{"id":337633,"date":"2018-08-05T02:00:00","date_gmt":"2018-08-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-gadolinio-e-realmente-um-risco\/"},"modified":"2018-08-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-08-05T00:00:00","slug":"o-gadolinio-e-realmente-um-risco","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-gadolinio-e-realmente-um-risco\/","title":{"rendered":"O gadol\u00ednio \u00e9 realmente um risco?"},"content":{"rendered":"

Vest\u00edgios de gadol\u00ednio podem ser detectados em tecidos ap\u00f3s m\u00faltiplas aplica\u00e7\u00f5es com m\u00e9todos qu\u00edmicos modernos, mesmo durante um per\u00edodo de tempo mais longo, mas sem relev\u00e2ncia cl\u00ednica ou sequelas associadas. No entanto, foram recentemente impostas restri\u00e7\u00f5es a algumas prepara\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio dentro da UE.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Clinicamente introduzidos em 1989, os compostos de gadol\u00ednio como meios de contraste (Gd-KM) logo come\u00e7aram uma marcha triunfal gra\u00e7as ao potencial da resson\u00e2ncia magn\u00e9tica (MRI), mas tamb\u00e9m gra\u00e7as \u00e0 sua boa tolerabilidade, especialmente em compara\u00e7\u00e3o com os meios de contraste CT. Popular no in\u00edcio para encurtar um pouco os longos tempos de exame, os compostos de gadol\u00ednio foram utilizados cada vez mais amplamente e tamb\u00e9m em doses crescentes em T1 de contraste na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica. O gadol\u00ednio encurta e catalisa o tempo de relaxamento T1 dos pr\u00f3tons que zumbem \u00e0 volta do \u00e1tomo na vizinhan\u00e7a imediata, aumentando assim o chamado sinal T1. Isto permite uma melhor detec\u00e7\u00e3o e caracteriza\u00e7\u00e3o de certas les\u00f5es. Inicialmente utilizado apenas para perguntas do SNC para facilitar a detec\u00e7\u00e3o de patologias, a sua caracteriza\u00e7\u00e3o e o seguimento de uma resposta de tratamento, o campo foi alargado para incluir perguntas cl\u00ednicas praticamente em todo o corpo [1,2]. Acreditava-se que o gadol\u00ednio contendo MR KM seria r\u00e1pida e completamente excretado pelo corpo.<\/p>\n

Indica\u00e7\u00f5es para a utiliza\u00e7\u00e3o do Gd-KM<\/h2>\n

Na pr\u00e1tica cl\u00ednica, as sequ\u00eancias de pulso amplificadas Gd-KM ponderadas em T1 s\u00e3o frequentemente medidas e convertidas em imagens ap\u00f3s os exames nativos. Isto \u00e9 feito em todo o corpo, dependendo do problema, mesmo que seja mais prov\u00e1vel que as patologias individuais dependam da utiliza\u00e7\u00e3o de Gd-KM do que outras. Gra\u00e7as ao aumento do sinal T1 dos pr\u00f3tons (ricos em sinal) nas les\u00f5es contrastadas ap\u00f3s Gd-KM, estes podem muitas vezes ser melhor detectados e demarcados a partir do tecido circundante. O pr\u00e9-requisito para que o sinal mude \u00e9 a pondera\u00e7\u00e3o T1, a dose correcta e tamb\u00e9m as propriedades cin\u00e9ticas espec\u00edficas, especialmente na \u00e1rea do SNC com a passagem atrav\u00e9s da barreira hemato-encef\u00e1lica perturbada. As indica\u00e7\u00f5es t\u00edpicas para as quais Gd-KM \u00e9 administrado para avaliar o par\u00eanquima cerebral s\u00e3o o diagn\u00f3stico de doen\u00e7as tumorais, esclerose m\u00faltipla, doen\u00e7as inflamat\u00f3rias e patologias vasculares (Fig. 1-3)<\/strong>. Apesar dos enormes progressos t\u00e9cnicos, h\u00e1 numerosas patologias e les\u00f5es que ainda hoje s\u00f3 podem ser visualizadas gra\u00e7as \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de meios de contraste. Assim, os Gd-KM s\u00e3o tamb\u00e9m frequentemente utilizados simplesmente para excluir a patologia [3]. Outra indica\u00e7\u00e3o importante para Gd-KM \u00e9 a imagem cl\u00e1ssica das \u00e1reas do trajeto do fluxo vascular, principalmente a \u00e1rea arterial. A imagem sem radia\u00e7\u00e3o de estenoses vasculares, obstru\u00e7\u00f5es ou deriva\u00e7\u00f5es foi poss\u00edvel pela primeira vez com resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e Gd-KM.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

