{"id":336124,"date":"2019-06-19T02:00:00","date_gmt":"2019-06-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/avancos-e-limitacoes-actuais-na-genetica-cardiovascular\/"},"modified":"2019-06-19T02:00:00","modified_gmt":"2019-06-19T00:00:00","slug":"avancos-e-limitacoes-actuais-na-genetica-cardiovascular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/avancos-e-limitacoes-actuais-na-genetica-cardiovascular\/","title":{"rendered":"Avan\u00e7os e limita\u00e7\u00f5es actuais na gen\u00e9tica cardiovascular"},"content":{"rendered":"

Os testes gen\u00e9ticos permitem agora diagn\u00f3sticos que n\u00e3o podiam ser feitos no passado. No entanto, depende do m\u00e9todo, cujo significado est\u00e1 por detr\u00e1s dos resultados.<\/strong><\/p>\n

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 As doen\u00e7as cardiovasculares heredit\u00e1rias, como a s\u00edndrome de Marfan (MFS), pertencem \u00e0s doen\u00e7as monog\u00e9nicas e s\u00e3o consideradas raras com uma frequ\u00eancia (preval\u00eancia) de <1:2000. Contudo, uma vez que existem muitas doen\u00e7as cardiovasculares heredit\u00e1rias diferentes, o n\u00famero total de pessoas afectadas \u00e9 relativamente grande e requer a aten\u00e7\u00e3o adequada. Gra\u00e7as ao constante progresso na gen\u00e9tica, podem ser feitos hoje esclarecimentos diagn\u00f3sticos e terap\u00eauticos relevantes. Cada vez mais pessoas podem ser diagnosticadas, confirmadas ou exclu\u00eddas atrav\u00e9s de testes gen\u00e9ticos para fins m\u00e9dicos (testes gen\u00e9ticos) do material gen\u00e9tico (ADN) – n\u00e3o confundir com testes gen\u00e9ticos (estilo de vida) para fins n\u00e3o m\u00e9dicos a partir da Internet ou da farm\u00e1cia (Fig. 1)<\/strong>. Al\u00e9m disso, os esclarecimentos m\u00e9dico-gen\u00e9ticos das doen\u00e7as heredit\u00e1rias n\u00e3o representam um instant\u00e2neo do estado de sa\u00fade, mas aplicam-se ao longo da vida e t\u00eam consequ\u00eancias tanto para o doente como para a sua fam\u00edlia (familiares de sangue). O aconselhamento gen\u00e9tico apropriado por geneticistas m\u00e9dicos \u00e9, portanto, exigido por lei (GUMG Art. 14). A clarifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica das doen\u00e7as que se manifestam tardiamente e o estatuto de portador de doen\u00e7as recessivas \u00e9 reservada aos adultos.<\/p>\n

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Import\u00e2ncia crescente dos diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos<\/h2>\n

