{"id":336172,"date":"2019-06-09T00:00:00","date_gmt":"2019-06-08T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/as-esperancas-repousam-na-terapia-causal\/"},"modified":"2019-06-09T00:00:00","modified_gmt":"2019-06-08T22:00:00","slug":"as-esperancas-repousam-na-terapia-causal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/as-esperancas-repousam-na-terapia-causal\/","title":{"rendered":"As esperan\u00e7as repousam na terapia causal"},"content":{"rendered":"

O desenvolvimento de novas terapias causais para a fibrose c\u00edstica est\u00e1 a progredir rapidamente. Novos correctores est\u00e3o actualmente a ser testados. Num futuro previs\u00edvel, uma terapia causal dever\u00e1 estar dispon\u00edvel para 90% de todos os pacientes.<\/strong><\/p>\n

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Nas \u00faltimas d\u00e9cadas, a fibrose c\u00edstica foi abordada principalmente atrav\u00e9s do tratamento dos sintomas: inala\u00e7\u00f5es mucol\u00edticas, antibi\u00f3ticos, fisioterapia. Isto teve certamente o seu sucesso: de uma doen\u00e7a com uma mortalidade pr\u00e9-escolar, a medicina transformou a fibrose c\u00edstica numa doen\u00e7a com uma esperan\u00e7a de vida na meia idade adulta. No entanto, tamb\u00e9m tinha de ser notado que a curva de sobreviv\u00eancia se aplanou nos anos 80. Embora a esperan\u00e7a de vida tenha aumentado desde a d\u00e9cada de 1940, desde a inf\u00e2ncia at\u00e9 cerca de 25 anos, apenas cerca de mais 10 anos foram ganhos nas \u00faltimas d\u00e9cadas. O futuro reside agora em terapias causais com moduladores CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).<\/p>\n

A base para que seja poss\u00edvel reparar farmacologicamente a prote\u00edna CFTR \u00e9 uma compreens\u00e3o dos defeitos moleculares. “Conhecemos mais de 2000 muta\u00e7\u00f5es nesta prote\u00edna e podemos dividi-las em cinco classes de defeitos”, explicou o Prof. Dr Marcus A. Mall, Chefe da Cl\u00ednica de Pediatria com foco em Pneumologia e Imunologia com Medicina Intensiva na Charit\u00e9 – Universit\u00e4tsmedizin Berlin, na sua palestra no 60\u00ba Congresso da DGP em Munique. Estes incluem defeitos que resultam na n\u00e3o forma\u00e7\u00e3o de qualquer prote\u00edna, matura\u00e7\u00e3o da prote\u00edna que n\u00e3o funciona correctamente, canais de cloreto CFTR incorporados na membrana mas que n\u00e3o funcionam como canais per se, ou actividade reduzida dos canais. “O que aprendemos nos \u00faltimos 10 anos \u00e9 a traduzir a compreens\u00e3o disto em princ\u00edpios ou conceitos para terapias causais”.<\/p>\n

Os canais de cloreto de CFTR em falta s\u00e3o a raiz do mal<\/h2>\n

O cerne do problema: se faltarem os canais de cloreto CFTR na superf\u00edcie, o resultado \u00e9, em \u00faltima an\u00e1lise, um muco desidratado e, portanto, altamente viscoso, e a depura\u00e7\u00e3o mucociliar n\u00e3o funciona. Isto surge porque n\u00e3o existem canais de cloreto CFTR na membrana, o que se chama uma muta\u00e7\u00e3o de fun\u00e7\u00e3o m\u00ednima (MF). Isto inclui tamb\u00e9m a muta\u00e7\u00e3o mais comum F508del. Ou os canais s\u00e3o incorporados mas n\u00e3o funcionam como um canal ou t\u00eam apenas uma fun\u00e7\u00e3o residual, que \u00e9 conhecida como uma muta\u00e7\u00e3o de porta ou uma muta\u00e7\u00e3o de fun\u00e7\u00e3o residual (RF). Estas muta\u00e7\u00f5es s\u00e3o tratadas com potenciadores chamados potenciadores, que t\u00eam o efeito de aumentar a actividade dos canais que j\u00e1 se encontram na membrana. Contudo, este tipo de muta\u00e7\u00e3o requer primeiro um corrector que leva a que a prote\u00edna chegue \u00e0 superf\u00edcie em primeiro lugar, onde a actividade \u00e9 depois adicionalmente aumentada por um potenciador.<\/p>\n

