{"id":337572,"date":"2018-08-19T02:00:00","date_gmt":"2018-08-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-amiloide-ainda-e-sustentavel-como-um-alvo-terapeutico\/"},"modified":"2018-08-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-08-19T00:00:00","slug":"o-amiloide-ainda-e-sustentavel-como-um-alvo-terapeutico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-amiloide-ainda-e-sustentavel-como-um-alvo-terapeutico\/","title":{"rendered":"O amil\u00f3ide ainda \u00e9 sustent\u00e1vel como um alvo terap\u00eautico?"},"content":{"rendered":"

Tem sido feita muita investiga\u00e7\u00e3o no dom\u00ednio da doen\u00e7a de Alzheimer. No entanto, at\u00e9 \u00e0 data, nenhum candidato a medicamento traduziu de forma convincente a luta contra a beta-amil\u00f3ide em benef\u00edcios cognitivos em todas as fases do estudo. E quanto ao novo ingrediente activo BAN2401?<\/strong><\/p>\n

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Desde as vacinas, ou seja, imuniza\u00e7\u00f5es activas e passivas com anticorpos, at\u00e9 ao desenvolvimento de v\u00e1rios inibidores de secretase – o constante fracasso de numerosas abordagens terap\u00eauticas baseadas nas condi\u00e7\u00f5es da hip\u00f3tese amil\u00f3ide uma elevada toler\u00e2ncia \u00e0 frustra\u00e7\u00e3o n\u00e3o s\u00f3 dos m\u00e9dicos e pacientes, mas tamb\u00e9m das empresas farmac\u00eauticas activas no campo da doen\u00e7a de Alzheimer. N\u00e3o \u00e9, portanto, surpreendente que alguns actores importantes j\u00e1 estejam a virar as costas ao problem\u00e1tico “enteado” das doen\u00e7as da civiliza\u00e7\u00e3o e a descontinuar as suas actividades de investiga\u00e7\u00e3o nesta \u00e1rea. Os especialistas tamb\u00e9m se perguntam cada vez mais se a teoria tradicional, com mais de 20 anos, da patog\u00e9nese de Alzheimer, que no entanto goza de enorme apoio no mundo cient\u00edfico, \u00e9 realmente t\u00e3o exacta como h\u00e1 muito se sup\u00f5e. Nos \u00faltimos anos, a investiga\u00e7\u00e3o sobre Alzheimer abordou cada vez mais quest\u00f5es cr\u00edticas [1,2]: Ser\u00e1 que a deposi\u00e7\u00e3o amil\u00f3ide e a neurodegenera\u00e7\u00e3o s\u00e3o talvez dois fen\u00f3menos independentes e n\u00e3o relacionados, afinal de contas, assim deve o foco ser cada vez mais a tau patologia no futuro? O primeiro \u00e9 predominantemente um fen\u00f3meno de idade? \u00c9 por isso que a doen\u00e7a pode ser t\u00e3o retardada apesar da interven\u00e7\u00e3o na cascata amil\u00f3ide postulada? Ou os olig\u00f3meros sol\u00faveis, ou seja, as formas menos agregadas de prote\u00ednas beta-amil\u00f3ides, desempenham o papel decisivo em vez dos dep\u00f3sitos maiores (placas)? O tratamento em estudos terap\u00eauticos foi possivelmente iniciado demasiado tarde? a popula\u00e7\u00e3o alvo escolhida erradamente? Ou poderia simplesmente n\u00e3o funcionar por ser demasiado pouco (ou erradamente) selectivo, seja na \u00e1rea dos segredos ou mesmo nas v\u00e1rias formas de agrega\u00e7\u00e3o amil\u00f3ide como olig\u00f3meros ou fibrilhas maiores?<\/p>\n

