{"id":335869,"date":"2019-08-14T02:00:00","date_gmt":"2019-08-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/interaccoes-medicamentosas-em-oncologia\/"},"modified":"2019-08-14T02:00:00","modified_gmt":"2019-08-14T00:00:00","slug":"interaccoes-medicamentosas-em-oncologia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/interaccoes-medicamentosas-em-oncologia\/","title":{"rendered":"Interac\u00e7\u00f5es medicamentosas em oncologia"},"content":{"rendered":"<p><strong>Os medicamentos com uma gama terap\u00eautica estreita, como s\u00e3o frequentemente utilizados em oncologia, requerem um conhecimento b\u00e1sico de poss\u00edveis interac\u00e7\u00f5es com outras prepara\u00e7\u00f5es. A farmacodin\u00e2mica e a farmacocin\u00e9tica n\u00e3o devem ser palavras estrangeiras.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>A utiliza\u00e7\u00e3o segura de medicamentos inclui o conhecimento de interac\u00e7\u00f5es medicamentosas potencialmente graves. Especialmente em oncologia, subst\u00e2ncias com uma gama terap\u00eautica estreita s\u00e3o frequentemente utilizadas. Ambas as concentra\u00e7\u00f5es subterap\u00eauticas com risco de fracasso de tratamento e concentra\u00e7\u00f5es supraterap\u00eauticas com potenciais efeitos adversos querem ser cuidadosamente evitadas. Um conhecimento b\u00e1sico da farmacodin\u00e2mica e farmacocin\u00e9tica dos medicamentos frequentemente utilizados &#8211; especialmente em liga\u00e7\u00e3o com a terap\u00eautica oncol\u00f3gica oral administrada diariamente, como a tirosina quinase ou os inibidores de pontos de controlo &#8211; \u00e9 um pr\u00e9-requisito para antecipar ou reconhecer interac\u00e7\u00f5es clinicamente relevantes e indesej\u00e1veis. A gest\u00e3o das interac\u00e7\u00f5es medicamentosas inclui a redu\u00e7\u00e3o da dose, a administra\u00e7\u00e3o atrasada ou a descontinua\u00e7\u00e3o de pelo menos um dos parceiros de interac\u00e7\u00e3o, dependendo da avalia\u00e7\u00e3o dos benef\u00edcios e riscos. Neste artigo de forma\u00e7\u00e3o, uma vis\u00e3o geral das interac\u00e7\u00f5es medicamentosas relevantes \u00e9 ilustrada com estudos de casos cl\u00ednicos seleccionados e um enfoque especial em subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas.<\/p>\n<h2 id=\"antecedentes-farmacologicos\">Antecedentes farmacol\u00f3gicos<\/h2>\n<p>A utiliza\u00e7\u00e3o segura de medicamentos inclui o conhecimento de interac\u00e7\u00f5es medicamentosas potencialmente graves. Especialmente em oncologia, s\u00e3o frequentemente utilizadas subst\u00e2ncias com um perfil farmacol\u00f3gico complexo, uma curva dose-resposta\/toxicidade acentuada, diferen\u00e7as farmacocin\u00e9ticas e farmacodin\u00e2micas em fun\u00e7\u00e3o da popula\u00e7\u00e3o (variabilidade interpaciente) e baixa amplitude terap\u00eautica. Tudo isto significa que a margem entre as concentra\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas e os n\u00edveis de drogas potencialmente t\u00f3xicas \u00e9 frequentemente pequena.<\/p>\n<p>Um &#8220;demasiados&#8221; j\u00e1 pode levar a efeitos adversos graves. Est\u00e3o presentes os mesmos efeitos que na intoxica\u00e7\u00e3o. N\u00e3o \u00e9 a dose mas a concentra\u00e7\u00e3o no corpo que faz o veneno! Todos os processos que levam a um aumento correspondente podem assim tamb\u00e9m resultar em sintomas do aumento do efeito &#8211; an\u00e1logo ao envenenamento. As interac\u00e7\u00f5es adversas podem mesmo ter consequ\u00eancias fatais, como por exemplo a combina\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias antivirais como a sorivudina com an\u00e1logos orais fluorouracil (por exemplo, capecitabina) demonstraram.<\/p>\n<p>Um &#8220;muito pouco pode&#8221; significa uma perda de actividade, que pode estar associada a um pior progn\u00f3stico. Especialmente aqui, os factores de influ\u00eancia s\u00e3o clinicamente dif\u00edceis de apreender &#8211; diagn\u00f3stico diferencial: n\u00e3o-resposta! Um paciente morre mais cedo devido \u00e0 sua doen\u00e7a oncol\u00f3gica do que a m\u00e9dia estat\u00edstica. No entanto, um indutor administrado tamb\u00e9m leva a uma redu\u00e7\u00e3o dos efeitos secund\u00e1rios associados \u00e0 quimioterapia, que s\u00e3o principalmente dose-dependentes.