00eautico. Esta \u00faltima \u00e9 muito mais comum devido \u00e0 biologia agressiva dos tumores. A mediana da sobreviv\u00eancia global (OS) \u00e9 de 15-20 meses para LD-SCLC e 8-13 meses para ED-SCLC [6]. A maioria dos SCLC t\u00eam muta\u00e7\u00f5es inactivadoras dos genes supressores do tumor TP53 e RB1, enquanto que as muta\u00e7\u00f5es “trat\u00e1veis” de tirosina kinases receptoras est\u00e3o normalmente ausentes (em contraste com os carcinomas de pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas, NSCLC). As actuais normas terap\u00eauticas dependentes do est\u00e1dio podem ser resumidas como se segue:<\/p>\n

Fase I:<\/strong> Para al\u00e9m da cirurgia, a quimioterapia adjuvante \u00e0 base de platina proporciona um benef\u00edcio OS na fase I (66,0 vs. 42,1 meses) [7].<\/p>\n

Fase II, III: <\/strong>Cirurgia mais quimioterapia \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o na fase II; alternativamente, a cirurgia pode ser omitida e a radio-quimioterapia definitiva pode ser administrada. Este \u00e9 tamb\u00e9m o tratamento de escolha na fase III e deve – se poss\u00edvel – ser efectuado simultaneamente [8,9].<\/p>\n

Etapa IV:<\/strong> A terapia sist\u00e9mica paliativa \u00e9 o tratamento de escolha para ED-SCLC. Apesar de uma resposta inicialmente muito boa \u00e0 terapia, a mediana de sobreviv\u00eancia global \u00e9 de apenas 10 meses. Os protocolos padr\u00e3o s\u00e3o cisplatina e etoposida ou carboplatina e etoposida [10]. Os protocolos diferem principalmente em termos de efeitos secund\u00e1rios, menos em termos de efeitos tumorais [11]. A radia\u00e7\u00e3o do tumor residual tor\u00e1cico n\u00e3o \u00e9 um padr\u00e3o, mas uma op\u00e7\u00e3o individual em caso de resposta muito boa \u00e0 quimioterapia, bem como a remiss\u00e3o completa das met\u00e1stases extrator\u00e1cicas [12].<\/p>\n

O Atezolizumab, um inibidor programado de morte ligand 1 (PD-L1) (inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio, ICI), combinado com quimioterapia e subsequentemente utilizado como terapia de manuten\u00e7\u00e3o, proporciona um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia na primeira linha de terapia em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia isolada (12,3 vs. 10,3 meses, HR 0,7, 95% CI 0,54-0,91), como demonstrado no ensaio fase III IMpower133. [13]. O ensaio fase III CASPIAN com durvalumab e quimioterapia tamb\u00e9m foi positivo, como o fabricante relatou recentemente [14]. Assim, o ED-SCLC tem agora duas novas abordagens para a quimioterapia combinada, desde que os preparados ainda sejam aprovados pelas autoridades farmac\u00eauticas para esta indica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

A irradia\u00e7\u00e3o profil\u00e1ctica do c\u00e9rebro inteiro (ICP) \u00e9 considerada “padr\u00e3o” em muitas directrizes na fase II-IV, ap\u00f3s uma boa resposta \u00e0 quimioterapia [15,16]. Um estudo japon\u00eas questiona esta norma, no entanto, uma vez que n\u00e3o mostrou qualquer benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia para a ICP em compara\u00e7\u00e3o com as resson\u00e2ncias magn\u00e9ticas (MRI), apenas para a resson\u00e2ncia magn\u00e9tica do cr\u00e2nio [17]. Estes dados j\u00e1 parecem estar a conduzir a um afastamento parcial da norma anterior na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria [18]. A influ\u00eancia da imunoterapia na indica\u00e7\u00e3o da ICP ainda n\u00e3o \u00e9 clara.<\/p>\n