Tanto no diagn\u00f3stico como na terapia de doen\u00e7as, a influ\u00eancia de causas gen\u00e9ticas deve ser considerada. A familiaridade pode ser indicativa, mas as doen\u00e7as heredit\u00e1rias tamb\u00e9m ocorrem esporadicamente. No caso de doen\u00e7as comuns e multifactoriais, tais como a hipertens\u00e3o, os efeitos gen\u00e9ticos s\u00e3o geralmente m\u00faltiplos e apenas fortes no agregado, enquanto as doen\u00e7as monog\u00e9nicas s\u00e3o causadas pela muta\u00e7\u00e3o de um \u00fanico gene. Muitas vezes, o quadro cl\u00ednico n\u00e3o \u00e9 claramente pronunciado em tais doen\u00e7as, pelo que a gen\u00e9tica contribui decisivamente para o diagn\u00f3stico correcto com novos m\u00e9todos e descobertas. Esta \u00e9 a base para o progn\u00f3stico e a gest\u00e3o de doen\u00e7as espec\u00edficas e, se poss\u00edvel, para uma terapia e preven\u00e7\u00e3o bem sucedida [1]. Sem um diagn\u00f3stico, nenhuma declara\u00e7\u00e3o conclusiva pode ser feita sobre a terapia ou uma mudan\u00e7a na terapia. Infelizmente, este aspecto n\u00e3o \u00e9 muitas vezes tido em conta no nosso sistema de sa\u00fade. Mesmo quando um diagn\u00f3stico cl\u00ednico \u00e9 aparentemente certo, a identifica\u00e7\u00e3o do defeito gen\u00e9tico causador da doen\u00e7a (muta\u00e7\u00e3o) pode ser essencial, uma vez que a gest\u00e3o da doen\u00e7a e as terapias podem ser gen\u00e9ticas ou mesmo espec\u00edficas da muta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Em contraste com os testes r\u00e1pidos de rotina dos par\u00e2metros sangu\u00edneos, os exames gen\u00e9ticos m\u00e9dicos s\u00f3 podem ser automatizados de forma limitada e realizados num laborat\u00f3rio de pr\u00e1tica. S\u00e3o principalmente utilizados em situa\u00e7\u00f5es em que os exames cl\u00ednicos n\u00e3o permitem um diagn\u00f3stico conclusivo. Isto \u00e9 particularmente importante em doen\u00e7as com um fen\u00f3tipo cl\u00ednico sobreposto ou n\u00e3o espec\u00edfico e na fase inicial de uma doen\u00e7a. Mesmo de forma pr\u00e9-sintom\u00e1tica, \u00e9 poss\u00edvel esclarecer se existe ou n\u00e3o uma predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica para a doen\u00e7a familiar.<\/p>\n

Sequencia\u00e7\u00e3o de ADN de alto rendimento<\/h2>\n

O m\u00e9todo mais importante para a investiga\u00e7\u00e3o orientada dos genes \u00e9 a sequencia\u00e7\u00e3o do ADN, que pode determinar a sequ\u00eancia das bases nucleot\u00eddicas do material gen\u00e9tico (A, T, G, C) e assim detectar com precis\u00e3o as muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas. Tais an\u00e1lises gen\u00e9ticas s\u00e3o realizadas com uma efici\u00eancia sem precedentes utilizando sequencia\u00e7\u00e3o de alto rendimento (“Next Generation Sequencing”, NGS <\/em>). O NGS \u00e9 mais eficiente do que a an\u00e1lise cl\u00e1ssica de um \u00fanico gene utilizando a sequencia\u00e7\u00e3o Sanger e \u00e9 particularmente bem sucedido na detec\u00e7\u00e3o de causas de doen\u00e7a, bem como na an\u00e1lise do ADN livre de c\u00e9lulas que circula no sangue e no exame monocelular das bioamostragens mais pequenas.<\/p>\n

Com NGS, ou \u00e9 examinada uma combina\u00e7\u00e3o seleccionada (o chamado painel) de genes (“Targeted Sequencing”<\/em>, TS), o genoma inteiro (“Whole Genome Sequencing”, WGS <\/em>; ~3 mil milh\u00f5es de bases nucleot\u00eddicas) ou a sua regi\u00e3o codificadora (“Whole Exome Sequencing”, WES <\/em>; ~25.000 genes). Devido apenas a estas diferen\u00e7as, nem todas as NGS s\u00e3o iguais (Fig. 2)<\/strong>. Al\u00e9m disso, existe a diferen\u00e7a de desempenho e qualidade entre os m\u00e9todos NGS, que \u00e9 relevante para o diagn\u00f3stico gen\u00e9tico [2].<\/p>\n

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O TS pode analisar certas regi\u00f5es gen\u00e9ticas particularmente intensamente, capturando a sequ\u00eancia de mais de 1000 c\u00f3pias de ADN (“leituras sequenciais”)<\/em> e assim detectar pequenas quantidades (<1:100) de alelos n\u00e3o referenciados, que est\u00e3o presentes como um chamado mosaico. Isto \u00e9 necess\u00e1rio, por exemplo, na investiga\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica dos cancros som\u00e1ticos. O TS \u00e9 tamb\u00e9m barato e \u00e9 por isso frequentemente utilizado como o primeiro passo no rastreio de muta\u00e7\u00f5es. No entanto, se a muta\u00e7\u00e3o causadora da doen\u00e7a n\u00e3o for encontrada com TS, a doen\u00e7a permanece n\u00e3o diagnosticada e o exame deve ser repetido com WES ou, melhor ainda, com WGS. Cuidado: Um achado negativo (isto \u00e9, nenhuma muta\u00e7\u00e3o patog\u00e9nica conhecida\/desconhecida) nos genes examinados n\u00e3o exclui uma causa gen\u00e9tica da doen\u00e7a actual.<\/p>\n