<\/p>\n<p>Os doentes multim\u00f3rbidos e tratados polifarmacologicamente j\u00e1 mostram uma vulnerabilidade acrescida \u00e0s interac\u00e7\u00f5es medicamentosas. Outros factores de risco s\u00e3o disfun\u00e7\u00e3o org\u00e2nica, especialmente insufici\u00eancia renal, uso de indutores enzim\u00e1ticos ou inibidores, e constela\u00e7\u00f5es de risco com muitos m\u00e9dicos envolvidos. O grupo de pacientes geri\u00e1tricos \u00e9 particularmente suscept\u00edvel a interac\u00e7\u00f5es devido a algumas peculiaridades, em termos de farmacocin\u00e9tica (biodisponibilidade alterada, diminui\u00e7\u00e3o da depura\u00e7\u00e3o e das fun\u00e7\u00f5es dos \u00f3rg\u00e3os, hipalbuminemia, redu\u00e7\u00e3o do volume extracelular, aumento da frac\u00e7\u00e3o de tecido adiposo), polifarm\u00e1cia e conformidade medicamentosa. Especialmente em pacientes idosos, a fun\u00e7\u00e3o renal baseada na taxa de filtra\u00e7\u00e3o glomerular calculada (eGFR) pode parecer melhor do que \u00e9 se a imobilidade e a redu\u00e7\u00e3o da massa muscular levarem a baixas concentra\u00e7\u00f5es de creatinina no sangue. Especialmente no caso de subst\u00e2ncias renalmente eliminadas, \u00e9 ent\u00e3o recomendada uma redu\u00e7\u00e3o de dose.<\/p>\n<p>As interac\u00e7\u00f5es medicamentosas podem, em princ\u00edpio, ser divididas em interac\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas ou farmacodin\u00e2micas.<\/p>\n<p><em>A farmacocin\u00e9tica <\/em>descreve o efeito do corpo na subst\u00e2ncia &#8211; relacionado com a absor\u00e7\u00e3o, distribui\u00e7\u00e3o, metabolismo e excre\u00e7\u00e3o de um f\u00e1rmaco.<\/p>\n<p>As interac\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas podem ocorrer a qualquer n\u00edvel de ADME (absor\u00e7\u00e3o, distribui\u00e7\u00e3o, metabolismo, elimina\u00e7\u00e3o), por exemplo<br \/>\nAbsor\u00e7\u00e3o: Interfer\u00eancia de subst\u00e2ncias no tracto intestinal com complexa\u00e7\u00e3o e absor\u00e7\u00e3o reduzida consecutivamente.<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias:<\/strong> Interac\u00e7\u00f5es com drogas anti\u00e1cidas (inibidores da bomba de pr\u00f3tons, antagonistas de H2, anti\u00e1cidos): Ex. Inibidores da tirosina quinase: crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, pazopanibe. Estas combina\u00e7\u00f5es s\u00e3o melhor evitadas ou utilizadas a intervalos regulares.<\/p>\n<ul>\n<li>Distribui\u00e7\u00e3o: Interfer\u00eancia devido ao deslocamento da liga\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas plasm\u00e1ticas com aumento do volume de distribui\u00e7\u00e3o com relev\u00e2ncia cl\u00ednica question\u00e1vel. A frac\u00e7\u00e3o livre n\u00e3o vinculada de um medicamento \u00e9 considerada a parte farmacologicamente activa.<\/li>\n<li>Metabolismo: Interfer\u00eancia no metabolismo com indu\u00e7\u00e3o ou inibi\u00e7\u00e3o de enzimas correspondentes com metabolismo acelerado ou inibido consecutivamente.<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias:<\/strong> Um exemplo de substratos de citocromo (CYP) seria a classe de inibidores de tirosina quinase (TKIs), que s\u00e3o todos metabolizados at\u00e9 certo ponto atrav\u00e9s do CYP3A4. Interac\u00e7\u00f5es com inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, voriconazol, itraconazol) e potentes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, enzalutamida). Rifampicina, enzalutamida) e TKIs: axitinibe, crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sunitinibe, vemurafenibe. A utiliza\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea deve ser evitada ou acompanhada por ajustes de dose dos substratos (TKIs).<\/p>\n<ul>\n<li>Elimina\u00e7\u00e3o: Interfer\u00eancia na elimina\u00e7\u00e3o com a concorr\u00eancia pelos mecanismos de transporte com o consequente atraso na excre\u00e7\u00e3o e poss\u00edvel acumula\u00e7\u00e3o no corpo.<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias:<\/strong> Exemplos de subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas renalmente eliminadas seriam bendamustina, bleomucina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, metotrexato, pemetrexado, topotecano. Salicilatos, probenecidas ou sulfonamidas podem competir pela secre\u00e7\u00e3o tubular renal quando utilizados concomitantemente com o metotrexato, resultando numa elimina\u00e7\u00e3o reduzida e, consequentemente, num aumento da concentra\u00e7\u00e3o de metotrexato.