Muitos pacientes com reca\u00edda ou progresso de SCLC dentro de 6-12 meses. A raz\u00e3o para tal \u00e9 provavelmente a presen\u00e7a de “c\u00e9lulas estaminais cancerosas” resistentes \u00e0 cisplatina [19]. O tratamento posterior depende do estado do doente, da extens\u00e3o da recorr\u00eancia do tumor, da terapia anterior e do intervalo sem tratamento [15\u201317]. Se houver uma situa\u00e7\u00e3o refrat\u00e1ria ou uma reca\u00edda resistente \u00e0 platina, o topotecano \u00e9 superior apenas aos cuidados de apoio [20] e equivalente \u00e0 terapia m\u00faltipla (ciclofosfamida, doxorubicina e vincristina) em termos de taxa de resposta global (ORR), sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) e SO, mas melhor tolerada [21]. A topoteca administrada por via intravenosa e peroral \u00e9 aproximadamente equivalente em termos de efic\u00e1cia e tolerabilidade [22]. Os doentes em bom estado geral (ECOG 0-2) com uma “reca\u00edda sens\u00edvel \u00e0 platina” podem ser tratados novamente com cisplatina\/carboplatina e etopos\u00eddio [23].<\/p>\n

Na nossa opini\u00e3o, o uso de inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio ap\u00f3s falha da quimioterapia n\u00e3o \u00e9 (ainda) padr\u00e3o hoje em dia. Os melhores dados at\u00e9 agora s\u00e3o para pembrolizumab (para tumores PDL1-positivos) [24] e para nivolumab [25].<\/p>\n

Cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas<\/h2>\n

O cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC, aproximadamente 85-90% de todos os carcinomas br\u00f4nquicos) \u00e9 um termo cl\u00ednico colectivo para adenocarcinomas (50-60%), carcinomas escamosos de c\u00e9lulas (20-25%), carcinomas de c\u00e9lulas grandes, carcinomas adenosqu\u00e2micos, carcinomas neuroend\u00f3crinos (dos quais se exclui o carcinoma pulmonar de c\u00e9lulas pequenas) e carcinomas sarcomat\u00f3ides.<\/p>\n

Fase I\/II:<\/strong> A terapia de escolha nas fases I e II \u00e9 a cirurgia radical de acordo com padr\u00f5es oncol\u00f3gicos (geralmente uma lobectomia com dissec\u00e7\u00e3o sistem\u00e1tica dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos mediastinais). A partir de um di\u00e2metro do tumor de 4 cm, \u00e9 indicada a quimioterapia adjuvante com 4 ciclos de uma combina\u00e7\u00e3o contendo platina. Se houver uma contra-indica\u00e7\u00e3o \u00e0 cirurgia, a radia\u00e7\u00e3o estereot\u00e1xica \u00e9 uma alternativa.<\/p>\n

Fase III: <\/strong>Para tumores ressec\u00e1veis na fase III, a quimioterapia \u00e9 indicada para al\u00e9m da cirurgia. Isto pode ser feito antes (neoadjuvant) ou depois (adjuvant) da cirurgia. O benef\u00edcio de radioterapia adicional (“terapia trimodal”) \u00e9 controverso. O ensaio su\u00ed\u00e7o fase III SAKK16\/00 foi negativo em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 irradia\u00e7\u00e3o pr\u00e9-operat\u00f3ria [26]. A radioterapia p\u00f3s-operat\u00f3ria (PORT) n\u00e3o mostrou nenhum benef\u00edcio claro numa meta-an\u00e1lise retrospectiva [27], os dados do ensaio LungART aleat\u00f3rio ainda est\u00e3o pendentes. O NSCLC, fase III, n\u00e3o regener\u00e1vel, \u00e9 radio-quimioterap\u00eautico seguido de um ano de imunoterapia “consolidadora” com o anticorpo PD-L1 durvalumab. A base \u00e9 o estudo prospectivo da fase III aleatorizado PACIFIC [28, 29]. No estudo, a sobreviv\u00eancia de 2 anos foi de 66,3% com durvalumab e 55,6% com placebo (HR 0,68, 99,73% CI 0,47-0,997, p=0,0025). O PFS mediano foi significativamente prolongado com durvalumab em compara\u00e7\u00e3o com placebo (17,2 versus 5,6 meses, HR 0,51, IC 95% 0,41-0,63, p<0,001). A consolida\u00e7\u00e3o com durvalumab \u00e9, portanto, considerada hoje como a norma (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Fase IV: <\/strong>Para al\u00e9m das chamadas fases “oligomet\u00e1sticas”, onde a cirurgia e a radioterapia podem ser utilizadas com inten\u00e7\u00e3o curativa, a maioria das fases IV NSCLC \u00e9 tratada com inten\u00e7\u00e3o puramente paliativa. \u00c9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre quimioterapia, terapia orientada e imunoterapia. A escolha da terapia depende do subtipo histol\u00f3gico, da presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es do condutor (em tumores n\u00e3o sequenciados) e da express\u00e3o PD-L1 do tumor. O trabalho patol\u00f3gico molecular \u00e9 a base para uma terapia \u00f3ptima (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Se n\u00e3o houver “muta\u00e7\u00f5es de condutor” trat\u00e1veis, o tratamento \u00e9 baseado principalmente no estatuto de express\u00e3o PD-L1. Para NSCLC (independentemente do subtipo histol\u00f3gico) com uma express\u00e3o PD-L1 de \u226550%, o tratamento com o inibidor pembrolizumab PD-L1 \u00e9 superior \u00e0 quimioterapia convencional em termos de SO e PFS de acordo com o estudo KEYNOTE 024 [30]. Para adenocarcinomas do pulm\u00e3o com uma express\u00e3o PD-L1 de \u2264 50%, uma combina\u00e7\u00e3o de quimioterapia e pembrolizumabe \u00e9 prefer\u00edvel \u00e0 quimioterapia isolada, an\u00e1loga ao estudo KEYNOTE 189 [31]. A taxa de resposta ao tratamento no estudo com a adi\u00e7\u00e3o de pembrolizumab foi de 48%, sem pembrolizumab 19%. A taxa de sobreviv\u00eancia de 12 meses foi de 69% para o pembrolizumab + quimioterapia e 49% apenas para o grupo de quimioterapia. Uma alternativa \u00e9 o Atezolizumab anticorpo PD-L1 em combina\u00e7\u00e3o com carboplatina, paclitaxel e bevacizumab, com base nos resultados dos ensaios IMpower130 e -150 [32,33].<\/p>\n