A an\u00e1lise de perfus\u00e3o por MR representa outra \u00e1rea mais recente na aplica\u00e7\u00e3o de KM. Nos tumores, h\u00e1 frequentemente um maior contraste entre o tumor e o tecido circundante  devido a uma vasculariza\u00e7\u00e3o acrescida, denominada neoangiog\u00e9nese, e uma fuga vascular mais pronunciada, denominada “permeabilidade vascular” (fuga) acrescida. A inunda\u00e7\u00e3o do meio de contraste em focos afectados por tumores, inflama\u00e7\u00f5es ou infec\u00e7\u00f5es ocorre frequentemente com curvas caracter\u00edsticas de entrada e sa\u00edda, e muitas vezes s\u00f3 permite interpretar uma quest\u00e3o cl\u00ednica que permaneceria pouco clara sem meio de contraste.<\/p>\n

A caracteriza\u00e7\u00e3o da perfus\u00e3o de focos suspeitos \u00e9 hoje em dia cada vez mais realizada utilizando modelos farmacocin\u00e9ticos. Para al\u00e9m de uma melhor detec\u00e7\u00e3o, o contraste correlacionado com o fluxo sangu\u00edneo pode tamb\u00e9m caracterizar melhor a progress\u00e3o de um foco tumoral e a sua agressividade. Os padr\u00f5es t\u00edpicos de perfus\u00e3o podem ser quebrados muito especificamente utilizando imagens codificadas por cores de outros pontos finais e codificadas pixel a pixel de uma forma espec\u00edfica do local.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Isto permite que a heterogeneidade de um tumor seja melhor capturada e diferenciada [2]. Isto, por sua vez, tem consequ\u00eancias para o tratamento posterior e para a monitoriza\u00e7\u00e3o da terapia (especialmente tamb\u00e9m para a radioterapia). As les\u00f5es podem assim ser acompanhadas relativamente bem ao longo do tempo e, em particular, caracterizadas e monitorizadas por meio de pontos de canto quantitativos.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Propriedades do Gd-KM<\/h2>\n

O gadol\u00ednio \u00e9 utilizado gra\u00e7as \u00e0 sua actividade “super \u00fanica” – \u00e9 o \u00fanico elemento em solu\u00e7\u00e3o que tem sete giros individuais de electr\u00f5es (singles) que interagem idealmente com prot\u00f5es de \u00e1gua no tecido. As solu\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio exibem assim uma propriedade paramagn\u00e9tica pronunciada. A troca de energia entre os electr\u00f5es do gadol\u00ednio nas suas conchas exteriores de val\u00eancia e os pr\u00f3tons excitados pelo sinal MR \u00e9 o que torna poss\u00edvel o melhoramento do contraste na imagem T1 em primeiro lugar. Assim, a redu\u00e7\u00e3o dos tempos T1 leva a mais sinais e tamb\u00e9m a padr\u00f5es de contraste selectivos onde quer que o agente de contraste se espalhe. Mesmo que se fale simplisticamente de gadol\u00ednio como agente de contraste de MR, deve salientar-se que os complexos de gadol\u00ednio s\u00e3o de facto utilizados clinicamente como agentes de contraste de MR (=Gd-KM). S\u00e3o constitu\u00eddos pelo \u00e1tomo central (Gd3+) e pelos quelantes ou ligandos que os rodeiam. Os quelantes ou ligandos ligam o gadol\u00ednio de forma extremamente apertada de modo a formar uma liga\u00e7\u00e3o complexa. As subst\u00e2ncias activas est\u00e3o dispon\u00edveis dissolvidas sob a forma de solu\u00e7\u00f5es normalizadas de gadol\u00ednio (Gd-KM), que podem normalmente ser injectadas i.v. ou dilu\u00eddas intra-articularmente. Em compara\u00e7\u00e3o com os meios de contraste CT, t\u00eam uma concentra\u00e7\u00e3o mais baixa e, portanto, tamb\u00e9m uma exposi\u00e7\u00e3o sist\u00e9mica mais baixa (aproximadamente 0,01 mol com Gd-KM versus 0,1 mol com meios de contraste de raios X).<\/p>\n