<\/p>\n<p>As interac\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas levam a uma altera\u00e7\u00e3o do n\u00edvel plasm\u00e1tico das subst\u00e2ncias, o que pode resultar numa redu\u00e7\u00e3o ou num aumento do efeito. Muitas vezes, est\u00e3o envolvidos representantes da fam\u00edlia das enzimas do citocromo P450, transportadores de drogas como a glicoprote\u00edna P ou transportadores de i\u00f5es org\u00e2nicos. <strong>O quadro&nbsp;1<\/strong> mostra exemplos de subst\u00e2ncias de indutores e inibidores frequentemente utilizados do CYP3A4.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-12068\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab1-oh2_s6.png\" style=\"height:701px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"1286\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias:<\/strong> Tamoxifen \u00e9 em si mesmo um pr\u00f3-f\u00e1rmaco que \u00e9 activado atrav\u00e9s do CYP2D6. Por conseguinte, \u00e9 necess\u00e1rio um cuidado especial com os inibidores desta isoenzima. O Tamoxifen \u00e9 metabolizado ao seu metabolito activo endoxifen com o envolvimento do CYP2D6. Al\u00e9m disso, CYP3A4 e, em menor medida, CYP2C9 e CYP2C19 est\u00e3o envolvidos no metabolismo do tamoxifen. Os inibidores do CYP2D6 podem, portanto, influenciar o metabolismo do tamoxifeno de uma forma clinicamente relevante e, assim, levar a uma redu\u00e7\u00e3o da efic\u00e1cia ou perda da efic\u00e1cia do tamoxifeno. A administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de inibidores de CYP2D6 como a paroxetina levou a uma redu\u00e7\u00e3o nas concentra\u00e7\u00f5es plasm\u00e1ticas do metabolito activo endoxifeno em at\u00e9 75% em estudos publicados. A utiliza\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de inibidores de CYP2D6 (tais como paroxetina, fluoxetina) juntamente com o tamoxifeno deve, portanto, ser evitada. O antidepressivo venlafaxina, por outro lado, n\u00e3o seria um inibidor do CYP2D6.<\/p>\n<p>Pelo contr\u00e1rio, os pr\u00f3prios medicamentos oncol\u00f3gicos podem n\u00e3o s\u00f3 ser substratos para enzimas de CYP, mas tamb\u00e9m inibidores ou indutores de isoenzimas.<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias: <\/strong>Idelalisib, um inibidor do fosfatidilinositol 3-quinase, \u00e9 convertido no metabolito principal GS-563117, que \u00e9 um forte inibidor do CYP3A. A reac\u00e7\u00e3o do marcador CYP3A4 com midazolam mostrou um aumento de midazolam em Cmax de 140% e AUC de 440%. Existe, portanto, tamb\u00e9m a possibilidade de interac\u00e7\u00e3o com outros medicamentos que s\u00e3o metabolizados atrav\u00e9s do CYP3A4, por exemplo Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina, carbamazepina, colchicina, diltiazem, felodipina, fentanil, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, lidoca\u00edna, metadona, nifedipina, nicardipina, trazodona, warfarina, fenprocoumon, boceprevir, telaprevir, claritromicina, telitromicina, atorvastatina, tadalafil, buspirone, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem ou inibidores da tirosina quinase como o erlotinibe. Uma combina\u00e7\u00e3o com idelalisib, por exemplo, requer uma redu\u00e7\u00e3o da dose de erlotinibe, que deve ent\u00e3o ser reduzida em passos de 50&nbsp;mg, de acordo com a informa\u00e7\u00e3o especializada. A dose recomendada de erlotinibe \u00e9 geralmente 150&nbsp;mg uma vez por dia, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois de comer.<\/p>\n<p>S\u00e3o tamb\u00e9m conhecidas outras vias de degrada\u00e7\u00e3o ou convers\u00e3o independentes do citocromo P450. Mais uma vez, s\u00e3o poss\u00edveis algumas interac\u00e7\u00f5es clinicamente relevantes.