Desafios da an\u00e1lise do genoma<\/h2>\n

Com o NGS, existem limita\u00e7\u00f5es relevantes para o diagn\u00f3stico gen\u00e9tico. Em primeiro lugar, a dura\u00e7\u00e3o da sequ\u00eancia lida da tecnologia NGS l\u00edder de mercado do Illumina \u00e9 demasiado curta (~150 bases nucleot\u00eddicas) para atribuir regi\u00f5es repetitivas\/hom\u00f3logas mais longas ao genoma de refer\u00eancia com uma posi\u00e7\u00e3o \u00fanica [2]. As mais recentes tecnologias de sequenciamento (por exemplo, da Pacific Biosciences ou Oxford Nanopore Technologies), que podem ler fragmentos de ADN de v\u00e1rios milhares de bases nucleot\u00eddicas, prometem ajudar. Em segundo lugar, o NGS das regi\u00f5es de ADN ricas em GC \u00e9 mais dif\u00edcil porque o par de base nucleot\u00eddica G e C tem uma liga\u00e7\u00e3o mais forte do que o par A e T. Especialmente em TS e WES, as regi\u00f5es gen\u00e9ticas ricas em GC, como muitas vezes no in\u00edcio de um gene, n\u00e3o s\u00e3o suficientemente detectadas (isto \u00e9, com sequencia\u00e7\u00e3o l\u00ea-se<\/em> cobertos), raz\u00e3o pela qual os requisitos de qualidade dos diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos n\u00e3o s\u00e3o frequentemente satisfeitos. Com a WGS, este problema ocorre muito menos, pelo que a WGS n\u00e3o s\u00f3 tem a vantagem de cobrir a regi\u00e3o n\u00e3o codificadora (98,5%) do genoma, como tamb\u00e9m cobre a regi\u00e3o codificadora clinicamente particularmente importante (1,5%) melhor do que a WES, especialmente as regi\u00f5es ricas em CG. O WGS permite assim o melhor diagn\u00f3stico gen\u00e9tico poss\u00edvel de doen\u00e7as heredit\u00e1rias cujas causas s\u00e3o desconhecidas ou que s\u00e3o causadas por muta\u00e7\u00f5es em genes grandes e\/ou complexos, tais como os genes causadores de cardiomiopatia DMD (~2,3 milh\u00f5es de bases nucleot\u00eddicas) e TTN (364 ex\u00f5es), que s\u00e3o os nossos genes maiores e mais exon-ricos, respectivamente.<\/p>\n

