{"id":337287,"date":"2018-09-28T02:00:00","date_gmt":"2018-09-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/desafios-das-novas-terapias-do-cancro\/"},"modified":"2018-09-28T02:00:00","modified_gmt":"2018-09-28T00:00:00","slug":"desafios-das-novas-terapias-do-cancro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/desafios-das-novas-terapias-do-cancro\/","title":{"rendered":"Desafios das novas terapias do cancro"},"content":{"rendered":"

As terapias inovadoras t\u00eam melhorado o progn\u00f3stico de muitas doen\u00e7as oncol\u00f3gicas. Uma importante limita\u00e7\u00e3o para o progn\u00f3stico individual s\u00e3o as complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares associadas \u00e0 doen\u00e7a e \u00e0 terapia. Mesmo acontecimentos raros podem ter consequ\u00eancias graves.<\/strong><\/p>\n

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As terapias inovadoras t\u00eam melhorado significativamente o progn\u00f3stico de muitas doen\u00e7as oncol\u00f3gicas nos \u00faltimos anos. Uma importante limita\u00e7\u00e3o para o progn\u00f3stico individual ap\u00f3s uma terapia oncol\u00f3gica bem sucedida s\u00e3o as complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares associadas \u00e0 doen\u00e7a e \u00e0 terapia. Apesar dos efeitos cardiot\u00f3xicos das terapias oncol\u00f3gicas, algumas das quais conhecidas h\u00e1 muito tempo, existem apenas poucos dados sobre estratifica\u00e7\u00e3o de risco e tratamentos espec\u00edficos. Isto aplica-se \u00e0s terapias sist\u00e9micas cl\u00e1ssicas (por exemplo, antraciclinas, taxanos ou imunomoduladores), mas especialmente \u00e0s terapias mais recentes (por exemplo, inibidores de pontos de controlo ou inibidores de proteasomas). Utilizando os inibidores BRAF\/MEK como exemplo, os desafios terap\u00eauticos da perspectiva da cardio-oncologia ser\u00e3o discutidos no seguinte.<\/p>\n

Exemplo de melanoma maligno<\/h2>\n

O melanoma maligno \u00e9 frequentemente diagnosticado em homens e mulheres e \u00e9, por exemplo, a quarta manifesta\u00e7\u00e3o mais comum de um novo cancro na Su\u00ed\u00e7a, com base no relat\u00f3rio de 2017 da Liga do Cancro. As muta\u00e7\u00f5es em oncogenes est\u00e3o frequentemente envolvidas causalmente no desenvolvimento de melanomas malignos. As muta\u00e7\u00f5es BRAF s\u00e3o encontradas em cerca de metade de todos os melanomas n\u00e3o renov\u00e1veis ou metast\u00e1ticos. At\u00e9 recentemente, os doentes afectados tinham poucas op\u00e7\u00f5es de tratamento com taxas de resposta inferiores a 20%. De acordo com a directriz de 2016, recomenda-se portanto a terapia com um inibidor de BRAF\/MEK [1].<\/p>\n

BRAF \u00e9 uma serina citoplasm\u00e1tica\/tr\u00easonina cinase que desempenha um papel regulador na regula\u00e7\u00e3o do crescimento celular dentro da via Ras-Raf-MEK1-ERK1\/2. A muta\u00e7\u00e3o mais frequente afecta, de longe, o c\u00f3d\u00e3o 600. 90% das muta\u00e7\u00f5es mudam de valina para \u00e1cido glut\u00e2mico (V600E) [2], resultando numa activa\u00e7\u00e3o descontrolada. Isto levou ao desenvolvimento de inibidores espec\u00edficos: vemurafenibe e dabrafenibe, bem como os inibidores da kinase MEK a jusante: trametinibe e cobimetinibe. Em ensaios cl\u00ednicos, a combina\u00e7\u00e3o de prepara\u00e7\u00f5es de ambos os grupos de subst\u00e2ncias foi capaz de mostrar um benef\u00edcio adicional significativo no que diz respeito \u00e0 sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e \u00e0 sobreviv\u00eancia global [3]. Por exemplo, em doentes com melanoma metast\u00e1tico n\u00e3o tratado e muta\u00e7\u00e3o BRAF V600E ou V600K, foi encontrada uma sobrevida m\u00e9dia de 7,3 meses sem progress\u00e3o com monoterapia de virurafenibe em compara\u00e7\u00e3o com 11,4 meses no grupo de terapia combinada com dabrafenibe e trametinib [4]. S\u00f3 os inibidores MEK, como mostrado para o trametinibe, mostraram anteriormente melhorar a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana para 4,8 meses em compara\u00e7\u00e3o com 1,5 meses como o ponto final prim\u00e1rio em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia convencional. A Figura 1<\/strong> apresenta uma vis\u00e3o simplificada dos inibidores.<\/p>\n