<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias: <\/strong>O fluorouracil \u00e9 principalmente metabolizado no f\u00edgado para produtos inactivos, incluindo di\u00f3xido de carbono, ureia e \u03b1-fluoro-\u03b2-alanina (FBAL). A enzima dihidropyrimidina desidrogenase (DPD), pela qual \u00e9 conhecido um polimorfismo gen\u00e9tico, est\u00e1 envolvida no metabolismo. A metaboliza\u00e7\u00e3o do fluorouracil \u00e9 retardada em doentes com insufici\u00eancia de dihidropyrimidine desidrogenase (DPD). Este \u00e9 tamb\u00e9m o tema de um procedimento actual da Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA), no qual est\u00e3o a ser examinados os m\u00e9todos de rastreio existentes para a defici\u00eancia de DPD. Mas certas subst\u00e2ncias tamb\u00e9m podem inibir irreversivelmente a DPP. Medicamentos que cont\u00eam fluorouracil, tais como Capecitabina ou Tegafur (prodrugs de 5-FU), n\u00e3o devem ser utilizados juntamente com brivudina ou subst\u00e2ncias quimicamente relacionadas, tais como sorivudina. A inibi\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica pode levar ao aumento da toxicidade dos produtos 5-FU, o que pode ser potencialmente fatal. Deve ser observado um intervalo de pelo menos 4 semanas entre o tratamento com brivudina, sorivudina ou an\u00e1logos e o in\u00edcio da terapia com produtos 5-FU.<\/p>\n<p><em>A farmacodin\u00e2mica<\/em>, por outro lado, descreve o efeito da subst\u00e2ncia sobre o corpo.<\/p>\n<p>Neste tipo de interac\u00e7\u00e3o, a actividade farmacol\u00f3gica da respectiva subst\u00e2ncia \u00e9 influenciada sem alterar a concentra\u00e7\u00e3o no local de ac\u00e7\u00e3o atrav\u00e9s da combina\u00e7\u00e3o com uma subst\u00e2ncia com efeito semelhante ou oposto, resultando ou numa melhoria ou atenua\u00e7\u00e3o do efeito terap\u00eautico. Isto n\u00e3o altera as concentra\u00e7\u00f5es no sangue. A monitoriza\u00e7\u00e3o de drogas terap\u00eauticas (TDM) com determina\u00e7\u00f5es de n\u00edvel de plasma n\u00e3o fornece, portanto, qualquer informa\u00e7\u00e3o adicional aqui. Por exemplo, v\u00e1rias subst\u00e2ncias, bem como subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas cl\u00e1ssicas (por exemplo, antraciclinas) podem prolongar o tempo de QTc. Estas altera\u00e7\u00f5es do ECG s\u00e3o tamb\u00e9m comummente relatadas para os inibidores da tirosina cinase. O potencial depende da estrutura qu\u00edmica e da concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica da subst\u00e2ncia. Portanto, o prolongamento do QTc pode ser ainda mais aumentado em combina\u00e7\u00e3o com inibidores de CYP mas tamb\u00e9m o uso simult\u00e2neo de diferentes drogas que influenciam o tempo de QTc.<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias: <\/strong>Exemplos de inibidores de tirosina quinase que interagem com subst\u00e2ncias que promovem o QTc: Crizotinibe, gefitinibe, lapatrinibe, nilotinibe, pazopanibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe. Se forem clinicamente necess\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es especiais, recomenda-se a realiza\u00e7\u00e3o de verifica\u00e7\u00f5es de ECG j\u00e1 antes do in\u00edcio da terapia e depois no curso seguinte.<\/p>\n<p>As interac\u00e7\u00f5es droga-droga s\u00e3o de particular import\u00e2ncia, uma vez que podem ser previstas por relat\u00f3rios de casos anteriores, estudos cl\u00ednicos ou compreens\u00e3o dos princ\u00edpios farmacol\u00f3gicos. As interac\u00e7\u00f5es medicamentosas adversas podem ter consequ\u00eancias potencialmente fatais, o que pode levar a que subst\u00e2ncias j\u00e1 estabelecidas tamb\u00e9m tenham de ser retiradas do mercado.<\/p>\n<p><em>As interac\u00e7\u00f5es farmac\u00eauticas<\/em> como incompatibilidades f\u00edsico-qu\u00edmicas de duas subst\u00e2ncias fora do corpo podem levar \u00e0 complexa\u00e7\u00e3o, degrada\u00e7\u00e3o ou precipita\u00e7\u00e3o. No entanto, estes n\u00e3o s\u00e3o o tema desta panor\u00e2mica.<\/p>\n<p>Al\u00e9m das interac\u00e7\u00f5es droga-droga, existem tamb\u00e9m interac\u00e7\u00f5es droga-\u00e1lcool (por exemplo com ginkgo, ginseng, alho), interac\u00e7\u00f5es droga-alimentar (por exemplo com leite, sumo de toranja), interac\u00e7\u00f5es droga-\u00e1lcool (por exemplo com benzodiazepinas e muitas outras subst\u00e2ncias sedantes), ou interac\u00e7\u00f5es droga-doen\u00e7a (por exemplo, metoclopramida e doen\u00e7a de Parkinson). S\u00e3o tamb\u00e9m poss\u00edveis interac\u00e7\u00f5es com outras subst\u00e2ncias e subst\u00e2ncias ex\u00f3genas como o tabaco. Os ingredientes do tabaco levam \u00e0 indu\u00e7\u00e3o de CYP1A1 e CYP1A2 nos fumadores.