Os complexos de gadol\u00ednio s\u00e3o altamente sol\u00faveis em \u00e1gua, distribuem-se vascularmente e intersticialmente com uma semi-vida de distribui\u00e7\u00e3o de cerca de dois a cinco minutos e, se nefrotropicais, s\u00e3o excretados renalmente inalterados por filtra\u00e7\u00e3o glomerular com uma semi-vida de elimina\u00e7\u00e3o de cerca de 90 min. Pequenas quantidades de Gd-KM passam a barreira placent\u00e1ria ou tamb\u00e9m podem ser detectadas no leite materno. No MRKM espec\u00edfico do f\u00edgado, a cin\u00e9tica associada aos receptores com capta\u00e7\u00e3o e excre\u00e7\u00e3o selectiva de hepat\u00f3citos para os canais biliares ocorre paralelamente \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o renal paralela. A receptividade hep\u00e1tica resulta de grupos laterais espec\u00edficos dos receptores ani\u00f3nicos que foram ligados aos ligandos.<\/p>\n

Os ligandos que ligam termodinamicamente o gadol\u00ednio ou est\u00e3o presentes numa estrutura c\u00edclica em forma de anel como os chamados macrociclos ou em forma de cadeia como ligandos lineares (Fig. 4) <\/strong>. Os macrociclos revelam-se significativamente mais est\u00e1veis termodinamicamente, embora o significado cl\u00ednico desta propriedade s\u00f3 tenha sido reconhecido mais tarde. Se o gadol\u00ednio se dissociar da liga\u00e7\u00e3o complexa – ou seja, se libertar da liga\u00e7\u00e3o complexa, por assim dizer – precipita-se como hidr\u00f3xido ou fosfato no plasma, acumula-se no f\u00edgado, ba\u00e7o, bem como em macr\u00f3fagos e interage como um bloqueador do c\u00e1lcio com numerosos processos metab\u00f3licos dependentes do c\u00e1lcio (coagula\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea, respira\u00e7\u00e3o mitocondrial, rota\u00e7\u00e3o \u00f3ssea). A avalia\u00e7\u00e3o dos efeitos de toxicidade \u00e9 ainda mais complicada pelas interac\u00e7\u00f5es com electr\u00f3litos end\u00f3genos como o zinco, ferro, cobre ou mesmo c\u00e1lcio. Assim, o objectivo \u00e9 claro, uma liberta\u00e7\u00e3o do gadol\u00ednio da liga\u00e7\u00e3o complexa deve ser evitada por todos os meios [5].<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Fibrose sist\u00e9mica nefrog\u00e9nica [6]<\/h2>\n