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Tornou-se evidente uma s\u00e9rie de efeitos adversos dos inibidores do BRAF e do MEK. O Vemurafenibe mostrou principalmente artralgia, erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea, fadiga, alopecia, fotossensibilidade, n\u00e1usea, queratoacantoma ou carcinoma de c\u00e9lulas escamosas no ensaio de fase III BRIM-3 [5]. O dabrafenibe mostrou manifesta\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas em particular, compar\u00e1veis aos efeitos adversos relatados do vemurafenibe, sendo a febre vista como uma complica\u00e7\u00e3o mais frequente nos doentes tratados com dabrafenibe [6].<\/p>\n

Dados cl\u00ednicos sobre os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos<\/h2>\n

Do ponto de vista cl\u00ednico, por um lado, a fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca, representada pela frac\u00e7\u00e3o de ejec\u00e7\u00e3o do ventr\u00edculo esquerdo (FEVE), e por outro lado, as arritmias potencialmente malignas (taquicardia ventricular, fibrila\u00e7\u00e3o ventricular) rec\u00e9m ocorridas, s\u00e3o relevantes para o progn\u00f3stico individual. Em estudos cl\u00ednicos, um prolongamento do tempo de QT \u00e9 considerado um indicador da potencial ocorr\u00eancia de arritmias malignas.<\/p>\n

Foi observada uma redu\u00e7\u00e3o na LVEF em terapia combinada (dabrafenib e trametinib) em 8% dos pacientes, em 3% dos pacientes isto levou \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o do estudo. Metade dos doentes afectados (cerca de 4%) sofreram um grau mais elevado de comprometimento das FEVE. N\u00e3o houve diminui\u00e7\u00e3o de LVEF no grupo de monoterapia de virurafenibe. No entanto, os pacientes com uma insufici\u00eancia card\u00edaca pr\u00e9-existente correspondente \u00e0 NYHA II ou superior foram exclu\u00eddos do estudo, de modo que os dados n\u00e3o s\u00e3o geralmente transfer\u00edveis para outros colectivos [4]. As taxas de interrup\u00e7\u00e3o do estudo foram compar\u00e1veis em ambos os grupos entre 12% e 13%, tal como a toxicidade global.<\/p>\n

Num estudo compar\u00e1vel, 2% dos pacientes do grupo de monoterapia dabrafenibe mostraram uma diminui\u00e7\u00e3o da FEVE, com 4% dos pacientes do grupo de terapia combinada (dabrafenibe e trametinibe) a mostrar uma redu\u00e7\u00e3o da FEVE [7]. A combina\u00e7\u00e3o de vemurafenibe e do inibidor MEK cobimetinibe tamb\u00e9m resultou num aumento das taxas de comprometimento do LVEF (8% vs. 3% no respectivo grupo) em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia [8]. Tal como no caso das terapias combinadas descritas com inibidores de BRAF, o agravamento da FEVE ocorreu numa propor\u00e7\u00e3o compar\u00e1vel de 7% com a monoterapia de trametinibe, tendo 1% dos doentes tido de interromper o estudo devido ao desenvolvimento de FEVE altamente prejudicada [9].<\/p>\n

Outros efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos foram observados no prolongamento do tempo de QT (por exemplo, no estudo fase II BRIM-2). No entanto, n\u00e3o foi encontrada indu\u00e7\u00e3o de um epis\u00f3dio de ritmo amea\u00e7ador de vida [10]. Em coortes maiores, foram encontrados prolongamentos relevantes de QT acima dos 480 ms em 7% dos pacientes, sem evid\u00eancia de arritmias malignas. Em 0,5% dos casos, o tratamento com vemurafenibe foi descontinuado devido ao prolongamento do QT [11]. Larkin et al. tamb\u00e9m relatam num grande colectivo (3222 pacientes) tempos de QT prolongados em 10% dos casos, mais de 500 ms em 2% e dois pacientes com arritmias relevantes [12].<\/p>\n