Para carcinomas de c\u00e9lulas escamosas com uma express\u00e3o PD-L1 de \u226450%, uma combina\u00e7\u00e3o de pembrolizumabe com quimioterapia est\u00e1 associada a um benef\u00edcio OS e PFS de acordo com o estudo KEYNOTE 407 [34].<\/p>\n

Se na primeira linha de terapia n\u00e3o foi utilizado nenhum inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio, a sua utiliza\u00e7\u00e3o \u00e9 indicada na segunda linha. O uso de nivolumab est\u00e1 associado a um benef\u00edcio estatisticamente significativo ORR, OS e PFS em compara\u00e7\u00e3o com o docetaxel, independentemente da express\u00e3o PD-L1 nas c\u00e9lulas tumorais [35].<\/p>\n

O tratamento de segunda linha com atezolizumabe foi comparado contra o docetaxel, e foi encontrado um benef\u00edcio de SO a favor do atezolizumabe, independentemente da histologia do NSCLC [36,37]. Pembrolizumab foi estudado para tumores com express\u00e3o PD-L1 de pelo menos 1%, mostrando um benef\u00edcio significativo de OS contra docetaxel [38]. O tratamento com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio deve ser dado desde que seja demonstrada uma resposta ou desde que o paciente tolere o tratamento sem efeitos secund\u00e1rios graves.<\/p>\n

Muta\u00e7\u00f5es do condutor:<\/strong> Num n\u00famero significativo de NSCLC, \u00e9 encontrada uma muta\u00e7\u00e3o de um protooncogene para um oncogene, que codifica um receptor activador de tirosina quinase (RTK). Esta muta\u00e7\u00e3o provoca um aumento da prolifera\u00e7\u00e3o celular, resist\u00eancia \u00e0 apoptose, angiog\u00e9nese e met\u00e1stase. Tais muta\u00e7\u00f5es s\u00e3o chamadas muta\u00e7\u00f5es de condutor. Estas s\u00e3o geralmente muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas e n\u00e3o muta\u00e7\u00f5es em linha germinal [39]. Estas descobertas levaram ao desenvolvimento de inibidores orais de tirosina cinase (TKIs), cujo efeito se baseia numa inibi\u00e7\u00e3o mais ou menos selectiva da via de transdu\u00e7\u00e3o de sinal correspondente. Tendo em conta a probabilidade de pr\u00e9-teste, os testes para a presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es s\u00e3o actualmente obrigat\u00f3rios para o NSCLC n\u00e3o-qu\u00edmico da fase IV, mas n\u00e3o para o carcinoma espinocelular e o SCLC. Devido a restri\u00e7\u00f5es de tempo, testamos em duas etapas na nossa institui\u00e7\u00e3o. O primeiro passo inclui testes r\u00e1pidos para EGFR, ALK, ROS1, KRAS e BRAF. Se negativo, testamos HER2, MET, RET, NTRK1-3 e outros marcadores num segundo passo. A seguir, discutimos o tratamento orientado da fase IV do NSCLC com as muta\u00e7\u00f5es cl\u00e1ssicas do condutor.<\/p>\n