<\/p>\n<p><strong>Especial enfoque &#8211; subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas e grupos de subst\u00e2ncias:<\/strong> Estudo de caso tabaco e erlotinibe: Por exemplo, o erlotinibe \u00e9 metabolizado no f\u00edgado atrav\u00e9s das isoenzimas CYP3A4 e CYP1A2 e nos pulm\u00f5es possivelmente atrav\u00e9s do CYP1A1. Isto resulta numa redu\u00e7\u00e3o de 50-60% na exposi\u00e7\u00e3o de erlotinibe nos fumadores. Num estudo farmacocin\u00e9tico, a exposi\u00e7\u00e3o foi de metade a um ter\u00e7o da encontrada em n\u00e3o fumadores ou ex-fumadores como resultado da indu\u00e7\u00e3o de CYP1A1 no pulm\u00e3o e CYP1A2 no f\u00edgado. Por este motivo, a cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo deve ser recomendada adicionalmente aos fumadores.<\/p>\n<p>Por outro lado, as interac\u00e7\u00f5es, especialmente em oncologia com muitas terapias combinadas, s\u00e3o tamb\u00e9m desej\u00e1veis. Contudo, dependendo do estudo, as interac\u00e7\u00f5es medicamentosas s\u00e3o tamb\u00e9m respons\u00e1veis por 20-30% das reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos, a maioria das quais se tornam clinicamente relevantes. medida que o n\u00famero de medicamentos administrados aumenta, aumenta tamb\u00e9m o potencial para interac\u00e7\u00f5es adversas entre medicamentos. Est\u00e3o associados ao aumento da morbilidade e mortalidade, hospitaliza\u00e7\u00e3o prolongada dos pacientes afectados e aumento dos custos dos cuidados de sa\u00fade. Embora algumas das reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos e efeitos secund\u00e1rios n\u00e3o possam ser previstas, muitas podem ser antecipadas e prevenidas.<\/p>\n<h2 id=\"casos-da-pratica\">Casos da pr\u00e1tica<\/h2>\n<p>Interac\u00e7\u00e3o farmacocin\u00e9tica: quimioterapia e terapia anti-retroviral: Um homem de 63 anos com uma infec\u00e7\u00e3o de longa data pelo VIH com terapia anti-retroviral apropriada e doen\u00e7a coron\u00e1ria de 3 vasos apresenta-se com massas recentemente indistintas na cabe\u00e7a do p\u00e2ncreas. Em casos de suspeita de carcinoma da cabe\u00e7a do p\u00e2ncreas, a quimioterapia com gemcitabina e nab-paclitaxel deve ser testada para interac\u00e7\u00f5es com a terapia existente<strong> (tab.&nbsp;2)<\/strong>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12069 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab2_oh2_s8.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 891px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 891\/903;height:405px; width:400px\" width=\"891\" height=\"903\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Avalia\u00e7\u00e3o e antecedentes:<\/strong> O Nab-paclitaxel \u00e9 um agente antimicrotubular. O Nab-paclitaxel \u00e9 metabolizado atrav\u00e9s de CYP2C8 e CYP3A4. Os medicamentos que induzem ou inibem o sistema enzim\u00e1tico CYP (CYP2C8 e\/ou CYP3A4) podem, portanto, afectar os n\u00edveis plasm\u00e1ticos de nab-paclitaxel e, portanto, a sua efic\u00e1cia.<\/p>\n<ul>\n<li>Interac\u00e7\u00e3o Nab-paclitaxel e ritonavir: Ritonavir \u00e9 um forte inibidor de CYP2C8 e CYP3A4. A forte inibi\u00e7\u00e3o destas enzimas tamb\u00e9m pode levar ao aumento dos n\u00edveis plasm\u00e1ticos de nab-paclitaxel.<\/li>\n<li>Paclitaxel de interac\u00e7\u00e3o e atazanavir: Atazanivir \u00e9 um forte inibidor do CYP3A4 e um fraco inibidor do CYP2C8. Uma forte inibi\u00e7\u00e3o do CYP3A4 pode levar a um aumento dos n\u00edveis plasm\u00e1ticos de nab-paclitaxel. A fraca inibi\u00e7\u00e3o do CYP2C8 \u00e9 suscept\u00edvel de desempenhar um papel menor &#8211; mas pode somar-se a outras interac\u00e7\u00f5es. Embora estas interac\u00e7\u00f5es n\u00e3o tenham sido formalmente comprovadas por estudos farmacocin\u00e9ticos, um aumento do efeito e do risco de efeitos secund\u00e1rios dependentes da dose pode ser assumido com base em deriva\u00e7\u00f5es te\u00f3ricas.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Com base em deriva\u00e7\u00f5es te\u00f3ricas, as interac\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas de atazanavir e ritonavir com nab-paclitaxel levam ao aumento dos n\u00edveis plasm\u00e1ticos do agente antimicrotubular. Em terapia combinada, seriam esperados efeitos medicamentosos adversos dependentes da concentra\u00e7\u00e3o de nab-paclitaxel, tais como depress\u00e3o da medula \u00f3ssea, mucosite e neuropatia perif\u00e9rica. Devido \u00e0 estreita gama terap\u00eautica da quimioterapia, \u00e0 mielo-toxicidade como uma complica\u00e7\u00e3o potencialmente fatal, e a v\u00e1rias vias de degrada\u00e7\u00e3o do paclitaxel que seriam inibidas, recomenda-se uma mudan\u00e7a dos parceiros combinados atazanavir\/ritonavir e nab-paclitaxel.