{"id":337233,"date":"2018-10-06T02:00:00","date_gmt":"2018-10-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-inicio-de-uma-nova-era-na-terapia\/"},"modified":"2018-10-06T02:00:00","modified_gmt":"2018-10-06T00:00:00","slug":"o-inicio-de-uma-nova-era-na-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-inicio-de-uma-nova-era-na-terapia\/","title":{"rendered":"O in\u00edcio de uma nova era na terapia"},"content":{"rendered":"

A terapia de AML e TODOS est\u00e1 em movimento. No futuro, ser\u00e1 muito mais diferenciada. Algumas novas op\u00e7\u00f5es j\u00e1 foram aprovadas, outras est\u00e3o em desenvolvimento ou a caminho da sua utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica. Para a gest\u00e3o terap\u00eautica, a doen\u00e7a residual m\u00ednima est\u00e1 cada vez mais a vir \u00e0 tona.<\/strong><\/p>\n

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A paisagem terap\u00eautica da AML e de TODOS est\u00e1 a mudar e ir\u00e1 tornar-se muito mais diferenciada no futuro. A s\u00edntese seguinte centra-se nos novos desenvolvimentos que j\u00e1 foram aprovados pelo Swissmedic ou por outras autoridades, tais como a FDA ou a EMA, ou que poder\u00e3o em breve estar dispon\u00edveis para os pacientes na Su\u00ed\u00e7a como parte de ensaios cl\u00ednicos ou programas de “acesso antecipado”.<\/p>\n

Em AML, estes incluem medicamentos bem conhecidos que melhoram as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas atrav\u00e9s de novas formula\u00e7\u00f5es, bem como op\u00e7\u00f5es imunoterap\u00eauticas atrav\u00e9s de antig\u00e9nios monoclonais contra alvos moleculares patog\u00e9nicos relevantes (FLT-3, IDH, BCL-2).<\/p>\n

Na leucemia linfobl\u00e1stica aguda, foram identificados novos marcadores progn\u00f3sticos, alvos e subtipos com sequencia\u00e7\u00e3o da pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o. Terap\u00eauticamente, est\u00e3o em desenvolvimento anticorpos monoclonais, constru\u00e7\u00f5es de anticorpos bi-espec\u00edficos e terapias com c\u00e9lulas T de receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos (c\u00e9lulas CAR-T) e alguns j\u00e1 est\u00e3o a caminho da sua utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica.<\/p>\n

Para a gest\u00e3o da terapia da leucemia aguda, a avalia\u00e7\u00e3o e o tratamento da doen\u00e7a residual m\u00ednima est\u00e1 cada vez mais a vir \u00e0 tona.<\/p>\n

Anticorpos monoclonais – Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg\u00ae<\/sup>) em AML<\/h2>\n

Gemtuzumab ozogamicina (GO) \u00e9 um anticorpo monoclonal contra CD33 que est\u00e1 covalentemente ligado a uma citotoxina muito potente (calicheamicina) que exerce o seu efeito citot\u00f3xico ap\u00f3s a internaliza\u00e7\u00e3o. Depois de GO ter sido aprovado pela FDA h\u00e1 v\u00e1rios anos para o tratamento de LMA em pacientes idosos com base em par\u00e2metros de substitui\u00e7\u00e3o, surgiram mais tarde d\u00favidas sobre a sua efic\u00e1cia com base em dados de estudo adicionais, enquanto que foram observadas toxicidade (f\u00edgado) inesperadas, o que levou \u00e0 retirada do medicamento pelo fabricante. Mais tarde, foi demonstrado um benef\u00edcio global de sobreviv\u00eancia significativo numa meta-an\u00e1lise baseada em dados individuais de cinco ensaios aleat\u00f3rios controlados (OR 0,90; p=0,01). Os benef\u00edcios na sobreviv\u00eancia global foram mais pronunciados para os pacientes classificados no grupo de progn\u00f3stico “bom” com base em aberra\u00e7\u00f5es citogen\u00e9ticas, com uma melhoria absoluta na sobreviv\u00eancia global a seis anos de 20,7% (OR 0,47; p=0,0006). Para pacientes com risco interm\u00e9dio, o benef\u00edcio absoluto foi de 5,7% (OR 0,84; p=0,005), enquanto que para pacientes na categoria de pior risco n\u00e3o houve benef\u00edcio.
\nlucro relevante foi demonstrado por GO [1].<\/p>\n