EGFR: <\/strong>A activa\u00e7\u00e3o das muta\u00e7\u00f5es do protooncogene “receptor do factor de crescimento epid\u00e9rmico” (EGFR) encontra-se em 13-15% dos adenocarcinomas pulmonares na Europa Central, agrupados em n\u00e3o fumadores (preval\u00eancia superior a 50%, dependendo do estudo) [40]. Cerca de 90% dos casos s\u00e3o ou uma exon 19 elimina\u00e7\u00e3o ou uma exon 21 L858R muta\u00e7\u00e3o pontual [41]. A terapia padr\u00e3o na primeira linha \u00e9 um EGFR TKI. Esta terapia est\u00e1 associada a um benef\u00edcio PFS estatisticamente significativo em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia \u00e0 base de platina [42]. Os TKIs dispon\u00edveis s\u00e3o gefitinib e erlotinib (primeira gera\u00e7\u00e3o), afatinib e dacomtinib (segunda gera\u00e7\u00e3o) e osimertinib (terceira gera\u00e7\u00e3o). Com EGFR TKIs de primeira gera\u00e7\u00e3o, a resist\u00eancia ao tratamento ocorre em m\u00e9dia ap\u00f3s 10-14 meses, em 50-60% dos casos devido a uma segunda muta\u00e7\u00e3o EGFR (T790M) [43]. Osimertinib, um TKI com boa disponibilidade e efic\u00e1cia do SNC na presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o EGFR T790M, foi avaliado contra o gefitinib e o erlotinib no ensaio FLAURA. Os dados publicados em 2017 demonstraram um benef\u00edcio PFS estatisticamente significativo a favor do osimertinibe (18,9 meses com osimertinibe versus 10,2 meses com gefitinibe e erlotinibe, respectivamente, (HR 0,46; 95% CI 0,37-0,57; p<0,001) [44]. Osimertinib tem demonstrado ser mais eficaz contra as met\u00e1stases cerebrais e melhor tolerado. Os \u00faltimos dados do ensaio da FLAURA, que ser\u00e3o apresentados no Congresso Anual da OMPE de 2019 em Setembro, mostram pela primeira vez um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia estatisticamente significativo do osimertinib ap\u00f3s [45]. Osimertinib ir\u00e1 assim estabelecer-se definitivamente como terapia de primeira linha para todos os pacientes com NSCLC alterado por EGFR, independentemente de T790M ou met\u00e1stases cerebrais. A combina\u00e7\u00e3o de um EGFR TKI com quimioterapia principalmente em EGFR-mutated NSCLC n\u00e3o \u00e9 actualmente considerada padr\u00e3o, mas tem sido investigada em v\u00e1rios estudos. O ensaio japon\u00eas fase III NEJ009 comparou gefitinibe com gefitinib + quimioterapia (carboplatina e pemetrexa), mostrando um benef\u00edcio PFS estatisticamente significativo (21 vs. 11 meses; HR 0,49, 95% CI 0,39-0,63) e benef\u00edcio OS (52 vs. 39 meses; HR 0,70, 95% CI 0,52-0,93), mas acompanhado por uma taxa mais elevada de grau 3 Toxicidade (65% vs. 31%) [46]. Outros estudos (com erlotinibe e gefitinibe) confirmam estes resultados. A combina\u00e7\u00e3o do EGFR TKI erlotinibe com o anticorpo VEGFR bevacizumab produziu um PFS mas n\u00e3o um benef\u00edcio OS em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia de erlotinibe [47].<\/p>\n

ALK: <\/strong>Transloca\u00e7\u00f5es do linfoma cinase anapl\u00e1sico (ALK) proto-oncogene s\u00e3o encontradas em 3-5% dos adenocarcinomas pulmonares [48], novamente agrupados em n\u00e3o-fumadores [49]. Os ALK-TKIs dispon\u00edveis s\u00e3o crizotinibe, ceritinibe, alectinibe, brigatinibe e lorlatininibe. O agente de primeira linha de escolha \u00e9 o alectinib, devido \u00e0 sua boa mobilidade do SNC e superioridade ao crizotinib no estudo ALEX [50,51]. A escolha de ALK-TKIs em outras linhas depende em particular da disponibilidade, infesta\u00e7\u00e3o cerebral e muta\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia [52].<\/p>\n