O gadol\u00ednio sofreu um primeiro rev\u00e9s em 2006 quando o jovem nefrologista Thomas Grobner do Landesklinikum Wiener Neustadt observou pela primeira vez uma liga\u00e7\u00e3o entre a administra\u00e7\u00e3o de gadol\u00ednio em cinco dos seus pacientes de di\u00e1lise e o seu agravamento significativo de uma misteriosa doen\u00e7a de pele que at\u00e9 ent\u00e3o n\u00e3o tinha sido explicada (dermopatia fibr\u00f3tica nefrog\u00e9nica) [7]. A misteriosa doen\u00e7a apareceu pela primeira vez em grupos em cidades americanas individuais em 1997 e s\u00f3 foi publicada em “The Lancet” no ano 2000 [8]. Apenas tr\u00eas anos mais tarde, a doen\u00e7a foi renomeada “Fibrose Sist\u00e9mica Nefrog\u00e9nica (FNS)” devido \u00e0 fibrose sist\u00e9mica letal com cicatriza\u00e7\u00e3o interna correspondente (activa\u00e7\u00e3o de fibr\u00f3citos) em certos pacientes [9]. S\u00f3 em 2011 \u00e9 que a doen\u00e7a foi claramente definida e reduzida, tanto histopatol\u00f3gica como clinicamente [10]. Seguiram-se in\u00fameras s\u00e9ries de casos, aumentando constantemente o medo da NSF, bem como a especula\u00e7\u00e3o sobre o seu gatilho. As hip\u00f3teses variavam desde um problema de di\u00e1lise (embora nem todos os afectados fossem pacientes de di\u00e1lise) a agentes infecciosos. Mesmo o registo gerido pela Cowper em Yale com mais de 300 casos n\u00e3o poderia fornecer uma explica\u00e7\u00e3o plaus\u00edvel para a NSF. Apenas Grobner e um pouco mais tarde o grupo de Copenhaga em torno de Henrik Thomsen resolveram parcialmente o mist\u00e9rio. Aparentemente, o Gd-KM circulou em insufici\u00eancia renal at\u00e9 se dissociar em casos individuais, especialmente com compostos complexos mais inst\u00e1veis, e foi libertado no tecido. Em certos pacientes, isto levou a uma intoxica\u00e7\u00e3o de corpo estranho, muito dolorosa, com uma mobiliza\u00e7\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o significativas dos chamados fibr\u00f3citos teciduais, aumento das quantidades de procol\u00e1geno tipo I quando foram detectadas c\u00e9lulas CD34 positivas, mais frequentemente associadas a complica\u00e7\u00f5es no p\u00f3s-operat\u00f3rio ou com uma disposi\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria [11]. Um pouco mais tarde, contraturas e defici\u00eancias musculares significativas ocorreram de forma perif\u00e9rica, mas tamb\u00e9m ocasionalmente no tronco, com complica\u00e7\u00f5es adicionais. Apesar da utiliza\u00e7\u00e3o de diferentes terapias, os pacientes s\u00f3 puderam ser tratados com sucesso em alguns casos.<\/p>\n

As autoridades farmac\u00eauticas, primeiro a FDA americana em Junho de 2006 e um pouco mais tarde o Swissmedic, reagiram de forma propositada e extremamente r\u00e1pida. Pediram uma considera\u00e7\u00e3o cuidadosa da resson\u00e2ncia magn\u00e9tica com contraste em pacientes com insufici\u00eancia renal grave, utiliza\u00e7\u00e3o da dose mais baixa poss\u00edvel e aten\u00e7\u00e3o aos sintomas de alarme cl\u00ednico. Mais tarde, em Fevereiro de 2007, a EMA europeia seguiu com contra-indica\u00e7\u00f5es para dois agentes de contraste gadol\u00ednio linear inst\u00e1veis em insufici\u00eancia renal pr\u00e9-existente (eGFR<30ml\/min\/1,73m2<\/sup>). As precau\u00e7\u00f5es definidas em 2007 e posteriormente em 2011 destacam explicitamente os benef\u00edcios do gadol\u00ednio num exame MRI indicado. A fim de prevenir novos casos de FSN, especialmente pacientes com fun\u00e7\u00e3o renal limitada e, portanto, com tempos de circula\u00e7\u00e3o mais longos, estavam mais bem protegidos. Os meios de contraste lineares e inst\u00e1veis sem excre\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica praticamente j\u00e1 n\u00e3o podiam ser utilizados em caso de insufici\u00eancia renal, caso contr\u00e1rio as doses eram limitadas na medida do poss\u00edvel e, se necess\u00e1rio, as prepara\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio macroc\u00edclico s\u00f3 eram utilizadas ap\u00f3s uma cuidadosa avalia\u00e7\u00e3o dos riscos-benef\u00edcios. Estas recomenda\u00e7\u00f5es baseavam-se, por um lado, em dados epidemiol\u00f3gicos que demonstravam n\u00fameros relativos mais elevados de casos NSF com a gadodiamida linear MRKM, gadoversetamida e gadopentetate, mas tamb\u00e9m em numerosos estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos que demonstravam diferen\u00e7as de estabilidade e consequ\u00eancias. Assim, os macrociclos adquiriram o estatuto de doentes de risco, especialmente em doentes com insufici\u00eancia renal pr\u00e9-existente conhecida. O gadoterado, que tinha sido utilizado prospectivamente em v\u00e1rias centenas de doentes que necessitavam de di\u00e1lise em Fran\u00e7a sem levar \u00e0 FSN, foi considerado relativamente seguro.<\/p>\n