<\/p>\n<p><strong>A interac\u00e7\u00e3o farmacodin\u00e2mica: inibidor de pontos de controlo e &#8220;imunomoduladores&#8221;\/imunossupressores [7]:<\/strong> Uma paciente feminina de 53 anos de idade com um historial de transplante hep\u00e1tico h\u00e1 36 meses para carcinoma hepatocelular devido a cirrose hep\u00e1tica com infec\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica por hepatite C est\u00e1 a receber prednisona, micofenolato e everolimus como terapia imunossupressora. Devido \u00e0 recorr\u00eancia do HCC com met\u00e1stases dois anos ap\u00f3s o transplante, o sorafenibe \u00e9 administrado. Devido aos efeitos secund\u00e1rios e tamb\u00e9m \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a subjacente, esta \u00e9 novamente interrompida ap\u00f3s dois meses. Nivolumab na dose de 200&nbsp;mg (3&nbsp;mg\/kg de peso corporal) \u00e9 iniciado. A partir da\u00ed, os par\u00e2metros da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica aumentam ap\u00f3s uma semana. \u00c9 realizada uma biopsia hep\u00e1tica que mostra sinais de rejei\u00e7\u00e3o celular aguda. O doente \u00e9 ent\u00e3o tratado com tacrolimus e metilprednisona 500&nbsp;mg\/dia. H\u00e1 uma maior deteriora\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica, condi\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, depress\u00e3o do SNC na hemorragia intracerebral com cuidados m\u00e9dicos intensivos e, por fim, um resultado fatal.<\/p>\n<p><strong>Avalia\u00e7\u00e3o e antecedentes:<\/strong> Os inibidores de pontos de controlo imunit\u00e1rios como o nivolumab revolucionaram o tratamento de v\u00e1rias doen\u00e7as tumorais. Nivolumab <sup>(Opdivo\u00ae<\/sup>) \u00e9 um anticorpo monoclonal humano IgG4 que bloqueia receptores PD-1 em c\u00e9lulas T activadas, c\u00e9lulas B e c\u00e9lulas T assassinas naturais, mon\u00f3citos e c\u00e9lulas dentriticas. Os receptores PD-1 t\u00eam 2 ligandos, PD-L1 e PD-L2, que s\u00e3o expressos em c\u00e9lulas tumorais e c\u00e9lulas que apresentam antig\u00e9nios. A liga\u00e7\u00e3o do receptor aos ligandos leva \u00e0 regula\u00e7\u00e3o negativa das c\u00e9lulas T e \u00e0 preven\u00e7\u00e3o da resposta das c\u00e9lulas T. A preven\u00e7\u00e3o da liga\u00e7\u00e3o leva a uma resposta de c\u00e9lula T e a um efeito anti-tumor. Por outro lado, a toler\u00e2ncia imunit\u00e1ria no transplante de \u00f3rg\u00e3os \u00e9 essencial para este paciente. A transdu\u00e7\u00e3o de sinal PD-1 e CTLA-4 leva \u00e0 toler\u00e2ncia imunol\u00f3gica. Por conseguinte, a inibi\u00e7\u00e3o pode desencadear a fal\u00eancia de \u00f3rg\u00e3os imuno-mediados nestes doentes.<\/p>\n<p>Segundo o SmPC su\u00ed\u00e7o, &#8220;o tratamento com nivolumab ou nivolumab em combina\u00e7\u00e3o com ipilimumab n\u00e3o deve ser retomado enquanto o doente estiver a receber doses de corticoster\u00f3ides imunossupressores ou outra terapia imunossupressora&#8221;. Al\u00e9m disso, &#8220;a utiliza\u00e7\u00e3o de corticoster\u00f3ides sist\u00e9micos e outros imunossupressores deve ser evitada antes de se iniciar o tratamento com nivolumab devido \u00e0 sua poss\u00edvel interfer\u00eancia na actividade farmacodin\u00e2mica&#8221;. Com base em considera\u00e7\u00f5es farmacodin\u00e2micas, esta interac\u00e7\u00e3o pode tornar-se relevante em ambos os sentidos: Uma redu\u00e7\u00e3o do efeito imunossupressor dos importantes medicamentos p\u00f3s-transplante, mas tamb\u00e9m uma redu\u00e7\u00e3o do efeito anti-tumor dos inibidores dos pontos de controlo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12070 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/956;height:521px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"956\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-800x695.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-120x104.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-90x78.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-320x278.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-560x487.