Os primeiros medicamentos com moduladores CFTR j\u00e1 se encontram na cl\u00ednica. Um avan\u00e7o foi a aprova\u00e7\u00e3o do primeiro amplificador ivacaftor em 2011, inicialmente para a muta\u00e7\u00e3o G551D. “O que vimos foi uma melhoria realmente retumbante na fun\u00e7\u00e3o pulmonar”, recorda o Prof. “No entanto, apenas num n\u00famero relativamente pequeno de pacientes. \u00c9 por isso que era importante que, em 2015, obtiv\u00e9ssemos uma primeira terapia de combina\u00e7\u00e3o corrector\/potenciador, com a qual tamb\u00e9m podemos tratar os doentes com a muta\u00e7\u00e3o F508del”. No entanto, \u00e9 de notar que esta terapia s\u00f3 tem funcionado at\u00e9 agora para pacientes homozigotos, que constituem cerca de 50%. O perito prosseguiu dizendo que seria obviamente ideal se fosse suficiente tratar apenas um alelo F508del, uma vez que cerca de 90% da popula\u00e7\u00e3o CF carrega um alelo com esta muta\u00e7\u00e3o. Desde o final de 2018, uma nova combina\u00e7\u00e3o corrector\/potenciador, tezacaftor\/ivacaftor, est\u00e1 dispon\u00edvel, mas at\u00e9 agora s\u00f3 funciona homozigamente.<\/p>\n

Sucesso retumbante com Ivacaftor<\/h2>\n

Os efeitos desta terapia moduladora na fun\u00e7\u00e3o pulmonar e tamb\u00e9m no teste do suor como biomarcador da fun\u00e7\u00e3o CFTR mostram um sucesso retumbante do ivacaftor com uma melhoria de 10,6% no VEF1<\/sub> e uma queda no cloreto de suor de quase 50 mmol\/l. Os pacientes quase atingem assim o limite superior de um teste de suor normal sob ivacaftor. Em contraste, o efeito sobre a fun\u00e7\u00e3o pulmonar com as duas combina\u00e7\u00f5es corrector\/potenciador dispon\u00edveis \u00e9 estatisticamente significativo mas comparativamente moderado, e a queda do cloreto de suor \u00e9 ainda menos pronunciada. “Isto significa que, por um lado, temos uma correc\u00e7\u00e3o altamente eficaz destas muta\u00e7\u00f5es de port\u00f5es e fun\u00e7\u00f5es residuais, mas por outro lado temos um ‘limite de efic\u00e1cia’ para a correc\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica desta muta\u00e7\u00e3o comum de F508del com os correctores existentes”, resumiu o Prof. Mall.<\/p>\n

A quest\u00e3o de porque \u00e9 que a fun\u00e7\u00e3o desta muta\u00e7\u00e3o n\u00e3o pode ser melhorada tem sido abordada por v\u00e1rios estudos b\u00e1sicos nos \u00faltimos anos, com respostas reveladoras. A raz\u00e3o para o limite de efic\u00e1cia dos correctores CFTR foi encontrada no facto de F508del interferir com a dobragem de CFTR em v\u00e1rios locais, por isso, em princ\u00edpio, existem aqui dois defeitos bioqu\u00edmicos. “\u00c9 apenas l\u00f3gico que precisa de pelo menos dois correctores para resolver este problema eficazmente. Isto levou \u00e0 procura de novos correctores para al\u00e9m do lumacaftor de primeira gera\u00e7\u00e3o e ivacaftor com m\u00e9todos de alto rendimento – e eles encontraram-nos.<\/p>\n