Em resumo, os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos com limita\u00e7\u00f5es no LVEF s\u00e3o em grande parte devidos \u00e0 adi\u00e7\u00e3o de inibidores de MEK. A extens\u00e3o dos efeitos adversos card\u00edacos \u00e9 compar\u00e1vel apenas na terapia com inibidores MEK e em combina\u00e7\u00e3o com a terapia com inibidores BRAF. Por outro lado, a terapia combinada, em particular, \u00e9 superior em termos de resultado oncol\u00f3gico, especialmente no que diz respeito \u00e0 sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e ocorr\u00eancia de segundas neoplasias malignas da pele.<\/p>\n

Para al\u00e9m da redu\u00e7\u00e3o do prolongamento do tempo LVEF e QT, foram descritos aumentos da press\u00e3o arterial com uma incid\u00eancia de 15-25% para as subst\u00e2ncias. Em contraste com a restri\u00e7\u00e3o da LVEF ou a ocorr\u00eancia de um tempo QT prolongado, as medidas terap\u00eauticas com medicamentos anti-hipertensivos comuns, bem como os controlos cl\u00ednicos atrav\u00e9s da medi\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial, s\u00e3o f\u00e1ceis de derivar em caso de hipertens\u00e3o.<\/p>\n

O que podemos aprender com os modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos <\/strong>?<\/h2>\n

As vias moleculares de sinaliza\u00e7\u00e3o das kinases proteicas mitog\u00e9nicas (MAP kinases) no cardiomi\u00f3cito t\u00eam sido amplamente estudadas a n\u00edvel celular e em modelos animais. Com base nisto, a activa\u00e7\u00e3o da via Ras-Raf-MEK1-ERK1\/2 nos cardiomi\u00f3citos est\u00e1 associada \u00e0 hipertrofia celular mediadora e \u00e0 apoptose. Os membros da cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o interagem com uma variedade de outras kinases MAP, tais como C-Jun N-terminal kinase (JNK), p38 e kinase 5 extra-celular regulada pelo sinal (ERK5) [13]. Classicamente, a activa\u00e7\u00e3o de ERK1\/2 est\u00e1 associada a processos de crescimento, enquanto que as kinases MAP JNK e p38 s\u00e3o mais suscept\u00edveis de serem activadas no contexto de est\u00edmulos patol\u00f3gicos. A activa\u00e7\u00e3o artificial da via MEK1-ERK1\/2 \u00e9, portanto, mais suscept\u00edvel de ser cardioprotectora, enquanto a activa\u00e7\u00e3o de outras kinases MAP como a p38 ou JNK \u00e9 mais suscept\u00edvel de conduzir a efeitos card\u00edacos adversos [14].<\/p>\n

As muta\u00e7\u00f5es na via ERK1\/2, nomeadamente a ERK1\/2 fosfatase parental PTPN11 e a prote\u00edna G K-RAS, est\u00e3o causalmente associadas a defeitos card\u00edacos cong\u00e9nitos tais como as s\u00edndromes Noonan e LEOPARD. As perturba\u00e7\u00f5es card\u00edacas e defeitos de septo, mas sobretudo as cardiomiopatias hipertr\u00f3ficas, t\u00eam sido descritas nestas s\u00edndromes.<\/p>\n

Inactiva\u00e7\u00e3o da PTNP11 (muta\u00e7\u00e3o Y279C) em fenoc\u00f3pias de ratos a s\u00edndrome c\u00e1rdio-f\u00e1cio-cut\u00e2nea, incluindo o desenvolvimento de cardiomiopatia hipertr\u00f3fica prim\u00e1ria, que progride para cardiomiopatia dilatada com o avan\u00e7o da idade dos animais [15]. No modelo do rato, a cardiomiopatia hipertr\u00f3fica tamb\u00e9m poderia ser desencadeada por Raf1-L613V-knock-in, uma muta\u00e7\u00e3o da s\u00edndrome Noonan humana [16]. Em resposta ao aumento da carga de volume, os ratos mostraram um aumento da forma\u00e7\u00e3o de fibrose card\u00edaca intersticial e perivascular e reduziram significativamente a sobreviv\u00eancia global. A actividade MEK e ERK s\u00e3o mais induz\u00edveis no “knock-in” com liga\u00e7\u00e3o ligand, pelo que o fen\u00f3tipo card\u00edaco descrito poderia ser evitado atrav\u00e9s de terapia com um inibidor MEK.<\/p>\n