Dep\u00f3sitos de gadol\u00ednio no c\u00e9rebro<\/h2>\n

J\u00e1 a partir de 2010, gra\u00e7as \u00e0s medidas em v\u00e1rias fases, a uma restri\u00e7\u00e3o da dose, a uma maior conten\u00e7\u00e3o, bem como a uma mudan\u00e7a crescente para MRKM macroc\u00edclico, n\u00e3o ocorreram novos casos NSF, pelo que houve um suspiro geral de al\u00edvio [12] at\u00e9 ao final de 2014, quando investigadores japoneses liderados por Tomonori Kanda publicaram na revista Radiologia, desta vez em doentes renais, encontraram uma correla\u00e7\u00e3o entre o n\u00famero de exames de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica repetidos com complexos gadol\u00ednicos e o aumento da intensidade do sinal na imagem T1. [13]. Isto afectou principalmente o n\u00facleo dentado, bem como o globus pallidus j\u00e1 nas imagens nativas, em que as altera\u00e7\u00f5es de sinal vis\u00edveis s\u00f3 eram geralmente descritas ap\u00f3s cinco a seis exames, como resultado da administra\u00e7\u00e3o de prepara\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio linear bastante inst\u00e1veis. Mais tarde, fen\u00f3menos semelhantes poderiam tamb\u00e9m ser medidos noutras estruturas do SNC [14]. Uma vez que padr\u00f5es de contraste semelhantes tamb\u00e9m tinham sido descritos a partir de v\u00e1rias intoxica\u00e7\u00f5es met\u00e1licas, esclerose m\u00faltipla ou tamb\u00e9m ap\u00f3s a radia\u00e7\u00e3o, a especificidade do efeito foi questionada. Um pouco mais tarde, em 2015, McDonald conseguiu provar que o aumento dos sinais no n\u00facleo dentado dos seus pacientes eram de facto dep\u00f3sitos de gadol\u00ednio [15]. O gadol\u00ednio poderia ser quimicamente detectado e localizado. Ocorreu frequentemente na \u00e1rea perivascular, mas por vezes tamb\u00e9m em \u00e1reas mais distais do tecido. \u00c9 de salientar que a forma sob a qual o gadol\u00ednio foi armazenado no tecido era tudo menos clara. Assim, resta saber se o gadol\u00ednio em forma livre dissociada estava, na melhor das hip\u00f3teses, ligado a fosfatos ou hidr\u00f3xidos ou se continuou a persistir no tecido sob uma forma de liga\u00e7\u00e3o complexa.<\/p>\n