Em v\u00e1rios estudos de iniciativa acad\u00e9mica, a dosagem e a sequ\u00eancia de administra\u00e7\u00e3o poderiam ser mais desenvolvidas, resultando em melhorias na toxicidade com a mesma efic\u00e1cia. Desde 2017, GO foi novamente aprovado pela FDA e, desde h\u00e1 alguns meses, tamb\u00e9m pela EMA como terapia de combina\u00e7\u00e3o com daunorubicina e citarabina (AraC) para o tratamento de primeira linha de AML.<\/p>\n

Nova formula\u00e7\u00e3o de medicamentos: CPX-351<\/h2>\n

CPX-351(nome comercial: Vyxeos\u00ae<\/sup>) \u00e9 uma combina\u00e7\u00e3o liposs\u00f3mica de prepara\u00e7\u00e3o de ciarabina e daunorubicina. Esta prepara\u00e7\u00e3o foi comparada \u00e0 terapia de indu\u00e7\u00e3o convencional “7+3” num ensaio fase III aleat\u00f3rio envolvendo 309 doentes com idades compreendidas entre os 60 e os 75 anos com LMA de alto risco. CPX-351 mostrou taxas de remiss\u00e3o significativamente mais elevadas (CR\/CRi 47,7% vs. 33,3%) e melhorou a sobreviv\u00eancia global (HR 0,69; p=0,003, mediana 9,6 vs. 6 meses) em compara\u00e7\u00e3o com a terapia de indu\u00e7\u00e3o convencional. As taxas de sobreviv\u00eancia a 2 anos foram de 31% e 12% [2]. CPX-351 foi aprovado pela FDA para a terapia AML em Junho de 2017 e tamb\u00e9m recebeu recentemente uma avalia\u00e7\u00e3o positiva da comiss\u00e3o respons\u00e1vel da EMA, de modo que a aprova\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m pode ser esperada aqui em breve. CPX-351 pode melhorar a terapia em pacientes idosos com LMA de alto risco.<\/p>\n

Novos medicamentos orais para AML<\/h2>\n

Inibidores da tirosina cinase (TKIs) – Inibi\u00e7\u00e3o do FLT3: Uma muta\u00e7\u00e3o no FLT3 da tirosina cinase pode ser detectada em aproximadamente 25% dos pacientes com LMA. Ao adicionar o inibidor oral FLT3 midostaurina \u00e0 quimioterapia convencional, os resultados do tratamento da quimioterapia padr\u00e3o podem ser melhorados de forma relevante. No estudo internacional, controlado por placebo, fase III aleatorizada “RATIFY”, a midostaurina melhorou significativamente a mediana de sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o com o bra\u00e7o placebo (74,7 meses vs. 25,6, p=0,009) e a sobreviv\u00eancia de 4 anos (51,4% vs. 44,3%; HR 0,78; p=0,009). Este benef\u00edcio foi demonstrado de forma consistente nos diferentes subgrupos de muta\u00e7\u00f5es FLT3 (alta ou baixa alela\u00e7\u00e3o FLT3 ITD, muta\u00e7\u00f5es FLT3 TKD), bem como com e sem censura para transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas [3].<\/p>\n

Foi demonstrada uma actividade cl\u00ednica promissora para o inibidor mais selectivo FLT3 gilteritinibe em recidivas de AML com muta\u00e7\u00e3o FLT3 [4]. O grupo de estudo HOVON\/SAKK est\u00e1 agora a preparar um estudo para implementa\u00e7\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a em que estes dois inibidores FLT3 ser\u00e3o comparados como um suplemento \u00e0 quimioterapia padr\u00e3o na terapia de primeira linha.<\/p>\n

Inibi\u00e7\u00e3o do IDH2: Em <\/strong>cerca de 12% dos pacientes com LMA, muta\u00e7\u00f5es recorrentes de isocitrato desidrogenase 2 (IDH2) podem ser detectadas como uma estrutura alvo patog\u00e9nica relevante. Enasidenib \u00e9 um inibidor oral do IDH2 mutante. Num estudo prospectivo de bra\u00e7o \u00fanico, pacientes com LMA reca\u00edda ou refract\u00e1ria (LMA ref.\/LMA concentrada) e muta\u00e7\u00f5es IDH2 mostraram uma efic\u00e1cia not\u00e1vel para monoterapia com enasidenib, com uma taxa de resposta global de 39% e uma taxa de RC de 20% [5].<\/p>\n