A sobreactiva\u00e7\u00e3o artificial com sobreexpress\u00e3o card\u00edaca de MEK1, por outro lado, leva a uma hipertrofia card\u00edaca compensada sem, pelo menos nos modelos animais, aumento da letalidade. A LVEF foi mesmo melhorada ecocardiograficamente com fun\u00e7\u00e3o diast\u00f3lica prejudicada. ERK1\/2 foram upregulados no modelo transg\u00e9nico MEK1 [17]. A activa\u00e7\u00e3o da via Raf-1\/MEK\/ERK \u00e9 tamb\u00e9m necess\u00e1ria para a hipertrofia card\u00edaca durante a carga de press\u00e3o aumentada [18]. Em processos de remodela\u00e7\u00e3o patol\u00f3gicos no contexto de enfarte do mioc\u00e1rdio, a activa\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o ERK tamb\u00e9m levou \u00e0 cardioprotec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Em geral, emerge um quadro complexo dos benef\u00edcios e efeitos adversos das kinases MAP individuais, com um efeito pronunciado sobre a hipertrofia card\u00edaca na maioria dos artigos. Altera\u00e7\u00f5es consecutivas (apoptose, fibrose, disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca) resultam de indu\u00e7\u00e3o de stress adicional ou sobreativa\u00e7\u00e3o de vias de sinaliza\u00e7\u00e3o individuais (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Em parte, as observa\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas de cardiotoxicidade da inibi\u00e7\u00e3o de MEK podem ser replicadas. A interven\u00e7\u00e3o selectiva na via de sinaliza\u00e7\u00e3o Ras-Raf-MEK-ERK1\/2 ou vias de sinaliza\u00e7\u00e3o associadas – como demonstrado para a inibi\u00e7\u00e3o de mTOR com rapamicina – poderia ser uma abordagem futura para reduzir os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos no contexto de terapias oncol\u00f3gicas com inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK. Tamb\u00e9m se pode assumir que as imagens de \u00faltima gera\u00e7\u00e3o (por exemplo, resson\u00e2ncia magn\u00e9tica card\u00edaca ou ecocardiografia 3D) podem identificar mais cedo os pacientes com activa\u00e7\u00e3o de vias pr\u00f3-hipertr\u00f3ficas.<\/p>\n

Conclus\u00e3o para a pr\u00e1tica<\/h2>\n

Os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos dos inibidores de BRAF\/MEK t\u00eam sido documentados at\u00e9 agora num n\u00famero relativamente pequeno de pacientes na faixa percentual de um d\u00edgito. No entanto, em caso de ocorr\u00eancia, estas podem levar a consequ\u00eancias graves e ao t\u00e9rmino da terapia. A biologia molecular revelou uma imagem diferente das kinases MAP individuais, particularmente no que diz respeito \u00e0 hipertrofia card\u00edaca e apoptose. O que n\u00e3o \u00e9 claro s\u00e3o as condi\u00e7\u00f5es exactas de stress card\u00edaco e factores predisponentes de um paciente que levam a um agravamento clinicamente significativo da FEVE durante a terapia. Por esta raz\u00e3o, \u00e9 necess\u00e1ria uma monitoriza\u00e7\u00e3o card\u00edaca estreita e eficiente dos pacientes antes e durante a terapia de inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK, para que os pacientes afectados (deteriora\u00e7\u00e3o da LVEF, prolongamento do tempo QT, hipertens\u00e3o arterial) possam ser tratados imediatamente pelos cardiologistas. Se necess\u00e1rio, a terapia oncol\u00f3gica pode ent\u00e3o ser continuada sob estreita vigil\u00e2ncia.<\/p>\n