Seguiram-se numerosas s\u00e9ries de casos retrospectivos, que, tal como Kanda, mostraram diferen\u00e7as significativas de sinal entre os complexos inst\u00e1veis e lineares e as prepara\u00e7\u00f5es mais est\u00e1veis de gadol\u00ednio macroc\u00edclico. As prepara\u00e7\u00f5es macroc\u00edclicas de gadol\u00ednio n\u00e3o levaram a quaisquer altera\u00e7\u00f5es de sinal mensur\u00e1veis na maioria dos casos (nem mesmo ap\u00f3s utiliza\u00e7\u00e3o repetida), enquanto as mais inst\u00e1veis levaram praticamente sempre a um aumento de sinal que foi claramente mensur\u00e1vel na RM, dependendo do n\u00famero de doses de Gd-KM administradas. Na verdade, estudos com animais do in\u00edcio dos anos noventa do s\u00e9culo passado j\u00e1 tinham mostrado tais diferen\u00e7as na descarga dos complexos de gadol\u00ednio dos v\u00e1rios tecidos, mas sempre se tinha assumido que isto tinha pouco significado pr\u00e1tico. Os novos dados com aparentemente tamb\u00e9m altera\u00e7\u00f5es de sinal vis\u00edveis a longo prazo (respectivamente res\u00edduos) eram preocupantes, mesmo que nenhuma doen\u00e7a ou patologia vis\u00edvel pudesse ser atribu\u00edda a estas altera\u00e7\u00f5es de sinal. Assim, a mudan\u00e7a de sinal T1 recentemente detectada no tecido do SNC \u00e9 bastante diferente da intoxica\u00e7\u00e3o associada ao gadol\u00ednio conhecido como NSF. Especialmente porque os efeitos a longo prazo n\u00e3o s\u00e3o claros, a EMA ordenou no final de 2017 que a distribui\u00e7\u00e3o de todos os compostos de gadol\u00ednio linear que n\u00e3o s\u00e3o espec\u00edficos do f\u00edgado deve ser interrompida na Europa [16]. As excep\u00e7\u00f5es s\u00e3o os meios de contraste para a artrografia directa da RM (gadopentetate; Magnevist\u00ae<\/sup> 2.0 com 0,002 mol Gd\/Lit) e o gadoterado macroc\u00edclico (Artirem\u00ae<\/sup> com 0,0025 mol Gd\/Lit). Ambos s\u00e3o injectados directamente nas v\u00e1rias articula\u00e7\u00f5es em doses e concentra\u00e7\u00f5es muito baixas e s\u00e3o utilizados clinicamente. Do mesmo modo, os Gd-KMs lineares, espec\u00edficos do f\u00edgado, tais como gadobenate (Multihance\u00ae<\/sup>) ou gadoxetate (Primovist\u00ae<\/sup>) permanecem no mercado. O macroc\u00edclico MR-KM gadoterate (Dotarem\u00ae<\/sup>), gadobutrol (Gadovist\u00ae<\/sup>) ou gadoteridol (Prohance\u00ae) pode continuar a ser utilizado no diagn\u00f3stico na dose mais baixa poss\u00edvel gra\u00e7as \u00e0 sua estabilidade complexa. O gadol\u00ednio como \u00e1tomo central potencialmente t\u00f3xico pode ser melhor preso em entropia e tamb\u00e9m cin\u00e9tico gra\u00e7as \u00e0 estrutura em forma de anel destes ligandos.<\/p>\n

Tendo em conta a incerteza quanto \u00e0 relev\u00e2ncia cl\u00ednica das altera\u00e7\u00f5es do sinal T1 em v\u00e1rias estruturas do SNC, mais tarde tamb\u00e9m com dep\u00f3sitos de gadol\u00ednio comprovadamente em mais tecidos (ossos, rins, reticuloendoteliais) [17,18], surgiram numerosas quest\u00f5es novas em torno do gadol\u00ednio. Como \u00e9 que atravessa a barreira hematoencef\u00e1lica para as duas \u00e1reas cerebrais acima mencionadas? Ser\u00e1 que \u00e9 novamente excretado lentamente a partir da\u00ed? Pode dissociar-se lentamente e ser libertado? Pode haver consequ\u00eancias locais semelhantes \u00e0s da NSF? E os dep\u00f3sitos no resto do tecido corporal? Como \u00e9 que os macrociclos se comparam aos KM lineares? Para al\u00e9m das observa\u00e7\u00f5es agudas, existem tamb\u00e9m consequ\u00eancias a longo prazo que ainda n\u00e3o podem ser devidamente avaliadas?<\/p>\n

Assim, para al\u00e9m do perfil de tolerabilidade aguda das prepara\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio, que como a maioria dos meios de contraste podem levar a reac\u00e7\u00f5es de hipersensibilidade (al\u00e9rgicas, semelhantes a alergias) ou, em doses mais elevadas, a nefropatia induzida pelo KM, as quest\u00f5es em torno da tolerabilidade subcr\u00f3nica e cr\u00f3nica do Gd-KM ganharam agora import\u00e2ncia. Em \u00faltima an\u00e1lise, no caso de tempos de reten\u00e7\u00e3o mais longos ou mesmo de pequenos res\u00edduos, os peritos n\u00e3o podem excluir completamente um certo risco de sintomas de intoxica\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica ou tardia, mesmo que n\u00e3o haja sinais disso, e isto apesar de v\u00e1rias centenas de milh\u00f5es de aplica\u00e7\u00f5es de Gd-KM no total.<\/p>\n