Com base nestes dados, o enasidenib tem sido aprovado pela FDA desde 2017. Actualmente, um ensaio internacional de fase III est\u00e1 a recrutar pacientes com LMA pr\u00e9-tratada com muta\u00e7\u00f5es IDH2 para comparar a terapia com enasidenib versus tratamento padr\u00e3o. Al\u00e9m disso, est\u00e1 em prepara\u00e7\u00e3o um ensaio fase III de HOVON\/SAKK para testar a inibi\u00e7\u00e3o de IDH na terapia de primeira linha, al\u00e9m da terapia de indu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Terapias combinadas com o venetoclax inibidor BCL-2 em pacientes idosos:<\/strong> Para pacientes idosos que n\u00e3o se qualificam para terapia de indu\u00e7\u00e3o intensiva, est\u00e3o dispon\u00edveis, al\u00e9m da terapia de suporte puramente terap\u00eautica, citarabina de baixa dose ou os agentes hipometilantes azacitidina e decitabina, com taxas de resposta globais – dependendo do estudo – de cerca de 50% (taxas CR\/CRi 7-47%) e tempos m\u00e9dios de sobreviv\u00eancia entre 5 e 24 meses. V\u00e1rios estudos prospectivos de bra\u00e7o \u00fanico testaram a combina\u00e7\u00e3o do venetoclax inibidor BCL-2 com citarabina de baixa dose ou agentes hipometilantes. Isto mostrou taxas de remiss\u00e3o promissoras de at\u00e9 60% para as diferentes combina\u00e7\u00f5es e, em compara\u00e7\u00e3o hist\u00f3rica, tempos de resposta mais longos com toler\u00e2ncia satisfat\u00f3ria [6\u20138].<\/p>\n

Import\u00e2ncia crescente da doen\u00e7a residual m\u00ednima (MRD)<\/h2>\n

Numa an\u00e1lise retrospectiva publicada de forma proeminente de v\u00e1rios estudos HOVON\/SAKK, foi demonstrado que a aus\u00eancia de detec\u00e7\u00e3o de MRD (citometria de fluxo ou gen\u00e9tica molecular) ap\u00f3s a terapia de indu\u00e7\u00e3o estava associada a uma melhoria na aus\u00eancia de recorr\u00eancia. A maior sobrevida livre de reca\u00eddas foi observada para os pacientes em que a doen\u00e7a residual m\u00ednima n\u00e3o era detect\u00e1vel nem por citometria de fluxo nem por PCR [9]. A partir da\u00ed, deriva agora o conceito de que a indica\u00e7\u00e3o para um transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais do sangue deve ser feita para al\u00e9m da classifica\u00e7\u00e3o convencional de risco gen\u00e9tico, tendo tamb\u00e9m em conta o estatuto de MRD. Isto est\u00e1 a ser investigado num estudo da HOVON\/SAKK, cujo recrutamento de pacientes foi conclu\u00eddo.<\/p>\n

Novos marcadores de progn\u00f3stico e alvos em TODOS<\/h2>\n

Num bom 80% dos pacientes com um pos de Filad\u00e9lfia. B-ALL (Ph+ ALL), \u00e9 tamb\u00e9m encontrada uma muta\u00e7\u00e3o\/elimina\u00e7\u00e3o do factor de transcri\u00e7\u00e3o IKZF1, que est\u00e1 associada \u00e0 resist\u00eancia terap\u00eautica e ao aumento de reca\u00eddas. As muta\u00e7\u00f5es IKZF2 s\u00e3o uma marca registrada de altera\u00e7\u00f5es profundamente hipodipl\u00f3ides B-ALL e IKZF3 s\u00e3o encontradas na maioria dos TODOS os quase que s\u00e3o explodidos.<\/p>\n