De acordo com as orienta\u00e7\u00f5es do CES, o tratamento dos efeitos cardiot\u00f3xicos consiste em primeiro lugar em minimizar os factores de risco cardiovascular, idealmente antes de iniciar uma (quimio)terapia (quimiot\u00f3xica) potencialmente cardiot\u00f3xica. Por exemplo, pode ser necess\u00e1rio um controlo rigoroso da press\u00e3o sangu\u00ednea. O trabalho pr\u00e9-cl\u00ednico tamb\u00e9m sugere um papel para os co-estressores. Se a LVEF for limitada, recorre-se \u00e0 terapia de insufici\u00eancia card\u00edaca usando bloqueadores beta e inibidores da ECA como drogas de primeira linha. Os dados pr\u00e9-cl\u00ednicos sugerem que a via beta-adren\u00e9rgica card\u00edaca tamb\u00e9m actua via MEK e poderia ser favoravelmente influenciada pelo bloqueio. No caso de uma limita\u00e7\u00e3o conhecida da LVEF ou de um perfil de alto risco, a terapia profil\u00e1ctica da insufici\u00eancia card\u00edaca pode ser considerada [19].<\/p>\n

A monitoriza\u00e7\u00e3o pr\u00f3xima dos biomarcadores card\u00edacos (troponina e NT-BNP), bem como a monitoriza\u00e7\u00e3o regular do ECG (especialmente prolongamento do QT, arritmias) durante a terapia pode fornecer indica\u00e7\u00f5es precoces de uma reac\u00e7\u00e3o cardiot\u00f3xica. Al\u00e9m disso, os sintomas cl\u00ednicos de insufici\u00eancia card\u00edaca, tais como edema ou dispneia, devem ser avaliados regularmente. Um exame cardiol\u00f3gico, incluindo ecocardiografia, deve ser realizado a cada 12 semanas durante a terapia. Para al\u00e9m da FEVE sist\u00f3lica, podem tornar-se aparentes redu\u00e7\u00f5es precoces da fun\u00e7\u00e3o diast\u00f3lica ou longitudinal ou aumentos da press\u00e3o arterial pulmonar. Com base em relat\u00f3rios de casos, pode assumir-se uma ocorr\u00eancia precoce de disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca para os inibidores MEK nos primeiros 14 dias ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia. O controlo anterior com ecocardiografia e marcadores card\u00edacos parece, portanto, razo\u00e1vel. Um poss\u00edvel esquema para o tratamento de doentes de alto risco devido a factores terap\u00eauticos ou predisponentes pode ser encontrado na figura 2<\/strong>.<\/p>\n