Perguntas sobre perguntas. Uma coisa \u00e9 certa: h\u00e1 pessoas sem sintomas com dep\u00f3sitos amil\u00f3ides (observados, por exemplo, em aut\u00f3psias) e, inversamente, doentes de Alzheimer com apenas alguns desses dep\u00f3sitos. Na velhice, aparecem tanto em pessoas n\u00e3o dementes como em dementes, em alguns casos at\u00e9 na mesma medida. Entre outras coisas, os avan\u00e7os na imagem tornaram isto claro. Uma correla\u00e7\u00e3o linear clara entre os dep\u00f3sitos e a deteriora\u00e7\u00e3o cognitiva n\u00e3o pode ser estabelecida. Al\u00e9m disso, nem todo o amil\u00f3ide \u00e9 o mesmo – ocorre como um mon\u00f3mero, mas tamb\u00e9m pode ser montado em olig\u00f3meros e finalmente em fibrilhas ou placas. Os processos poderiam estar envolvidos no decurso da doen\u00e7a em graus vari\u00e1veis, e alguns poderiam mesmo ter um efeito protector. Devido a novas descobertas, a investiga\u00e7\u00e3o est\u00e1 actualmente a concentrar-se nos olig\u00f3meros e nos polifen\u00f3is. com intermedi\u00e1rios das maiores fibrilhas e placas amil\u00f3ides. S\u00e3o considerados particularmente t\u00f3xicos (hip\u00f3tese do olig\u00f3mero), enquanto as pr\u00f3prias placas s\u00e3o vistas por alguns autores como “amortecedores” protectores contra olig\u00f3meros t\u00f3xicos no sentido de reservat\u00f3rios em grande parte inofensivos.<\/p>\n

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Outro concorrente amea\u00e7a falhar<\/h2>\n

No entanto, BAN2401, um novo candidato a anticorpos que se liga e elimina selectivamente intermedi\u00e1rios t\u00f3xicos de fibrilas amil\u00f3ides, nomeadamente protofibrilas beta-amil\u00f3ides sol\u00faveis, n\u00e3o podia esperar qualquer elogio antecipado. Nos \u00faltimos anos, demasiadas coisas simplesmente correram mal no campo da investiga\u00e7\u00e3o de medicamentos para a doen\u00e7a de Alzheimer. E de facto, em Dezembro de 2017, o fabricante tamb\u00e9m anuncia um fracasso no ponto final prim\u00e1rio do seu ensaio de fase II controlado aleatoriamente ap\u00f3s doze meses para o BAN2401. No entanto, o estudo permaneceu cego at\u00e9 \u00e0 an\u00e1lise final ap\u00f3s 18 meses, e no congresso ainda havia um ou dois sinais positivos a relatar a partir dos par\u00e2metros secund\u00e1rios (embora o ensaio n\u00e3o tenha sido alimentado para a prova definitiva da efic\u00e1cia dos resultados cognitivos). A amostra consistiu em 856 pacientes com ICM devido \u00e0 doen\u00e7a de Alzheimer ou dem\u00eancia leve de Alzheimer e \u00e0 patologia amil\u00f3ide (161 pacientes tinham recebido a dose m\u00e1xima):<\/p>\n