“Ph-like” ou “BCR-ABL1 like” ALL mostram um perfil de express\u00e3o gen\u00e9tica compar\u00e1vel a Ph+ ALL, mas n\u00e3o t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o cl\u00e1ssica BCR-ABL. 20-30% de todos os pacientes B-ALL podem ser atribu\u00eddos a este grupo. T\u00eam um PFS e OS significativamente mais baixos de 20-25% vs. cerca de 50-55% [10]. Cerca de metade dos pacientes com “tipo Ph-” TODOS t\u00eam um rearranjo do “factor receptor de citocinas tipo 2” (CRLF2). Al\u00e9m disso, uma muta\u00e7\u00e3o com activa\u00e7\u00e3o de Janus kinase [11] \u00e9 encontrada em cerca de 50% dos pacientes com altera\u00e7\u00e3o do CRLF2. Em doentes sem rearranjo do CRLF2, foram detectadas fus\u00f5es com tirosina kinases.<\/p>\n

Para al\u00e9m de “Ph-like” ALL, “early T precursor” ALL (ETP-ALL) foi recentemente inclu\u00eddo como entidade separada na classifica\u00e7\u00e3o da OMS 2016, com base no seu pr\u00f3prio perfil de imunofenotipagem e express\u00e3o gen\u00e9tica. Aproximadamente 35% de todos os T-ALL podem ser atribu\u00eddos a esta entidade, o que est\u00e1 possivelmente associado a um progn\u00f3stico um pouco menos favor\u00e1vel.<\/p>\n

As muta\u00e7\u00f5es de activa\u00e7\u00e3o na via NOTCH1 podem ser encontradas em mais de 50% dos pacientes T-ALL e est\u00e3o associadas a um melhor progn\u00f3stico, enquanto as supress\u00f5es de PTEN e as muta\u00e7\u00f5es NRAS est\u00e3o associadas a um pior progn\u00f3stico.<\/p>\n

Em TODOS hipodipl\u00f3ides, foram identificados dois subtipos: um grupo com conjunto de cromossomas quase hapl\u00f3ides (24-31 cromossomas) com muta\u00e7\u00f5es nas vias da tirosina cinase e RAS em cerca de 71% ou muta\u00e7\u00f5es IKZF3 em cerca de 13%, e um grupo com conjunto de TODOS hipodipl\u00f3ides baixos (32-39 cromossomas) com altera\u00e7\u00f5es em TP53 (91%), IKZF2 (53%) e RB1 (41%).<\/p>\n

O Quadro 1<\/strong> fornece uma vis\u00e3o geral do significado cl\u00ednico das altera\u00e7\u00f5es citogen\u00e9ticas e moleculares em TODOS.<\/p>\n

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Doen\u00e7a residual m\u00ednima<\/h2>\n

A detec\u00e7\u00e3o precoce da falta de resposta \u00e0 quimioterapia ou recorr\u00eancia \u00e9 poss\u00edvel com a determina\u00e7\u00e3o do MRD. Em pacientes com TODOS, isto \u00e9 feito por m\u00e9todos de PCR e detec\u00e7\u00e3o de genes clonados que codificam a imunoglobulina ou receptores de c\u00e9lulas T, ou detec\u00e7\u00e3o de um fen\u00f3tipo espec\u00edfico da leucemia atrav\u00e9s de citometria de fluxo multiparam\u00e9trica. Um evento positivo com uma frequ\u00eancia de <10-4 \u00e9 reconhecido como negatividade de MRD, e um n\u00edvel de MRD de >10-3 \u00e9 reconhecido como positivo de MRD. Atingir a negatividade de MRD ap\u00f3s terapia de indu\u00e7\u00e3o e consolida\u00e7\u00e3o \u00e9 um importante factor progn\u00f3stico que \u00e9 suscept\u00edvel de complementar ou substituir os factores cl\u00ednicos e citogen\u00e9ticos tradicionais no futuro.<\/p>\n

Anticorpo<\/h2>\n

CD20:<\/strong> 30-40% dos casos B-ALL mostram a express\u00e3o de CD20. A adi\u00e7\u00e3o de rituximab \u00e0 quimioterapia padr\u00e3o leva a uma negatividade de MRD mais elevada e mais r\u00e1pida ap\u00f3s a terapia de indu\u00e7\u00e3o e consolida\u00e7\u00e3o. Encorajadoramente, isto pode levar a uma melhoria da sobreviv\u00eancia global e sem doen\u00e7as [12,13].<\/p>\n