O grupo de trabalho do American College of Medical Genetics and Genomics<\/em> (ACMG) publicou uma lista de 59 genes cujas muta\u00e7\u00f5es aumentam consideravelmente o risco de doen\u00e7as da aorta, arritmias e cardiomiopatias, entre outras coisas, de modo que as medidas preventivas s\u00e3o poss\u00edveis e indicadas [3]. O grupo de trabalho do ACMG recomenda que todos estes genes de risco sejam examinados como parte padr\u00e3o de exames gen\u00e9ticos abrangentes como o WES ou WGS e que os pacientes sejam informados de desvios de sequ\u00eancia patog\u00e9nicos (muta\u00e7\u00f5es) se assim o desejarem, para que quaisquer medidas preventivas possam ser iniciadas numa fase precoce (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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A grande quantidade de dados gerados no contexto de um WGS pode ser reduzida ao n\u00edvel de TS ou WES por meio de pain\u00e9is gen\u00e9ticos virtuais (em silico) e centrados na quest\u00e3o cl\u00ednica [4, 5]. Al\u00e9m disso, o controlo de qualidade e a interpreta\u00e7\u00e3o da quantidade de dados gerados pelo NGS \u00e9 um desafio complexo, tanto de custo intensivo como intelectual, que ainda n\u00e3o se reflecte adequadamente na posi\u00e7\u00e3o actual da lista de an\u00e1lise do NGS. (Fig. 2). <\/strong>Especialmente a recolha e interpreta\u00e7\u00e3o dos dados NGS que s\u00e3o importantes para o diagn\u00f3stico requer muita per\u00edcia gen\u00e9tica humana e pode ser particularmente demorada. Isto aplica-se, por exemplo, quando s\u00e3o encontrados desvios de sequ\u00eancia em genes cujo significado ou fun\u00e7\u00e3o ainda n\u00e3o \u00e9 (totalmente) conhecido, o que \u00e9 o caso de cerca de metade de todos os genes humanos actualmente. Embora o software de interpreta\u00e7\u00e3o actual tenha em conta muitos par\u00e2metros diferentes e forne\u00e7a bases importantes para avalia\u00e7\u00e3o, a interpreta\u00e7\u00e3o de tais desvios de sequ\u00eancia (as chamadas “variantes de significado desconhecido”, VUS) requer pelo menos uma an\u00e1lise de segrega\u00e7\u00e3o na fam\u00edlia (se poss\u00edvel) e\/ou uma caracteriza\u00e7\u00e3o funcional correspondente, que \u00e9 por vezes complexa (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

A fim de detectar o desvio de sequ\u00eancia causador de doen\u00e7as, s\u00e3o necess\u00e1rias bases de dados extensas com informa\u00e7\u00e3o ligada sobre gen\u00f3tipo e fen\u00f3tipo, bem como a cria\u00e7\u00e3o e cura de associa\u00e7\u00f5es de doen\u00e7as gen\u00e9ticas e a sua classifica\u00e7\u00e3o. Por exemplo, o Grupo de Trabalho ClinGen<\/em> categorizou 53 genes que, quando mutantes, podem causar aneurismas e dissec\u00e7\u00f5es da aorta tor\u00e1cica heredit\u00e1ria sindr\u00f3mica ou n\u00e3o sindr\u00f3mica, variando de “definitivos\/forte”<\/em> a “sem evid\u00eancia”<\/em> [6]. Tais categorias ou pain\u00e9is gen\u00e9ticos podem simplificar a procura da causa da doen\u00e7a, mas requerem um diagn\u00f3stico cl\u00ednico preciso e uma actualiza\u00e7\u00e3o regular [5].<\/p>\n

Heran\u00e7a dig\u00e9nica<\/h2>\n

\u00c9 pouco conhecido na pr\u00e1tica cl\u00ednica que o quadro cl\u00ednico pode ser baseado em v\u00e1rias doen\u00e7as monog\u00e9nicas ou muta\u00e7\u00f5es em v\u00e1rios genes que segregam na fam\u00edlia e podem, portanto, ter import\u00e2ncia no esclarecimento gen\u00e9tico dos membros da fam\u00edlia. Como exemplo, duas fam\u00edlias t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o no gene FBN1<\/em>(associado a MFS) e\/ou no gene FBN2<\/em>(associado a aracnodactilia contratual cong\u00e9nita, CCA) [7]. Nos membros da fam\u00edlia em que ambas as doen\u00e7as ocorrem em conjunto, h\u00e1 n\u00e3o s\u00f3 uma mistura mas tamb\u00e9m uma intensifica\u00e7\u00e3o dos sintomas cl\u00ednicos, com os sinais cl\u00ednicos de MFS ou de CCA a dominarem. Isto \u00e9 verdade, por exemplo, num paciente de 20 anos clinicamente diagnosticado com MFS cl\u00e1ssico (dilata\u00e7\u00e3o da aorta com Z-score >2, miopia grave, cifoscoliose) e em compara\u00e7\u00e3o com os seus pais com ligeiros sinais de CCA (pai com FBN2-<\/em>muta\u00e7\u00e3o) ou MFS (m\u00e3e com FBN1-<\/em>muta\u00e7\u00e3o) mostra um fen\u00f3tipo mais pronunciado de MFS (Fig. 3). <\/strong>Igualmente relevante clinicamente \u00e9 uma atenua\u00e7\u00e3o ou modifica\u00e7\u00e3o dos sintomas, uma vez que isto pode fazer com que uma doen\u00e7a seja negligenciada ou mal diagnosticada, mas a muta\u00e7\u00e3o causal ainda pode ser herdada. A heran\u00e7a digital sublinha a import\u00e2ncia e complexidade da clarifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica.<\/p>\n