ROS1:<\/strong> As transloca\u00e7\u00f5es do ROS proto-oncogene 1 (ROS1) s\u00e3o encontradas em 1-2% dos adenocarcinomas pulmonares, tamb\u00e9m em n\u00e3o-fumadores. Devido \u00e0 semelhan\u00e7a estrutural das kinases ALK e ROS1, muitos outros inibidores ALK al\u00e9m do alectinibe s\u00e3o tamb\u00e9m adequados para inibir a ROS1. O tratamento de tumores pulmonares mutantes ROS1 com crizotinibe \u00e9 a terapia de escolha [53]. Lorlatinib mostrou uma efic\u00e1cia muito boa num estudo de fase II, especialmente em casos de resist\u00eancia ao crizotinibe [54]. Ceritinibe, entrectinibe e repotrectinibe s\u00e3o outros potentes inibidores da ROS1.<\/p>\n

BRAF:<\/strong> A muta\u00e7\u00e3o pontual BRAF \u00e9 encontrada em 1-2% dos adenocarcinomas pulmonares, tanto em fumadores como em n\u00e3o fumadores. Em cerca de dois ter\u00e7os dos casos, est\u00e1 presente uma muta\u00e7\u00e3o V600E t\u00edpica e trat\u00e1vel. Aqui, um tratamento combinado com dabrafenib e trametinib \u00e9 a terapia de escolha, tanto em pacientes ing\u00e9nuos como em pacientes pr\u00e9-tratados [55,56]. No entanto, NSCLC com BRAF V600E tamb\u00e9m responde \u00e0 quimioterapia e imunoterapia. Para muta\u00e7\u00f5es BRAF que n\u00e3o a V600E, n\u00e3o \u00e9 actualmente recomendada a terapia orientada fora dos ensaios.<\/p>\n

KRAS:<\/strong> Se uma muta\u00e7\u00e3o activadora do proto-oncogene Kirsten ras (KRAS) estiver presente, estes NSCLC n\u00e3o eram anteriormente considerados como trat\u00e1veis especificamente e eram submetidos a quimioterapia-imunoterapia. O KRAS foi testado de qualquer forma porque um resultado positivo tornou sup\u00e9rflua a procura de mais muta\u00e7\u00f5es do condutor. Em 2019, os primeiros resultados de um ensaio cl\u00ednico com o inibidor espec\u00edfico KRAS G12C AMG510 foram relatados [57]. Estes resultados s\u00e3o muito encorajadores e est\u00e3o agora a ser abertos estudos de acompanhamento em muitos centros para o recrutamento de um grande n\u00famero de pacientes. Outros inibidores do KRAS est\u00e3o tamb\u00e9m em desenvolvimento.<\/p>\n

RET:<\/strong> As transloca\u00e7\u00f5es rearranjadas durante a transfec\u00e7\u00e3o (RET) s\u00e3o encontradas em cerca de 1-2% dos adenocarcinomas pulmonares. Os TKIs menos selectivos, como o cabozantinib, mostraram algum efeito, embora muito limitado no tempo [58]. Os inibidores altamente selectivos de RET, tais como LOXO-292 e BLU-667 representam, portanto, um grande avan\u00e7o no tratamento de tumores pulmonares com muta\u00e7\u00e3o de RET. LOXO-292 est\u00e1 a ser estudado no ensaio LIBRETTO-001 (NCT03157128). Os resultados iniciais mostraram uma taxa de resposta de 65%, com muito boa tolerabilidade [59]. Novos dados ser\u00e3o apresentados no congresso anual da IASLC em Setembro de 2019. Os centros participantes incluem Lucerna (CH) e Col\u00f3nia (DE). O inibidor RET BLU-667 est\u00e1 a ser estudado no ensaio ARROW (NCT03037385). A taxa de resposta pr\u00e9-prim\u00e1ria foi de 56% [60]. Os centros participantes incluem Heidelberg (DE).<\/p>\n

NTRK:<\/strong> As fus\u00f5es de um dos proto-oncogenes “receptor neurotr\u00f3fico da timosina quinase 1-3” (NTRK 1-3) s\u00e3o encontradas em 1% do NSCLC. O larotrectinibe inibidor TRK (LOXO-101) mostrou at\u00e9 agora um ORR de 75% em ensaios da fase I-II com resposta sustentada e muito boa tolerabilidade [61]. At\u00e9 agora aprovada nos EUA, a aprova\u00e7\u00e3o para a Europa e Su\u00ed\u00e7a ainda est\u00e1 pendente. O Entrectinib (RXDX-101), outro inibidor TRK mostrou um ORR de 57% em tumores s\u00f3lidos com fus\u00e3o NTRK comprovada na an\u00e1lise combinada de tr\u00eas estudos fase I-II, tamb\u00e9m com muito boa tolerabilidade [62].<\/p>\n