CD22:<\/strong> Uma vez que praticamente todos os CD22 expressos B-ALL, este \u00e9 um alvo ideal. A inotuzumab ozogamicina (IO) \u00e9 um conjugado de um anticorpo CD22 com calicheamicina, que \u00e9 internalizado ap\u00f3s a liga\u00e7\u00e3o ao antig\u00e9nio e causa quebras no ADN. Os ensaios cl\u00ednicos mostraram uma vantagem de sobreviv\u00eancia com esta subst\u00e2ncia em compara\u00e7\u00e3o com as terapias baseadas na quimioterapia na situa\u00e7\u00e3o de reca\u00edda [14]. Actualmente, a IO est\u00e1 a ser investigada em terapia de primeira linha. Outros anticorpos CD22 est\u00e3o tamb\u00e9m a ser testados em ensaios cl\u00ednicos.<\/p>\n

Blinatumomab: <\/strong>Trata-se de uma constru\u00e7\u00e3o de anticorpos bisespec\u00edficos que se liga simultaneamente \u00e0s c\u00e9lulas T normais CD3+ e CD19+ c\u00e9lulas B-ALL, levando a uma resposta citot\u00f3xica mediada por c\u00e9lulas T contra a c\u00e9lula B. Os ensaios iniciais com blinatumomab em adultos foram realizados com o objectivo de eliminar o m\u00ednimo de doen\u00e7a residual. Num seguimento a longo prazo, doze de 20 pacientes permaneceram em CR, com nove pacientes neste estudo a receberem HSCT alog\u00e9nico consolidado. Vale a pena notar que os pacientes n\u00e3o transplantados mostraram um resultado compar\u00e1vel. Num estudo com pacientes fortemente pr\u00e9-tratados com B-ALL reca\u00edda, o blinatumomab foi comparado com a quimioterapia. Houve diferen\u00e7as significativas com CR\/CRi de 44% vs. 25% e mediana de sobreviv\u00eancia global de 7,7 vs. 4,0 meses [15].<\/p>\n

CD38: <\/strong>Outro alvo promissor em T-ALL \u00e9 o CD38, uma vez que as explos\u00f5es em T-ALL mostram uma express\u00e3o est\u00e1vel de CD38 e as c\u00e9lulas miel\u00f3ides e linf\u00f3ides normais mostram apenas uma express\u00e3o baixa. Daratumumab \u00e9 um anticorpo monoclonal CD38 utilizado no mieloma m\u00faltiplo com um bom perfil de efic\u00e1cia e seguran\u00e7a. Os modelos Xenograft, assim como as observa\u00e7\u00f5es de casos individuais, mostraram um efeito convincente [16].<\/p>\n

C\u00e9lulas CAR-T<\/h2>\n

Uma nova op\u00e7\u00e3o promissora \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o das chamadas c\u00e9lulas CAR-T. Estas s\u00e3o as pr\u00f3prias c\u00e9lulas T (aut\u00f3logas) do paciente que foram geneticamente modificadas ex vivo para conter um receptor de c\u00e9lulas T quim\u00e9ricas. Atrav\u00e9s disto, ligam-se aos antig\u00e9nios tumorais (por exemplo, CD 19 nas c\u00e9lulas B) e, assim, causam uma elimina\u00e7\u00e3o selectiva das c\u00e9lulas portadoras deste antig\u00e9nio. Actualmente, apenas as c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra CD19 s\u00e3o aprovadas pelas autoridades reguladoras (FDA) para o tratamento de linfomas refract\u00e1rios da inf\u00e2ncia TODOS e linfomas refract\u00e1rios de c\u00e9lulas B. Os ensaios centrais correspondentes em TODOS mostraram uma taxa de RC de 67-91% com uma negatividade da DRM de 60-81% dos doentes em remiss\u00e3o completa. Toxicidades relevantes (s\u00edndrome de liberta\u00e7\u00e3o de citocinas, neurotoxicidade) devem ser tidas em conta na terapia com c\u00e9lulas CD19 CAR-T. Ap\u00f3s a terapia de TODOS os refract\u00e1rios com c\u00e9lulas CD19- alvo CAR-T, as recidivas CD19-negativas ocorrem em cerca de 20% dos doentes e s\u00e3o dif\u00edceis de tratar. O valor da consolida\u00e7\u00e3o do HSCT alog\u00e9nico ap\u00f3s a terapia com c\u00e9lulas T de CAR \u00e9 controverso.<\/p>\n