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"abordagem-clinica-das-interaccoes-medicamentosas\">Abordagem cl\u00ednica das interac\u00e7\u00f5es medicamentosas<\/h2>\n<p>As interac\u00e7\u00f5es medicamentosas podem causar problemas cl\u00ednicos em diferentes graus. Idealmente, estes s\u00e3o antecipados antes de ocorrerem. Especialmente no caso da polifarm\u00e1cia, certas regras devem ser observadas <strong>(tab.&nbsp;3)<\/strong>. Interac\u00e7\u00f5es n\u00e3o reconhecidas e efeitos secund\u00e1rios podem tamb\u00e9m terminar numa chamada cascata de prescri\u00e7\u00e3o: Os efeitos secund\u00e1rios n\u00e3o s\u00e3o reconhecidos como tal e s\u00e3o administradas novas terapias contra os novos &#8220;sintomas&#8221; em vez de se reconhecer o gatilho farmacol\u00f3gico. Se ocorrerem interac\u00e7\u00f5es com efeitos adversos, a gest\u00e3o consiste na descontinua\u00e7\u00e3o ou redu\u00e7\u00e3o da dose da(s) subst\u00e2ncia(s) suspeita(s), monitoriza\u00e7\u00e3o cont\u00ednua, controlos cl\u00ednicos ou medi\u00e7\u00f5es do n\u00edvel terap\u00eautico.<strong>  (Tab.&nbsp;4).<\/strong>  A detec\u00e7\u00e3o e preven\u00e7\u00e3o de interac\u00e7\u00f5es medicamentosas indesej\u00e1veis e clinicamente relevantes \u00e9 um esfor\u00e7o de equipa e envolve n\u00e3o s\u00f3 os pr\u00f3prios pacientes mas tamb\u00e9m todos os m\u00e9dicos, enfermeiros e farmac\u00eauticos envolvidos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12071 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab4_oh2_s10.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/487;height:266px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"487\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Poderia ser demonstrado que as hospitaliza\u00e7\u00f5es relacionadas com a interac\u00e7\u00e3o poderiam ser evitadas atrav\u00e9s de controlos adequados e selec\u00e7\u00e3o racional da medica\u00e7\u00e3o mais apropriada \u00e0 situa\u00e7\u00e3o. A assist\u00eancia com as interac\u00e7\u00f5es medicamentosas \u00e9 prestada quer por manuais escolares, programas de interac\u00e7\u00e3o ou websites de interac\u00e7\u00e3o actuais <strong>(caixa)<\/strong>. Contudo, os programas inform\u00e1ticos concebidos para ajudar a detectar combina\u00e7\u00f5es perigosas falham em at\u00e9 um ter\u00e7o das interac\u00e7\u00f5es, enquanto, por outro lado, muitas vezes advertem desnecessariamente sobre interac\u00e7\u00f5es triviais e clinicamente irrelevantes. Por conseguinte, \u00e9 muitas vezes \u00fatil consultar mais do que uma base de dados de interac\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:500px\">\n<tbody>\n<tr>\n<td>\n<p class=\"rtecenter\"><strong>P\u00e1ginas Web para verifica\u00e7\u00f5es de interac\u00e7\u00e3o<\/strong><\/p>\n<ul>\n<li>Informa\u00e7\u00e3o especializada su\u00ed\u00e7a com verifica\u00e7\u00e3o da interac\u00e7\u00e3o: www.kompendium.ch<\/li>\n<li>Verifica\u00e7\u00e3o da interac\u00e7\u00e3o para medicamentos oncol\u00f3gicos: https:\/\/cancer-druginteractions.org\/checker<\/li>\n<li>Verifica\u00e7\u00e3o da interac\u00e7\u00e3o UptoDate: www.lexi-comp.com<\/li>\n<li>Informa\u00e7\u00e3o sobre drogas online com verifica\u00e7\u00e3o de interac\u00e7\u00e3o: www.drugs.com\/drug_interactions.html<\/li>\n<li>Medscape Medscape Medication Update: http:\/\/reference.medscape.com\/drug-interactionchecker<\/li>\n<li>Verifica\u00e7\u00e3o de medicamentos contra o VIH:<br \/>\n  www.hiv-druginteractions.org<\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Considera\u00e7\u00f5es de princ\u00edpio sobre a potencial interac\u00e7\u00e3o proporcionam um maior apoio:<\/p>\n<ul>\n<li>A lista de medicamentos est\u00e1 completa, incl. prepara\u00e7\u00f5es herbais?<\/li>\n<li>Existem subst\u00e2ncias que s\u00e3o particularmente suscept\u00edveis de interac\u00e7\u00e3o?<\/li>\n<li>Existem alternativas potenciais a estas subst\u00e2ncias?<\/li>\n<li>Como podem os efeitos ser monitorizados?<\/li>\n<li>Ser\u00e1 isto uma interac\u00e7\u00e3o farmacocin\u00e9tica em que a monitoriza\u00e7\u00e3o de medicamentos terap\u00eauticos com determina\u00e7\u00f5es de n\u00edvel pode ser \u00fatil?