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No futuro, os alvos espec\u00edficos das kinases MAP e vias de sinaliza\u00e7\u00e3o associadas podem ser identificados com base no conhecimento molecular, o que tornar\u00e1 poss\u00edvel um tratamento eficiente dos efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • Os efeitos secund\u00e1rios card\u00edacos da inibi\u00e7\u00e3o de BRAF\/MEK t\u00eam estado, at\u00e9 agora, na faixa percentual de um d\u00edgito. No entanto, quando ocorrem, podem levar a graves consequ\u00eancias e a uma interrup\u00e7\u00e3o da terapia.<\/li>\n
  • Segundo o CES, o tratamento dos efeitos cardiot\u00f3xicos consiste em primeiro lugar na minimiza\u00e7\u00e3o dos factores de risco cardiovascular – idealmente antes de se iniciar uma terapia potencialmente cardiot\u00f3xica.<\/li>\n
  • Depois disso, a monitoriza\u00e7\u00e3o pr\u00f3xima dos biomarcadores card\u00edacos, bem como a monitoriza\u00e7\u00e3o e avalia\u00e7\u00e3o regular dos sintomas cl\u00ednicos por ECG durante a terapia podem fornecer indica\u00e7\u00f5es precoces de uma reac\u00e7\u00e3o cardiot\u00f3xica.<\/li>\n
  • Uma abordagem interdisciplinar por parte dos oncologistas e cardiologistas do tratamento melhora o progn\u00f3stico card\u00edaco individual.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Dummer R, et al: As directrizes su\u00ed\u00e7as actualizadas de 2016 para o tratamento e acompanhamento do melanoma cut\u00e2neo. Swiss Med Wkly 2016; 146: w14279.<\/li>\n
    2. Cheng L, et al: Testes moleculares para muta\u00e7\u00f5es BRAF para informar as decis\u00f5es de tratamento do melanoma: um movimento em direc\u00e7\u00e3o \u00e0 medicina de precis\u00e3o. Mod Pathol 2018; 31(1): 24-38.<\/li>\n
    3. Long GV, et al: Dabrafenib e trametinib versus dabrafenib e placebo para o melanoma Val600 BRAF-mutant: um ensaio controlado multic\u00eantrico, duplo-cego, fase 3 aleatorizado. Lancet 2015; 386(9992): 444-451.<\/li>\n
    4. Robert C, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia global no melanoma com dabrafenibe e trametinibe combinados. N Engl J Med 2015; 372(1): 30-39.<\/li>\n
    5. Chapman PB, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia com vemurafenibe em melanoma com muta\u00e7\u00e3o de BRAF V600E. N Engl J Med 2011; 364(26): 2507-2516.<\/li>\n
    6. Hauschild A, et al: Dabrafenib em melanoma metast\u00e1tico mutado BRAF: um ensaio controlado multic\u00eantrico, com r\u00f3tulo aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet 2012; 380(9839): 358-365.<\/li>\n
    7. Long GV, et al: Inibi\u00e7\u00e3o combinada de BRAF e MEK versus inibi\u00e7\u00e3o de BRAF apenas no melanoma. N Engl J Med 2014; 371(20): 1877-1888.<\/li>\n
    8. Larkin J, et al: Vemurafenibe e cobimetinibe combinados em melanoma mutilado por BRAF. N Engl J Med 2014; 371(20): 1867-1876.<\/li>\n
    9. Flaherty KT, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia com inibi\u00e7\u00e3o de MEK no melanoma mutilado por BRAF. N Engl J Med 2012; 367(2): 107-114.<\/li>\n
    10. Ribas A, et al: BRIM-2: Um estudo aberto, multic\u00eantrico fase II do vemurafenibe em doentes previamente tratados com melanoma metast\u00e1tico positivo de muta\u00e7\u00e3o BRAF V600E. Journal of Clinical Oncology 2011; 29(15 suppl): 8509-8509.<\/li>\n
    11. Flaherty L, et al: Um estudo de acesso alargado de vemurafenibe em doentes com melanoma metast\u00e1tico nos Estados Unidos, com um \u00fanico bra\u00e7o, r\u00f3tulo aberto. Cancro J 2014; 20(1): 18-24.<\/li>\n
    12. Larkin J, et al: Vemurafenib em doentes com BRAF(V600) melanoma metast\u00e1tico mutante: um estudo de seguran\u00e7a de r\u00f3tulo aberto, multic\u00eantrico. Lancet Oncol 2014; 15(4): 436-444.<\/li>\n
    13. Wang Y: Quinases proteicas activadas por mitogen no desenvolvimento e doen\u00e7as do cora\u00e7\u00e3o. Circula\u00e7\u00e3o 2007; 116(12): 1413-1423.<\/li>\n
    14. Molkentin JD: Parsing good versus bad signalling paths in the heart: role of calcineurin-nuclear factor of activated T-cells. Circ Res 2013; 113(1): 16-19.<\/li>\n
    15. Marin TM, et al: Rapamycin inverte a cardiomiopatia hipertr\u00f3fica num modelo de rato da muta\u00e7\u00e3o PTPN11 associada \u00e0 s\u00edndrome LEOPARD. J Clin Invest 2011; 121(3): 1026-1043.<\/li>\n
    16. Wu X, et al: MEK-ERK modulation pathway modulation ameliorates disease phenotypes in a mouse model of Noonan syndrome associated with the Raf1(L613V) mutation. J Clin Invest 2011; 121(3): 1009-1025.<\/li>\n
    17. Bueno OF, et al: O caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o MEK1-ERK1\/2 promove a hipertrofia card\u00edaca compensada em ratos transg\u00e9nicos. EMBO J 2000; 19(23): 6341-6350.<\/li>\n