Resumo<\/h2>\n

Ap\u00f3s uma longa fase sem inova\u00e7\u00f5es eficazes na terapia das leucemias agudas, estamos agora perante o in\u00edcio de uma nova era com v\u00e1rias novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, especialmente imunoterapias, que prometem uma melhoria significativa no progn\u00f3stico e que em parte j\u00e1 foram demonstradas em estudos. Em AML, novas subst\u00e2ncias, as chamadas “pequenas mol\u00e9culas”, est\u00e3o tamb\u00e9m a ser testadas em ensaios ou est\u00e3o j\u00e1 em uso cl\u00ednico em alguns casos. A import\u00e2ncia da determina\u00e7\u00e3o do MRD durante o curso e, se ainda estiver presente, a elimina\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a residual como marcador de progn\u00f3stico est\u00e1 a tornar-se cada vez mais clara.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
    \n
  • A paisagem terap\u00eautica da leucemia miel\u00f3ide aguda (LMA) est\u00e1 a tornar-se cada vez mais diferenciada. Foram demonstrados benef\u00edcios de sobreviv\u00eancia para uma nova formula\u00e7\u00e3o lipossomal dos agentes cl\u00e1ssicos da quimioterapia, o renascimento da ozogamicina gemtuzumab e novas combina\u00e7\u00f5es de inibidores de tirosina quinase (TKIs) com quimioterapia convencional.<\/li>\n
  • As an\u00e1lises moleculares e a monitoriza\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a residual m\u00ednima (MRD) est\u00e3o a tornar-se cada vez mais importantes e relevantes para as decis\u00f5es de tratamento em LMA.<\/li>\n
  • O uso de determina\u00e7\u00f5es de MRD em algoritmos terap\u00eauticos em todos os subtipos de leucemia linfobl\u00e1stica aguda (ALL) est\u00e1 a tornar-se cada vez mais rotineiro e pode substituir a maioria dos factores de progn\u00f3stico no futuro.<\/li>\n
  • Muitas novas terapias de anticorpos est\u00e3o a estabelecer-se em TODOS os que recaem e est\u00e3o tamb\u00e9m a ser investigados em ensaios cl\u00ednicos em terapia de primeira linha. Como nova op\u00e7\u00e3o, a terapia celular CAR-T est\u00e1 \u00e0 beira de uma utiliza\u00e7\u00e3o de rotina.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Hills RK, et al: Adi\u00e7\u00e3o de ozogamicina gemtuzumab \u00e0 quimioterapia de indu\u00e7\u00e3o em doentes adultos com leucemia miel\u00f3ide aguda: uma meta-an\u00e1lise de dados individuais de doentes a partir de ensaios controlados aleat\u00f3rios. Lancet Oncol 2014; 15(9): 986-996.<\/li>\n
    2. Lancet JE, et al: CPX-351 (citarabina e daunorubicina) Lipossoma para Injec\u00e7\u00e3o Versus Citarabina Convencional Plus Daunorubicina em Pacientes Mais Antigos com Leucemia Miel\u00f3ide Aguda Secund\u00e1ria Recentemente Diagnosticada. J Clin Oncol 2018; 38(26): 2684-2692.<\/li>\n
    3. Stone RM, et al: Midostaurina mais quimioterapia para Leucemia Miel\u00f3ide Aguda com uma muta\u00e7\u00e3o FLT3. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-464.<\/li>\n
    4. Perl AE, et al: inibi\u00e7\u00e3o selectiva do FLT3 por gilteritinibe em leucemia miel\u00f3ide aguda recidivante ou refract\u00e1ria: um estudo multic\u00eantrico, primeiro em humanos, r\u00f3tulo aberto, fase 1-2. Lancet Oncol 2017; 18(8): 1061-1075.<\/li>\n
    5. Stein EM, et al: Enasidenib em mutante IDH2 recidiva ou leucemia miel\u00f3ide aguda refrat\u00e1ria. Sangue 2017; 130(6): 722-731.<\/li>\n
    6. DiNardo C, et al: Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia preliminar do venetoclax com decitabina ou azacitidina em doentes idosos com leucemia miel\u00f3ide aguda previamente n\u00e3o tratada: um estudo n\u00e3o randomizado, aberto, fase 1b. Lancet Oncol 2018; 19(2): 216-228.<\/li>\n
    7. DiNardo C, et al: Resposta dur\u00e1vel com Venetoclax em combina\u00e7\u00e3o com Decitabina ou Azacitidina em Pacientes Idosos com Leucemia Miel\u00f3ide Aguda. Congresso da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia 2018; Resumo S1563.<\/li>\n
