{"id":337105,"date":"2018-11-15T01:00:00","date_gmt":"2018-11-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/salto-quantico-no-cancro-dos-ovarios\/"},"modified":"2018-11-15T01:00:00","modified_gmt":"2018-11-15T00:00:00","slug":"salto-quantico-no-cancro-dos-ovarios","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/salto-quantico-no-cancro-dos-ovarios\/","title":{"rendered":"Salto qu\u00e2ntico no cancro dos ov\u00e1rios?"},"content":{"rendered":"

O estudo SOLO-1 foi um dos t\u00f3picos “quentes” na OMPE deste ano. Uma melhoria da PFS de 70% com boa toler\u00e2ncia e efic\u00e1cia n\u00e3o s\u00f3 nas recorr\u00eancias fala por uma inova\u00e7\u00e3o relevante na terapia do cancro ovariano avan\u00e7ado.<\/strong><\/p>\n

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Mas desde o in\u00edcio: Olaparib \u00e9 um inibidor PARP (poli-[ADP-Ribose] polimerases 1, 2 e 3). As enzimas PARP s\u00e3o necess\u00e1rias para reparar quebras de uma s\u00f3 corda no ADN. Se esta via de repara\u00e7\u00e3o for bloqueada de certa forma, nomeadamente atrav\u00e9s do efeito do olaparib, ocorrem quebras de dupla cadeia na replica\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas que, na presen\u00e7a simult\u00e2nea de muta\u00e7\u00f5es patog\u00e9nicas como o BRCA1\/2, tamb\u00e9m n\u00e3o podem ser reparadas e activar mecanismos alternativos, propensos a erros. A falta de repara\u00e7\u00e3o no ADN acaba por conduzir a uma instabilidade insustent\u00e1vel do genoma ao longo de v\u00e1rios ciclos de replica\u00e7\u00e3o com morte das c\u00e9lulas tumorais (que s\u00e3o mais sobrecarregadas pelos danos no ADN do que as c\u00e9lulas normais). Os comprimidos revestidos com pel\u00edcula Lynparza\u00ae<\/sup> s\u00e3o aprovados na Su\u00ed\u00e7a como monoterapia para pacientes com cancro de ov\u00e1rio s\u00e9rico de alta qualidade, sens\u00edvel \u00e0 platina, ap\u00f3s quimioterapia com platina (na presen\u00e7a de remiss\u00e3o completa ou parcial).<\/p>\n

SOLO-1<\/h2>\n

A pergunta SOLO-1 foi concebida para responder na fase III: O olaparib tamb\u00e9m \u00e9 eficaz na manuten\u00e7\u00e3o de carcinomas avan\u00e7ados recentemente diagnosticados (isto \u00e9, n\u00e3o s\u00f3 na situa\u00e7\u00e3o de reca\u00edda)? \u00c9 razo\u00e1vel e apropriado utilizar o novo agente em certos pacientes j\u00e1 como padr\u00e3o ap\u00f3s a quimioterapia platina de primeira linha bem sucedida e n\u00e3o apenas quando a doen\u00e7a se repete?<\/p>\n