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  • As redu\u00e7\u00f5es nas placas amil\u00f3ides eram dose-dependentes e significativas.<\/li>\n
  • Dentro de 18 meses, o anticorpo na dose mais elevada reduziu a acumula\u00e7\u00e3o amil\u00f3ide no c\u00e9rebro de 74,5 para 5,5 (em PET normalizado na escala centiloide com 100 pontos para “doentes t\u00edpicos de AD” e 0 para “doentes mais provavelmente amil\u00f3ides-negativos”). 81% de todos os pacientes anteriormente amil\u00f3ides-positivos foram considerados amil\u00f3ides-negativos ap\u00f3s 18 meses (p<0,0001).<\/li>\n
  • O decl\u00ednio cognitivo cl\u00ednico no novo ponto final ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) desenvolvido internamente abrandou de uma forma dose-dependente.<\/li>\n
  • Embora o crit\u00e9rio exigido para o sucesso ap\u00f3s doze meses, ou seja, pelo menos 80% de probabilidade de um abrandamento do decl\u00ednio cognitivo (ADCOMS) de pelo menos 25% em compara\u00e7\u00e3o com o placebo, n\u00e3o tenha sido alcan\u00e7ado (par\u00e2metro prim\u00e1rio): J\u00e1 ap\u00f3s seis e doze meses, a dose mais elevada mostrou um decl\u00ednio cognitivo significativamente retardado em compara\u00e7\u00e3o com o placebo (p<0,05), que persistiu at\u00e9 ao final do per\u00edodo de estudo ap\u00f3s 18 meses (abrandou 30% na dose mais elevada, p=0,034). Esta \u00faltima tamb\u00e9m se aplica \u00e0 subescala cognitiva da Escala de Avalia\u00e7\u00e3o da Doen\u00e7a de Alzheimer (ADAS-Cog; dose-dependente, diminu\u00edda em 47% na dose mais elevada, p=0,017) e \u00e0 CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; dose-dependente, diminu\u00edda em 26% na dose mais elevada).<\/li>\n
  • O perfil de seguran\u00e7a foi aceit\u00e1vel at\u00e9 onde foi, sendo as mais comuns as anomalias de imagem (ARIA) associadas ao amil\u00f3ide (edema na dose mais elevada: 9,9%, que levou ao estudo da retirada para estes pacientes) e os efeitos secund\u00e1rios da pr\u00f3pria infus\u00e3o. N\u00e3o foram encontrados eventos adversos graves com mais frequ\u00eancia do que com placebo, mesmo na dose mais elevada.<\/li>\n<\/ul>\n

    Resta saber se estes sinais positivos s\u00e3o suficientes para que o fabricante avance com o desenvolvimento. O estudo tamb\u00e9m foi visto de forma cr\u00edtica no congresso. Ap\u00f3s muitos contratempos, por\u00e9m, este \u00e9 pelo menos o segundo ensaio cl\u00ednico e o primeiro grande ensaio de Alzheimer que pode combinar a luta contra a beta-amil\u00f3ide (desobstru\u00e7\u00e3o) com efeitos cognitivos positivos. Ent\u00e3o vale a pena seguir a abordagem amil\u00f3ide? Ser\u00e1 uma das v\u00e1rias vias terap\u00eauticas dentro de tratamentos combinados no futuro? Veremos. Outro candidato neste campo, aducanumab – co-desenvolvido pela spin-off UZH “Neurimmune” – tamb\u00e9m mostrou resultados iniciais promissores [3], esperam-se resultados de dois grandes estudos de acompanhamento em 2020.<\/p>\n

    Fonte: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), 22-26 de Julho de 2018, Chicago.<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

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    1. Verma M, Dornas A, Taneja V: Esp\u00e9cies t\u00f3xicas nas doen\u00e7as amil\u00f3ides: Olig\u00f3meros ou fibrilhas maduras. Ann Indian Acad Neurol 2015 Abr-Jun; 18(2): 138-145.<\/li>\n
    2. Kametani F, Hasegawa M: Reconsidera\u00e7\u00e3o da Hip\u00f3tese Amiloide e Hip\u00f3tese Tau na Doen\u00e7a de Alzheimer. Front Neurosci 2018; 12: 25.<\/li>\n
    3. Sevigny J, et al: O anticorpo aducanumab reduz as placas A\u03b2 na doen\u00e7a de Alzheimer. Natureza 2016 Set 1; 537(7618): 50-56.<\/li>\n
    4. Jang H, et al: Efeitos diferenciais de gravidezes completas e incompletas sobre o risco de doen\u00e7a de Alzheimer. Neurologia 2018 Jul 18. DOI: 10.1212\/WNL.00000000006000 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    5. Shumaker SA, et al: Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003 28 de Maio; 289(20): 2651-2662.<\/li>\n<\/ol>\n

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      InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2018; 16(5): publicado 15 de Agosto de 2018 (antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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