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Do diagn\u00f3stico \u00e0 terapia<\/h2>\n

Com base num diagn\u00f3stico correcto precoce, ajustamentos adequados do estilo de vida, exames de controlo e\/ou tratamentos profil\u00e1cticos podem contribuir para a preven\u00e7\u00e3o eficaz de doen\u00e7as cardiovasculares tais como aortopatias (por exemplo, MFS ou s\u00edndrome de Ehlers-Danlos vascular, vEDS). A primeira escolha de tratamento medicamentoso \u00e9 geralmente medicamentos para baixar a press\u00e3o arterial, tais como beta-bloqueadores e\/ou angiotensina II tipo 1 antagonistas dos receptores (sartans). Contudo, as propriedades e efeitos de certos beta-bloqueadores (por exemplo, atenolol) e sartans (por exemplo, losartan) n\u00e3o s\u00e3o isentas de controv\u00e9rsia, apesar de estudos (pr\u00e9-)cl\u00ednicos promissores [8,9]. Isto leva \u00e0 utiliza\u00e7\u00e3o de diferentes prepara\u00e7\u00f5es destas classes de medicamentos, dependendo das prefer\u00eancias do m\u00e9dico que os trata.<\/p>\n

Enquanto o losartan \u00e9 considerado a terapia medicamentosa de escolha para prevenir e estabilizar a dilata\u00e7\u00e3o da aorta em MFS, a medica\u00e7\u00e3o em vEDS tem sido incerta, apesar de um sugestivo estudo da Lancet [10]. A certeza \u00e9 dada por um artigo recente que demonstrou um claro efeito positivo do beta-bloqueador celiprolol (Selectol), mas n\u00e3o do losartan, na estabilidade mec\u00e2nica da aorta num rato experimental modelo vEDS [11]. Isto mostra que o sucesso do tratamento de medicamentos anti-hipertensivos pode variar muito dependendo da aortopatia.<\/p>\n

Farmacogen\u00e9tica – o futuro da terapia medicamentosa<\/h2>\n

Os medicamentos s\u00e3o frequentemente prescritos de acordo com o princ\u00edpio “um serve a todos”, mas nem sempre s\u00e3o (igualmente) eficazes para todos os pacientes. N\u00e3o s\u00f3 a muta\u00e7\u00e3o causadora de doen\u00e7as desempenha um papel, mas tamb\u00e9m a farmacogen\u00e9tica, ou seja, a predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica que influencia o efeito de um medicamento atrav\u00e9s da farmacocin\u00e9tica e din\u00e2mica subjacentes. O campo da farmacogen\u00e9tica \u00e9 ainda relativamente jovem e, apesar da sua import\u00e2ncia n\u00e3o reconhecida, est\u00e1 apenas gradualmente a ser implementado na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria. J\u00e1 existem perfis farmacogen\u00e9ticos para doentes na Holanda e no \u00e2mbito do projecto da UE Farmacogen\u00f3mica Ub\u00edqua<\/em> (U-PGx). Estes perfis cont\u00eam informa\u00e7\u00f5es sobre as mais importantes predisposi\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas conhecidas que influenciam o efeito dos f\u00e1rmacos. Juntamente com os resultados, o paciente recebe um cart\u00e3o em formato de cart\u00e3o de cr\u00e9dito com c\u00f3digo QR (Fig. 4),<\/strong> que cont\u00e9m as suas predisposi\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas e a dosagem de medicamentos baseada nelas, de acordo com as directrizes internacionais. No projecto U-PGx, estes s\u00e3o actualmente 45 desvios de sequ\u00eancia em 12 genes e a sua influ\u00eancia sobre o efeito de 76 drogas. Por exemplo, para indiv\u00edduos que s\u00e3o metabolizadores lentos do CYP2D6 (~5-10% dos europeus), recomenda-se uma redu\u00e7\u00e3o da dose do metoprolol beta-bloqueador para 25% da dose normal, enquanto que para metabolizadores ultra-r\u00e1pidos (~3% dos europeus), recomenda-se um aumento da dose para 250% [12]. Novas descobertas s\u00e3o continuamente integradas e os \u00faltimos dados podem ser recuperados utilizando o c\u00f3digo QR no mapa. O cart\u00e3o pode ser apresentado quando se visita um m\u00e9dico ou uma farm\u00e1cia e assim a escolha ou dosagem de um medicamento pode ser ajustada individualmente (medicina personalizada ou de precis\u00e3o). Isto n\u00e3o s\u00f3 poupa um longo tempo de ajuste da dosagem correcta e poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios (fatais) ou inefic\u00e1cia dos medicamentos no paciente, mas tamb\u00e9m custos associados no sistema de sa\u00fade [13].<\/p>\n