Conclus\u00e3o<\/h2>\n

Os actuais desenvolvimentos em imunoterapia e terapia orientada mostram que o potencial destas abordagens no carcinoma br\u00f4nquico est\u00e1 longe de estar esgotado. O benef\u00edcio destas terapias em palia\u00e7\u00e3o \u00e9 indiscut\u00edvel e os ensaios cl\u00ednicos est\u00e3o tamb\u00e9m em curso na situa\u00e7\u00e3o adjuvante. Independentemente disto, devem tamb\u00e9m ser feitos maiores esfor\u00e7os nas \u00e1reas da preven\u00e7\u00e3o e detec\u00e7\u00e3o precoce, para que se possa conseguir uma diminui\u00e7\u00e3o dos carcinomas br\u00f4nquicos (especialmente as fases met\u00e1stases).<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
    \n
  • Os carcinomas br\u00f4nquicos s\u00e3o a causa mais comum de mortes relacionadas com o cancro em todo o mundo e o tabagismo \u00e9 a principal causa.<\/li>\n
  • O novo padr\u00e3o de cuidados para o cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas da fase IV (SCLC) \u00e9 a combina\u00e7\u00e3o da quimioterapia (carboplatina e<\/li>\n
  • etoposida) com o inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio atezolizumab.<\/li>\n
  • Os doentes com cancro de pulm\u00e3o de fase III n\u00e3o pequeno (NSCLC) beneficiam da consolida\u00e7\u00e3o da imunoterapia com durvalumab ap\u00f3s radio\/chemoterapia definitiva.<\/li>\n
  • O teste de NSCLC em fase avan\u00e7ada n\u00e3o sequencial para a presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es do condutor (EGFR, ALK, ROS1 e BRAF) e o n\u00edvel de express\u00e3o PD-L1 est\u00e1 a orientar a escolha da terapia.<\/li>\n
  • NSCLC com muta\u00e7\u00f5es trat\u00e1veis s\u00e3o principalmente visados; o tratamento de NSCLC sem evid\u00eancia de uma muta\u00e7\u00e3o de condutor trat\u00e1vel \u00e9 principalmente baseado no estatuto de express\u00e3o PD-L1.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

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    58. Gautschi O, et al: Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol, 2017. 35(13): 1403-1410.<\/li>\n
    59. Drilon AE, et al: Um estudo de fase 1 de LOXO-292, um potente e altamente selectivo inibidor de RET, em doentes com cancros alterados por RET. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 102-102.<\/li>\n
    60. Gainor JF, et al: Actividade cl\u00ednica e tolerabilidade do BLU-667, um inibidor de RET altamente potente e selectivo, em doentes (pts) com cancro de pulm\u00e3o de RET-fusion+ n\u00e3o pequeno (NSCLC) avan\u00e7ado. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(15_suppl): 9008-9008.<\/li>\n
    61. Drilon A, et al: Efic\u00e1cia do larotrectinibe em cancros de fus\u00e3o TRK positivos em adultos e crian\u00e7as. New England Journal of Medicine, 2018. 378(8): 731-739.<\/li>\n
    62. Demetri GD, et al: LBA17Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive (NTRK-fp) tumours: pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_8).<\/li>\n
    63. “DeVita”, Hellman e Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11\u00aa edi\u00e7\u00e3o; Wolters Kluwer, 2019.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2019; 7(4): 12-17.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os carcinomas br\u00f4nquicos s\u00e3o a causa mais comum de mortes relacionadas com o cancro em todo o mundo. Com o desenvolvimento dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio, o panorama…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":91265,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma br\u00f4nquico","footnotes":""},"category":[11524,11379,11547,11551],"tags":[11726,15497],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-335633","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-pneumologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-cancro-do-pulmao","tag-carcinoma-bronquico","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-14 16:04:15","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":335610,"slug":"nuevos-enfoques-terapeuticos","post_title":"Nuevos enfoques terap\u00e9uticos","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevos-enfoques-terapeuticos\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335633","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=335633"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/335633\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/91265"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=335633"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=335633"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=335633"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=335633"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}