<\/li>\n<li>Qual \u00e9 a gravidade do efeito adverso? Qu\u00e3o grande \u00e9 a relev\u00e2ncia cl\u00ednica da terapia? (avalia\u00e7\u00e3o de risco-benef\u00edcio)<\/li>\n<li>A interac\u00e7\u00e3o \u00e9 dose- ou concentra\u00e7\u00e3o-dependente? Pode esperar-se uma melhoria dos sintomas com uma redu\u00e7\u00e3o da dose?<\/li>\n<li>Existem outros factores espec\u00edficos do doente que favorecem a reac\u00e7\u00e3o adversa (por exemplo, insufici\u00eancia renal)? Estes podem ser optimizados?<\/li>\n<\/ul>\n<h2 id=\"resumo\">Resumo<\/h2>\n<p>Em resumo, \u00e9 importante pensar, em primeiro lugar, nas potenciais interac\u00e7\u00f5es medicamentosas. Isto \u00e9 particularmente relevante quando um novo medicamento \u00e9 adicionado a um regime terap\u00eautico j\u00e1 de si complexo. Novas subst\u00e2ncias oncol\u00f3gicas, tais como terapias orientadas, s\u00e3o frequentemente tomadas diariamente. A amplitude terap\u00eautica \u00e9 muitas vezes estreita. Os doentes oncol\u00f3gicos idosos e com capacidade de elimina\u00e7\u00e3o prejudicada &#8211; tais como disfun\u00e7\u00f5es renais &#8211; s\u00e3o particularmente suscept\u00edveis a efeitos adversos devido a interac\u00e7\u00f5es medicamentosas.<\/p>\n<h2 id=\"mensagens-take-home\">Mensagens Take-Home<\/h2>\n<ul>\n<li>Especialmente em oncologia, as subst\u00e2ncias com uma gama terap\u00eautica estreita s\u00e3o predominantemente utilizadas.<\/li>\n<li>Antes de adicionar uma nova subst\u00e2ncia (medicamento mas tamb\u00e9m fitofarmac\u00eautico) a um plano terap\u00eautico j\u00e1 existente, deve ser verificada a sua potencial interac\u00e7\u00e3o.<\/li>\n<li>Programas especiais de interac\u00e7\u00e3o, websites de interac\u00e7\u00e3o com precis\u00e3o vari\u00e1vel est\u00e3o dispon\u00edveis para verifica\u00e7\u00f5es de interac\u00e7\u00e3o de medicamentos.<\/li>\n<li>As op\u00e7\u00f5es para interac\u00e7\u00f5es adversas de medicamentos variam dependendo do tipo e gravidade ou da rela\u00e7\u00e3o risco-benef\u00edcio. Pode ser necess\u00e1ria uma redu\u00e7\u00e3o da dose, uma altera\u00e7\u00e3o no tempo de aplica\u00e7\u00e3o ou mesmo a interrup\u00e7\u00e3o da(s) subst\u00e2ncia(s) suspeita(s).<\/li>\n<li>Se houver suspeita de interac\u00e7\u00f5es medicamentosas ou se estas n\u00e3o puderem ser evitadas, \u00e9 aconselh\u00e1vel uma monitoriza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica ou laboratorial pr\u00f3xima e, se necess\u00e1rio, a medi\u00e7\u00e3o das concentra\u00e7\u00f5es de f\u00e1rmacos no sangue (no caso de interac\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas).<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Wilkinson GR: Metabolismo e Variabilidade entre Pacientes na Resposta a Medicamentos. N Engl J Med 2005; 352: 2211-2221.<\/li>\n<li>van Leeuwen RW, et al: Interac\u00e7\u00f5es medicamentosas com inibidores de tirosina-quinase: uma perspectiva cl\u00ednica. Lancet Oncol 2014; 15: e315-e326.<\/li>\n<li>van Leeuwen RW, et al: Preval\u00eancia de potenciais interac\u00e7\u00f5es medicamentosas em doentes com cancro tratados com medicamentos anticancer\u00edgenos orais. Br J Cancer 2013; 108: 1071-1078.<\/li>\n<li>Mallet L, Spinewine A, Huang A: O desafio de gerir as interac\u00e7\u00f5es medicamentosas nas pessoas idosas. Lanceta. 2007 Jul 14;370(9582): 185-191.<\/li>\n<li>Beijnen JH, Schellens JHM: Interac\u00e7\u00f5es medicamentosas em oncologia. Lancet Oncol. 2004 Ago;5(8): 489-496.<\/li>\n<li>Van Meerten E, Verweij J, Schellens JHM: Agentes antineopl\u00e1sicos: interac\u00e7\u00f5es medicamentosas de significado cl\u00ednico. Seguran\u00e7a dos medicamentos 1995; 12: 168-182.<\/li>\n<li>Gassmann D, et al: Liver Allograft Failure After Nivolumab Treatment-A Case Report With Systematic Literature Research. Transplante directo. 2018 Jul 20;4(8): e376.<\/li>\n<li>Weiler S, et al. Dicas para a pr\u00e1tica: Interac\u00e7\u00f5es adversas clinicamente relevantes dos medicamentos. Swiss Med Forum 2015. 15: 152-156.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONcOLOGIA &amp; HaEMATOLOGIA 2019; 7(2-3): 5-10.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Os medicamentos com uma gama terap\u00eautica estreita, como s\u00e3o frequentemente utilizados em oncologia, requerem um conhecimento b\u00e1sico de poss\u00edveis interac\u00e7\u00f5es com outras prepara\u00e7\u00f5es. 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