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Perspectivas<\/h2>\n

No futuro, o diagn\u00f3stico gen\u00e9tico ser\u00e1 decisivo n\u00e3o s\u00f3 para o diagn\u00f3stico da muta\u00e7\u00e3o causadora da doen\u00e7a e, consequentemente, para a terapia (medicamentosa) adequada, mas tamb\u00e9m para a an\u00e1lise farmacogen\u00e9tica dos genes que determinam a escolha e dosagem dos medicamentos utilizados. As altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas (Epi-)que n\u00e3o afectam directamente a sequ\u00eancia de ADN dos genes, mas sim a sua regula\u00e7\u00e3o, est\u00e3o tamb\u00e9m a ser cada vez mais estudadas e compreendidas. Cada vez mais, os efeitos gen\u00e9ticos podem tamb\u00e9m ser identificados nas doen\u00e7as cardiovasculares multifactoriais comuns.<\/p>\n

Novos m\u00e9todos como o CRISPR\/Cas abrem possibilidades, mas tamb\u00e9m perigos, no tratamento de doen\u00e7as gen\u00e9ticas. Apesar dos resultados promissores dos estudos at\u00e9 \u00e0 data, esta tecnologia est\u00e1 ainda muito longe de encontrar o seu caminho para a pr\u00e1tica m\u00e9dica quotidiana. Por um lado, porque o m\u00e9todo ainda n\u00e3o est\u00e1 totalmente desenvolvido, por outro, porque as quest\u00f5es \u00e9ticas e legais precisam de ser reguladas a fim de limitar qualquer potencial de abuso. No entanto, \u00e9 \u00f3bvio que a gen\u00e9tica determinar\u00e1 o futuro da medicina e que a medicina ser\u00e1 orientada para a gen\u00e9tica na preven\u00e7\u00e3o, diagn\u00f3stico e terapia.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
    \n
  • Os testes gen\u00e9ticos podem fazer diagn\u00f3sticos precisos que de outra forma n\u00e3o seriam poss\u00edveis. No entanto, nem todos os testes gen\u00e9ticos s\u00e3o os mesmos: O m\u00e9todo utilizado determina de forma decisiva o significado do teste.<\/li>\n
  • A ocorr\u00eancia frequente e\/ou precoce ou sindromal de uma doen\u00e7a na fam\u00edlia pode indicar uma causa gen\u00e9tica. Contudo, com o conhecimento actual, a causa gen\u00e9tica n\u00e3o pode ser identificada em todos os casos.<\/li>\n
  • A clarifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica \u00e9 importante n\u00e3o s\u00f3 para o diagn\u00f3stico, progn\u00f3stico, preven\u00e7\u00e3o e aconselhamento familiar, mas tamb\u00e9m para o tratamento causal ou farmacol\u00f3gico.<\/li>\n
  • Para a s\u00edndrome de Ehlers-Danlos vascular, o celiprololol (Selectol) em vez de losartan \u00e9 a terapia medicamentosa de elei\u00e7\u00e3o.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Attenhofer Jost CH, <\/strong>Greutmann M, et al.: Tratamento m\u00e9dico de aneurismas da aorta na s\u00edndrome de Marfan e outras condi\u00e7\u00f5es heredit\u00e1rias. Curr Cardiol Rev 2014; 10(2): 161-171.<\/li>\n
    2. Caspar SM, Dubacher N, et al.: Sequencia\u00e7\u00e3o cl\u00ednica: Dos dados em bruto ao diagn\u00f3stico com valor vital\u00edcio. Clin Genet 2018; 93(3): 508-519.<\/li>\n
    3. Kalia SS, et al: Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): uma declara\u00e7\u00e3o pol\u00edtica do American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19(2): 249-255.<\/li>\n
    4. Pl\u00fcss M, Kopps A, et al.: Necessidade de rapidez na an\u00e1lise precisa de dados de todo o genoma: O MAPA GENALICE desafia o BWA\/GATK mais do que o PEMapper\/PECaller e Isaac. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114(40): E8320-E8322.<\/li>\n
