{"id":336427,"date":"2019-04-24T02:00:00","date_gmt":"2019-04-24T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/noticias-sobre-a-origem-ligacao-em-falta-encontrada\/"},"modified":"2019-04-24T02:00:00","modified_gmt":"2019-04-24T00:00:00","slug":"noticias-sobre-a-origem-ligacao-em-falta-encontrada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/noticias-sobre-a-origem-ligacao-em-falta-encontrada\/","title":{"rendered":"Not\u00edcias sobre a origem: Liga\u00e7\u00e3o em falta encontrada"},"content":{"rendered":"<p><strong>Pouco se sabe sobre a g\u00e9nese da doen\u00e7a de Crohn. Um olhar sobre a via de sinaliza\u00e7\u00e3o TGF-\u03b2 e o papel do CYLD na sua inibi\u00e7\u00e3o forneceu recentemente novos conhecimentos.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Apesar da investiga\u00e7\u00e3o intensiva, os mecanismos de desenvolvimento da doen\u00e7a inflamat\u00f3ria cr\u00f3nica do intestino, a doen\u00e7a de Crohn, n\u00e3o s\u00e3o claros. A patog\u00e9nese est\u00e1 estreitamente associada a uma via de sinaliza\u00e7\u00e3o perturbada TGF-\u03b2. Nos pacientes de Crohn, existe tamb\u00e9m uma express\u00e3o elevada da prote\u00edna CYLD, que est\u00e1 associada com a doen\u00e7a intestinal. Se e &#8211; em caso afirmativo &#8211; como \u00e9 que as duas observa\u00e7\u00f5es est\u00e3o ligadas, tem sido pouco claro at\u00e9 agora. Um estudo recente lan\u00e7a luz sobre isto.<\/p>\n<h2 id=\"o-que-sabemos-nos\">O que sabemos n\u00f3s?<\/h2>\n<p>A citocina TGF-\u03b2 (&#8220;transforming growth factor beta&#8221;) regula v\u00e1rias respostas celulares tais como diferencia\u00e7\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o, apoptose e oncog\u00e9nese. Como varia exactamente, dependendo do contexto. TGF-\u03b2 tem efeitos anti-inflamat\u00f3rios e imunossupressores, entre outros. Ao ligarem-se \u00e0s quinases serina-treonina, certas R-SMADs intracelulares s\u00e3o fosforiladas, que depois migram como um complexo para o n\u00facleo celular, onde inibem ou promovem a express\u00e3o de genes espec\u00edficos.<\/p>\n<p>Esta transmiss\u00e3o de sinal \u00e9 influenciada pelo SMAD7. O SMAD7 bloqueia o mensageiro anti-inflamat\u00f3rio TGF-\u03b21, o que leva a uma resposta imunit\u00e1ria melhorada. A prote\u00edna funciona assim, em certa medida, como uma contraparte do TGF-\u03b2. Est\u00e1 normalmente presente apenas em pequenas quantidades. Foram encontradas maiores quantidades na doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal.<\/p>\n<p>O CYLD tamb\u00e9m desempenha um papel importante. A enzima codifica as prote\u00ednas supressoras de tumores. Na forma mutante, manifesta-se como cilindromatose familiar. Inicialmente descoberto como um supressor de tumores, as variantes de muta\u00e7\u00e3o CYLD est\u00e3o agora associadas \u00e0 doen\u00e7a de Crohn. Porque o CYLD modula o SMAD7.<\/p>\n<h2 id=\"forma-de-emenda-de-cyld-como-uma-chave\">Forma de emenda de CYLD como uma chave<\/h2>\n<p>O estudo, liderado pela Dra. Yilang Tang e pela Dra. Sonja Reissig do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Mainz, examinou c\u00e9lulas do c\u00f3lon de pacientes de Crohn e de volunt\u00e1rios sem doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal. O objectivo era compreender a interac\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o CYLD e TGF-\u03b2.<\/p>\n<p>Posteriormente, a equipa de investiga\u00e7\u00e3o viu confirmadas as observa\u00e7\u00f5es anteriores: As bi\u00f3psias de pacientes de Crohn mostraram um forte aumento das express\u00f5es CYLD, bem como uma diminui\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o TGF-\u03b2 em compara\u00e7\u00e3o com as popula\u00e7\u00f5es saud\u00e1veis. Al\u00e9m disso, os m\u00e9dicos moleculares descobriram quem \u00e9 respons\u00e1vel pela perturba\u00e7\u00e3o do caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o: uma forma alternativa de emenda de CYLD.<\/p>\n<p>A emenda \u00e9 um processo de transcri\u00e7\u00e3o de genes em que o segmento gen\u00e9tico n\u00e3o descrito (intron) \u00e9 separado do codificado (exon). Este processo segue padr\u00f5es diferentes, raz\u00e3o pela qual podem ocorrer formas alternativas de emendas. Enquanto o CYLD, juntamente com o SMAD3, promove a sinaliza\u00e7\u00e3o TGF-\u03b2, o sCYLD, uma forma curta de emenda de CYLD, inibe este processo ao aumentar a activa\u00e7\u00e3o do SMAD7. A altera\u00e7\u00e3o na transmiss\u00e3o do sinal leva a uma hiperactividade das c\u00e9lulas effector T. O mecanismo foi comprovado em experi\u00eancias com animais. Em analogia com os dados dos pacientes, os ratos com sCYLD e SMAD7 sobreexpressos desenvolveram uma colite espont\u00e2nea grave. O n\u00edvel de sCYLD e SMAD7 correlacionou-se com a gravidade da doen\u00e7a.<\/p>\n<h2 id=\"a-busca-continua\">A busca continua<\/h2>\n<p>Os resultados do estudo d\u00e3o um importante contributo para a compreens\u00e3o da patog\u00e9nese da doen\u00e7a de Crohn. Sugerem que o CYLD est\u00e1 directamente relacionado com a doen\u00e7a de Crohn e direccionam o foco para o mecanismo de emenda do CYLD. A sua regulamenta\u00e7\u00e3o \u00e9 relevante do ponto de vista terap\u00eautico. Mas s\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos com um corpo de doentes maior para avaliar esta possibilidade. O significado do mecanismo de emenda do CYLD tamb\u00e9m precisa de ser investigado com mais detalhe no que diz respeito a outras doen\u00e7as inflamat\u00f3rias intestinais.<\/p>\n<p><em>Fonte: Tang Y, et al.: Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterol 2019; 156: 692-707.<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>PR\u00c1TICA DO GP 2019; 14(4): 35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Pouco se sabe sobre a g\u00e9nese da doen\u00e7a de Crohn. 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