Poderia encurt\u00e1-lo e dizer: Sim, \u00e9 – pelo menos para as mulheres com a doen\u00e7a BRCA-mutated. 391 pacientes com muta\u00e7\u00e3o (principalmente na linha germinal) em BRCA1, -2 ou ambos, com doen\u00e7a serosa ou endometri\u00f3ide de “alto grau”, recentemente diagnosticada, avan\u00e7ada e conclu\u00edda com sucesso a quimioterapia platina (resposta parcial ou completa) foram randomizados para o estudo. Tal como noutros estudos, os doentes com cancro da trompa de Fal\u00f3pio e cancro peritoneal fizeram parte da amostra devido \u00e0 semelhan\u00e7a no desenvolvimento de tumores e ao comportamento biol\u00f3gico comum dos tumores. Ap\u00f3s um seguimento m\u00e9dio de mais de tr\u00eas anos, mais de metade do grupo de manuten\u00e7\u00e3o de olaparibe ainda estava vivo e sem progress\u00e3o (60,4%), enquanto a propor\u00e7\u00e3o no grupo de placebo era menos de metade do que a 26,9% (HR 0,3, 95% CI 0,23-0,41; p<0,001). A diferen\u00e7a de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana entre placebo e olaparib foi de cerca de tr\u00eas anos, de acordo com a an\u00e1lise de sensibilidade. O quadro 1<\/strong> mostra mais alguns resultados do estudo. De particular relev\u00e2ncia \u00e9 o chamado PFS2, que tamb\u00e9m foi significativamente melhorado por olaparib. Especificamente, isto significa: O tempo at\u00e9 \u00e0 renova\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o ou morte ap\u00f3s terapia subsequente foi tamb\u00e9m prolongado. Um efeito prejudicial do olaparibe precoce nas linhas de terapia subsequentes n\u00e3o deve, portanto, ser assumido.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Os dois bra\u00e7os de compara\u00e7\u00e3o estavam bem equilibrados na linha de base, aproximadamente 80% dos pacientes tinham mostrado uma resposta completa \u00e0 quimioterapia, e o estado de desempenho do ECOG era bom. A maioria tinha sido submetida a cirurgia, aproximadamente 60% de cirurgia inicial (mais de 70% dos quais n\u00e3o tinham doen\u00e7a macrosc\u00f3pica residual), aproximadamente 30% de cirurgia de intervalo citoreducativo (mais de 80% dos quais n\u00e3o tinham doen\u00e7a macrosc\u00f3pica residual). Os autores salientaram no congresso que este era um grupo que tinha uma probabilidade relativamente alta de ser “curado” apenas pela terapia da linha da frente. Assim, o obst\u00e1culo para um resultado significativo foi provavelmente relativamente elevado.<\/p>\n

O carcinoma ovariano<\/h2>\n

Uma redu\u00e7\u00e3o de 70% no risco de progress\u00e3o ou morte \u00e9 um resultado surpreendentemente bom, considerando as caracter\u00edsticas da doen\u00e7a: o cancro dos ov\u00e1rios \u00e9 o quinto novo diagn\u00f3stico de cancro mais comum entre as mulheres europeias, sendo a maioria das afectadas entre os 55 e 64 anos de idade na altura. Cerca de 16% dos tipos mais comuns de cancro dos ov\u00e1rios t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o BRCA.<\/p>\n

Como a detec\u00e7\u00e3o em fases iniciais \u00e9 um desafio, cerca de tr\u00eas quartos das mulheres diagnosticadas j\u00e1 t\u00eam formas avan\u00e7adas. A quimioterapia (ap\u00f3s cirurgia) pode interferir com o crescimento do tumor e retard\u00e1-lo ou par\u00e1-lo – mas raramente impede que a condi\u00e7\u00e3o regresse a longo prazo. Embora a terapia padr\u00e3o seja realizada com inten\u00e7\u00e3o curativa, apenas alguns pacientes com doen\u00e7as avan\u00e7adas recentemente diagnosticadas t\u00eam uma hip\u00f3tese de tal cura. Ap\u00f3s tr\u00eas anos, mais de 70% de todos os tumores tratados voltam a ocorrer. A partir deste ponto, a doen\u00e7a \u00e9 normalmente considerada incur\u00e1vel hoje em dia. Por conseguinte, a taxa de sobreviv\u00eancia a longo prazo (embora crescente) permanece baixa em pouco mais de 20% cinco anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico na fase III, e em 5% na fase IV.<\/p>\n

Cura?<\/h2>\n

A amostra de SOLO-1 \u00e9 de mulheres com doen\u00e7a avan\u00e7ada. Este quadro \u00e9 frequentemente encontrado na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria. O objectivo \u00e9 proteger esses pacientes tamb\u00e9m e o mais tempo poss\u00edvel das consequ\u00eancias de uma recidiva (precoce). Pelo menos para pacientes com tumores alterados por BRCA, o estudo parece representar um grande salto em frente no desenvolvimento pr\u00e1tico. Um novo padr\u00e3o est\u00e1 nos blocos de partida. Pela primeira vez, o foco est\u00e1 nos carcinomas recentemente diagnosticados e n\u00e3o na situa\u00e7\u00e3o de recorr\u00eancia, onde, para al\u00e9m do olaparibe, outros inibidores PARP tamb\u00e9m fizeram progressos nos \u00faltimos anos – em parte dependentes, em parte independentes da muta\u00e7\u00e3o BRCA – e foram aprovados na Europa (para as recorr\u00eancias que ocorreram pelo menos seis meses ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terapia com platina).<\/p>\n