    5. Caspar SM, et al: Mais Genes para Aneurismas e Dissec\u00e7\u00f5es da Aorta Tor\u00e1cica. J Am Coll Cardiol 2019; 73(4): 528-529.<\/li>\n
    6. Renard M, et al: Validade Cl\u00ednica dos Genes para Aneurismas e Dissec\u00e7\u00f5es da Aorta Tor\u00e1cica Heredit\u00e1rias. J Am Coll Cardiol 2018; 72(6): 605-615.<\/li>\n
    7. Najafi A & Caspar SM, et al.: Filtragem de variantes, heran\u00e7a dig\u00e9nica, e outros desafios da actual era gen\u00f3mica: uma li\u00e7\u00e3o de fibrillinopatias (submetida).<\/li>\n
    8. Carlberg B, et al: Atenolol em hipertens\u00e3o: \u00e9 uma escolha s\u00e1bia? Lancet 2004; 364(9446): 1684-1689.<\/li>\n
    9. Gao L & Chen L, et al: The effect of losartan on progressive aortic dilatation in patients with Marfan’s syndrome: a meta-analysis of prospective randomized clinical trials. Int J Cardiol 2018; 217: 190-194.<\/li>\n
    10. Ong KT, et al: Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010; 376(9751): 1476-1484.<\/li>\n
    11. Dubacher N & M\u00fcnger J, et al: Celiprolol mas n\u00e3o losartan melhora a integridade biomec\u00e2nica da aorta num modelo de rato de s\u00edndrome vascular de Ehlers-Danlos. Cardiovasc Res 2019 (Epub antes da impress\u00e3o).<\/li>\n
    12. Swen JJ, et al: Pharmacogenetics: from bench to byte – an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther 2011; 89(5): 662-673.<\/li>\n
    13. Verbelen M, et al: Custo-efic\u00e1cia do tratamento farmacogen\u00e9tico-guiado: j\u00e1 l\u00e1 estamos? Farmacogen\u00f3mica J 2017; 17(5): 395-402.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      CARDIOVASC 2019; 18(3): 12-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os testes gen\u00e9ticos permitem agora diagn\u00f3sticos que n\u00e3o podiam ser feitos no passado. No entanto, depende do m\u00e9todo, cujo significado est\u00e1 por detr\u00e1s dos resultados.<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":89719,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Actualiza\u00e7\u00e3o Cardiog\u00e9nica","footnotes":""},"category":[11367,11524,11411,11551],"tags":[28697,28692,19379],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-336124","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia-pt-pt","category-formacao-continua","category-genetica-pt-pt","category-rx-pt","tag-diagnostico-genetico","tag-doenca-hereditaria","tag-sindrome-de-marfan","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-01 16:24:37","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":336128,"slug":"avances-y-limitaciones-actuales-en-genetica-cardiovascular","post_title":"Avances y limitaciones actuales en gen\u00e9tica cardiovascular","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-y-limitaciones-actuales-en-genetica-cardiovascular\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336124","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=336124"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336124\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/89719"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=336124"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=336124"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=336124"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=336124"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}