    18. Harris IS, et al: Raf-1 kinase \u00e9 necess\u00e1rio para hipertrofia card\u00edaca e sobreviv\u00eancia cardiomiocit\u00e1ria em resposta \u00e0 sobrecarga de press\u00e3o. Circula\u00e7\u00e3o 2004; 110(6): 718-723.<\/li>\n
    19. Zamorano JL, et al.: 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(36): 2768-2801.<\/li>\n
    20. Krenz M, Yutzey KE, Robbins J: A muta\u00e7\u00e3o da s\u00edndrome do Noonan Q79R em Shp2 aumenta a prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas mesenquimais de prim\u00f3rdios valvares atrav\u00e9s de sinaliza\u00e7\u00e3o kinase 1\/2 extracelular regulada por sinal. Circ Res 2005; 97(8): 813-820.<\/li>\n
    21. Carta C, et al: As muta\u00e7\u00f5es do missense Germline que afectam a isoforma B da KRAS est\u00e3o associadas a um fen\u00f3tipo grave da s\u00edndrome de Noonan. Am J Hum Genet 2006; 79(1): 129-135.<\/li>\n
    22. Niihori T, et al: Muta\u00e7\u00f5es de Germline KRAS e BRAF na s\u00edndrome c\u00e1rdio-f\u00e1cio-cut\u00e2nea. Nat Genet 2006; 38(3): 294-296.<\/li>\n
    23. Aoki Y, et al.: Muta\u00e7\u00f5es da linha germinal na SARH proto-oncogene causam a s\u00edndrome de Costello. Nat Genet 2005; 37(10): 1038-1040.<\/li>\n
    24. Sheng Z, et al.: Inibi\u00e7\u00e3o da cardiotrofina 1 (CT-1) da apoptose do mi\u00f3cito card\u00edaco atrav\u00e9s de uma via dependente de prote\u00edna mitog\u00e9nica activada por kinase-dependente. Diverg\u00eancia dos sinais a jusante do CT-1 para hipertrofia da c\u00e9lula mioc\u00e1rdica. J Biol Chem 1997; 272(9): 5783-5791.<\/li>\n
    25. Lips DJ, et al: MEK1-ERK2 sinalling pathway protege o mioc\u00e1rdio de les\u00f5es isqu\u00e9micas in vivo. Circula\u00e7\u00e3o 2004; 109(16): 1938-1941.<\/li>\n
    26. De Windt LJ, et al: A hipertrofia mediada pela calcineurina protege os cardiomi\u00f3citos da apoptose in vitro e in vivo: Um modelo independente da apoptose de insufici\u00eancia card\u00edaca dilatada. Circ Res 2000; 86(3): 255-263.<\/li>\n
    27. Aikawa R, et al.: O stress oxidativo activa quinases extracelulares reguladas por sinal atrav\u00e9s de Src e Ras em mi\u00f3citos card\u00edacos cultivados de ratos neonatais. J Clin Invest 1997; 100(7): 1813-1821.<\/li>\n
    28. Adderley SR, Fitzgerald DJ: Os danos oxidativos dos cardiomi\u00f3citos s\u00e3o limitados pela indu\u00e7\u00e3o extracelular regulada de kinases 1\/2-mediada de ciclooxigenase-2. J Biol Chem 1999; 274(8): 5038-5046.<\/li>\n
    29. Ramirez MT, et al: A via MEKK-JNK \u00e9 estimulada por receptor alfa-1-adren\u00e9rgico e activa\u00e7\u00e3o ras e est\u00e1 associada \u00e0 hipertrofia card\u00edaca in vitro e in vivo. J Biol Chem 1997; 272(22): 14057-14061.<\/li>\n
    30. Tilemann LM, et al: Cardio-oncologia: prioridades conflituosas de tratamento anticancer\u00edgeno e resultado cardiovascular. Clin Res Cardiol 2018; 107(4): 271-280.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(4): 8-12.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      As terapias inovadoras t\u00eam melhorado o progn\u00f3stico de muitas doen\u00e7as oncol\u00f3gicas. Uma importante limita\u00e7\u00e3o para o progn\u00f3stico individual s\u00e3o as complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares associadas \u00e0 doen\u00e7a e \u00e0 terapia. Mesmo acontecimentos…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":82685,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cardio-Oncologia","footnotes":""},"category":[11367,11524,11379,11551],"tags":[31967,31974,31976,31971,23555,12485],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337287","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia-pt-pt","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-cardio-oncologia-pt-pt","tag-dados-clinicos","tag-dados-pre-clinicos","tag-efeitos-secundarios-cardiacos","tag-inibicao-de-braf-mek","tag-melanoma-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-30 01:18:50","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337244,"slug":"retos-de-las-nuevas-terapias-contra-el-cancer","post_title":"Retos de las nuevas terapias contra el c\u00e1ncer","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/retos-de-las-nuevas-terapias-contra-el-cancer\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337287","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337287"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337287\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/82685"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337287"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337287"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337287"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337287"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}