A mortalidade, que \u00e9 considerada uma das mais elevadas em compara\u00e7\u00e3o com outros cancros nas mulheres, poderia ser maci\u00e7amente reduzida, ou seja, a morte atrasada, pela utiliza\u00e7\u00e3o mais precoce do inibidor PARP. Finalmente, na SOLO-1, quase dois ter\u00e7os das mulheres estavam vivas e sem progress\u00e3o ap\u00f3s tr\u00eas anos e ainda pouco mais de metade estavam vivas e sem progress\u00e3o ap\u00f3s quatro anos (em compara\u00e7\u00e3o com 11% no placebo). Neste contexto, \u00e9 relevante que a terapia de estudo tenha sido interrompida ap\u00f3s dois anos, na aus\u00eancia de provas de doen\u00e7a. No caso de resposta parcial (est\u00e1vel), poderia ser continuado; no caso de progress\u00e3o, tamb\u00e9m foi interrompido. Quanto tempo durar\u00e1 o efeito ser\u00e1 mostrado nas observa\u00e7\u00f5es de acompanhamento a longo prazo. O que \u00e9 certo \u00e9 que as curvas de Kaplan-Meier permaneceram praticamente inalteradas (ou seja, n\u00e3o convergiram mais) mesmo ap\u00f3s dois anos e, portanto, ap\u00f3s a terapia ter sido interrompida.<\/p>\n

As esperan\u00e7as s\u00e3o, portanto, elevadas. Alguns peritos n\u00e3o receiam utilizar a palavra “cura” numa base experimental (que, no entanto, pode ser definida de forma diferente para o cancro e \u00e9 principalmente declarada com base num certo tempo de sobreviv\u00eancia). O ingrediente activo aumenta realmente o n\u00famero de pacientes curados, e qu\u00e3o elevada \u00e9 esta propor\u00e7\u00e3o a longo prazo? No futuro, n\u00e3o ser\u00e3o apenas 20% das mulheres em fases avan\u00e7adas que ainda est\u00e3o vivas cinco anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico, mas (significativamente) mais? Neste momento, \u00e9 imposs\u00edvel prever com certeza.<\/p>\n

Portanto, temos de esperar – tamb\u00e9m at\u00e9 que os dados sobre a sobreviv\u00eancia global estejam “maduros”, ou seja, at\u00e9 que estejam dispon\u00edveis n\u00fameros de casos suficientemente elevados. Isto poderia – no interesse dos pacientes – demorar ainda algum tempo (tendo em conta que a mediana PFS ainda n\u00e3o foi alcan\u00e7ada). Actualmente, a maturidade dos dados do SO \u00e9 de 21%.<\/p>\n

Uma conclus\u00e3o j\u00e1 pode ser tirada: Os primeiros testes gen\u00e9ticos, nomeadamente j\u00e1 na altura do diagn\u00f3stico, est\u00e3o a tornar-se cada vez mais importantes e podem colocar certos problemas log\u00edsticos em algumas regi\u00f5es.<\/p>\n

As quest\u00f5es permanecem em aberto quanto \u00e0 forma como os outros inibidores PARP se ir\u00e3o comportar no campo, se os pacientes sem uma muta\u00e7\u00e3o BRCA tamb\u00e9m ir\u00e3o beneficiar, e se a manuten\u00e7\u00e3o combinada com olaparib e bevacizumab poderia trazer mais vantagens. Sobre este \u00faltimo t\u00f3pico, o ensaio PAOLA-1 est\u00e1 em curso, com resultados esperados em 2019.<\/p>\n

Tolerabilidade boa<\/h2>\n

Os resultados s\u00e3o ainda mais relevantes porque a terapia foi geralmente bem tolerada. Isto reflecte-se sobretudo na inalterada qualidade de vida relacionada com a sa\u00fade (HRQoL) desde o in\u00edcio do estudo com o olaparib (tab. 1) <\/strong>. Caso contr\u00e1rio, os efeitos secund\u00e1rios correspondiam ao perfil de seguran\u00e7a conhecido, eram na sua maioria suaves, bem controlados e, com cerca de 12%, levaram relativamente raramente \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o da terapia. De relev\u00e2ncia foram principalmente a anemia e a neutropenia, que foram de grau 3 ou superior em 22% e 9%, respectivamente.<\/p>\n

O estudo foi publicado no renomado New England Journal of Medicine ao mesmo tempo que foi apresentado no congresso [1].<\/p>\n

Fonte: ESMO, 19-23 de Outubro de 2018, Munique<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Moore K, et al: Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM 2018 21 de Outubro. DOI: 10.1056\/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 6(6); publicado 25 Oct 2018 (antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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