    8. Wei A, et al: Estudo da Fase 1\/2 do Venetoclax com Citarabina de Baixa Dose em Pacientes Ing\u00e9nuos, Idosos com Leucemia Miel\u00f3ide Aguda Impr\u00f3pria para Quimioterapia Intensiva: Resultados de 1 Ano. Reuni\u00e3o Anual e Exposi\u00e7\u00e3o ASH 2017; Resumo 890.<\/li>\n
    9. Jongen-Lavrencic M, et al: Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2018; 378(13): 1189-1199.<\/li>\n
    10. Roberts KG, et al: Alta frequ\u00eancia e mau resultado da Leucemia Linfobl\u00e1stica Aguda em Adultos de Filad\u00e9lfia Cromoss\u00f3mica como a Leucemia Linfobl\u00e1stica Aguda. J ClinOncol 2017; 35(4): 394-401.<\/li>\n
    11. Herold T, et al: Adultos com leucemia linfobl\u00e1stica aguda tipo Philadelphia chromosome-como a leucemia linfobl\u00e1stica aguda t\u00eam frequentemente muta\u00e7\u00f5es IGH-CRLF2 e JAK2, persist\u00eancia de doen\u00e7a residual m\u00ednima e mau progn\u00f3stico. Haematologica 2017; 102(1): 130-138.<\/li>\n
    12. Thomas DA, et al: A quimioimunoterapia com um hiper-CVAD modificado e regime rituximab melhora o resultado no novo precursor Cromossoma Negativo de Filad\u00e9lfia Leucemia Linfobl\u00e1stica Aguda da linhagem B. JCO 2010; 28: 3880.<\/li>\n
    13. Maury S, et al: Adi\u00e7\u00e3o de Rituximab melhora o resultado de doentes adultos com leucemia linfobl\u00e1stica aguda CD20-Positiva, Ph-Negativa, B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL): Resultados do Estudo Randomized Graall-R 2005. Reuni\u00e3o ASH 2015; 126: 1 .<\/li>\n
    14. Kantarjian HM, et al: Inotuzumab ozogamicina versus terapia padr\u00e3o para a leucemia linfobl\u00e1stica aguda. N Engl J Med 2016; 375(8): 740-753.<\/li>\n
    15. Kantarjian HM, et al: Blinatumomab versus quimioterapia para leucemia linfobl\u00e1stica aguda avan\u00e7ada. N Engl J Med 2017 Mar 2; 376(9): 836-847.<\/li>\n
    16. Bride KL, et al: Efic\u00e1cia pr\u00e9-cl\u00ednica do daratumumabe em leucemia linfobl\u00e1stica aguda de c\u00e9lulas T. Sangue 2018 Mar 1; 131(9): 995-999.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 32-35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A terapia de AML e TODOS est\u00e1 em movimento. No futuro, ser\u00e1 muito mais diferenciada. Algumas novas op\u00e7\u00f5es j\u00e1 foram aprovadas, outras est\u00e3o em desenvolvimento ou a caminho da sua…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":82936,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Desenvolvimentos no campo das leucemias agudas","footnotes":""},"category":[11524,11365,11379,11551],"tags":[22965,13799,17726,31786,31789,31793,31799,30520,22739],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337233","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-aml-pt-pt","tag-anticorpo-pt-pt","tag-celulas-car-t","tag-doenca-residual-minima","tag-leucemias-agudas-pt-pt","tag-medicamentos-orais-especificos","tag-novas-terapias","tag-paisagem-terapeutica","tag-todos-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-20 13:54:37","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337191,"slug":"el-comienzo-de-una-nueva-era-en-la-terapia","post_title":"El comienzo de una nueva era en la terapia","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-comienzo-de-una-nueva-era-en-la-terapia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337233","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337233"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337233\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/82936"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337233"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337233"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337233"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337233"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}