Novos correctores para o futuro<\/h2>\n

O Prof. Mall apresentou dados dos testes de tr\u00eas novos correctores, realizados nas c\u00e9lulas epiteliais das vias a\u00e9reas de doentes com um alelo F508del e uma segunda muta\u00e7\u00e3o grave. Utilizando o exemplo de tezacaftor\/ivacaftor, poderia ser mostrado como a adi\u00e7\u00e3o de um corrector de pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o aumenta o efeito in vivo e em m\u00e9dia para mais de 50% da fun\u00e7\u00e3o de tipo selvagem (Fig. 1)<\/strong>. Quatro destes correctores foram testados em estudos da fase II, dois dos quais (compostos 659 e 445) foram recentemente publicados. O efeito na matura\u00e7\u00e3o bioqu\u00edmica da prote\u00edna podia ser visto nisto: tanto os pacientes heterozigotos como os homozigotos mostraram uma clara melhoria ao acrescentar este terceiro corrector, e portanto tamb\u00e9m um claro aumento da fun\u00e7\u00e3o, que neste estudo estava novamente na gama de 50% da fun\u00e7\u00e3o do tipo selvagem.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Os estudos da fase III est\u00e3o em curso, e os primeiros resultados desta an\u00e1lise tamb\u00e9m mostram uma melhoria da fun\u00e7\u00e3o pulmonar nos pacientes heterozig\u00f3ticos ap\u00f3s quatro semanas de terapia. Al\u00e9m disso, o efeito foi investigado em doentes delF-homozigotos que j\u00e1 se encontravam em terapia tezacaftor\/ivacaftor; aqui, consegue-se um efeito de adi\u00e7\u00e3o de 10%. “Como eu disse, 90% dos pacientes transportam um alelo F508del, pelo que estes s\u00e3o dados realmente muito esperan\u00e7osos de que poderemos tratar eficazmente nove em cada dez pacientes com FC desta forma num futuro pr\u00f3ximo”, concluiu o Prof Mall.<\/p>\n

Resumo<\/h2>\n
    \n
  • H\u00e1 um r\u00e1pido desenvolvimento de novas terapias causais para a fibrose c\u00edstica.<\/li>\n
  • Em ensaios da fase II: prova de conceito de que a terapia causal poderia estar dispon\u00edvel para cerca de 90% de todos os pacientes num futuro previs\u00edvel.<\/li>\n
  • Grande potencial no tratamento preventivo para evitar danos pulmonares irrevers\u00edveis com moduladores CTFR.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Fonte: Simp\u00f3sio “Terapias do Futuro” como parte do 60\u00ba Congresso da Sociedade Alem\u00e3 de Pneumologia e Medicina Respirat\u00f3ria em 15.03.2019 em Munique (D)<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Davies JC, et al: N Engl J Med 2018; 379: 1599-1611 + Keating D, et al. N Engl J Med 2018; 379: 1612-1620.<\/li>\n
    2. Grootenhuis PDJ, et al: NACFC 2016.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2019; 1(1): 24-26 (publicado 3.6.19, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      O desenvolvimento de novas terapias causais para a fibrose c\u00edstica est\u00e1 a progredir rapidamente. Novos correctores est\u00e3o actualmente a ser testados. Num futuro previs\u00edvel, uma terapia causal dever\u00e1 estar dispon\u00edvel…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":89409,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Terapias do futuro: avan\u00e7os recentes na fibrose c\u00edstica ","footnotes":""},"category":[11521,11547,11529,11551],"tags":[28943,12202,15517,28938],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-336172","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-pneumologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-correctores","tag-fibrose-cistica","tag-fibrose-cistica-pt-pt","tag-genotipos","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-23 10:43:53","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":336176,"slug":"las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal","post_title":"Las esperanzas descansan en la terapia causal","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336172","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=336172"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336172\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/89409"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=336172"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=336172"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=336172"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=336172"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}