E mais?<\/h2>\n

N\u00e3o inteiramente inesperado, uma vez que a imagem de MR envolve praticamente todas as patologias, outras reac\u00e7\u00f5es adversas aos medicamentos (RAMs) parcialmente inexplicadas ocorreram em liga\u00e7\u00e3o com a administra\u00e7\u00e3o de Gd-KM. Nem sempre era claro se o exame de RM ou o meio de contraste administrado era respons\u00e1vel pelos sintomas observados. Em particular, os dois peritos Semelka (Durham) e Ramalho foram os primeiros a postular uma chamada “doen\u00e7a de dep\u00f3sito de gadol\u00ednio”, que encontraram em casos raros e sem uma clara liga\u00e7\u00e3o causal nos seus doentes com RM mesmo com fun\u00e7\u00e3o renal completamente normal [19]. As manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas t\u00edpicas incluem toda uma gama de dores de cabe\u00e7a persistentes n\u00e3o espec\u00edficas, dores nos ossos ou nas articula\u00e7\u00f5es. Isto \u00e9 por vezes acompanhado por prolifera\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea de tecido mole, espessamento, dores perif\u00e9ricas nos bra\u00e7os e pernas, que \u00e9 descrito como queimadura ou corte. Estes efeitos ocorreram parcialmente ap\u00f3s apenas uma aplica\u00e7\u00e3o de gadol\u00ednio e diferentes per\u00edodos de tempo (alguns dias a meses) ap\u00f3s o exame de RM e n\u00e3o puderam ser atribu\u00eddos a quaisquer outras doen\u00e7as. Por vezes o gadol\u00ednio podia ser analisado no plasma, urina ou mesmo amostras de tecido dos pacientes. Tem sido discutida uma certa disposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica com maior sensibilidade. Alternativamente, a poss\u00edvel contamina\u00e7\u00e3o ambiental com vest\u00edgios de gadol\u00ednio tamb\u00e9m nas \u00e1guas residuais e, por conseguinte, na cadeia alimentar, tornou-se cada vez mais o foco de interesse com exig\u00eancias de melhor tratamento de \u00e1guas residuais em redor dos hospitais ou de exames de MR. Embora tenham sido descritos numerosos mecanismos t\u00f3xicos e interac\u00e7\u00f5es do gadol\u00ednio com fun\u00e7\u00f5es end\u00f3genas, que poderiam desempenhar um papel especialmente na \u00e1rea da toxicidade por citocinose e quimioterapia, efeitos dos canais de c\u00e1lcio, formadores de radicais oxigenados reactivos ou na \u00e1rea do MMPS, bem como neurotoxicidade, falta uma rela\u00e7\u00e3o causal clara.<\/p>\n

As quantidades vestigiais de gadol\u00ednio que por vezes ainda podem ser detectadas ap\u00f3s meses a anos no tecido do SNC, mas tamb\u00e9m no resto do organismo, com quantidades mais elevadas ap\u00f3s complexos de Gd linear, levam \u00e0 quest\u00e3o de como tal cin\u00e9tica pode ser explicada. Gra\u00e7as a uma intensa colabora\u00e7\u00e3o em investiga\u00e7\u00e3o entre o Departamento de Medicina Legal da Universidade de Zurique e o Departamento de Radiologia do Hospital Cantonal de Baden, foram um dos primeiros grupos de investiga\u00e7\u00e3o a provar clinicamente que o gadol\u00ednio injectado tamb\u00e9m pode ser detectado em pequenas quantidades no l\u00edquido cefalorraquidiano [20]. Em mais de 60 pacientes que tinham recebido uma resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e nos quais uma amostra de LCR foi clinicamente indicada, o conte\u00fado de gadol\u00ednio p\u00f4de ser quantificado pelo ICP-MS em compara\u00e7\u00e3o com um grupo de controlo. De forma bastante inesperada, todos os pacientes expostos a gadoterapeutas mostraram uma medi\u00e7\u00e3o positiva correspondente, com diferen\u00e7as parcialmente elevadas dependendo do paciente e tamb\u00e9m da doen\u00e7a pr\u00e9-existente, em que os dispositivos anal\u00edticos utilizados s\u00e3o extremamente sens\u00edveis. Em dois doentes de controlo, que tamb\u00e9m mediram positivo para o gadol\u00ednio no LCR, foi subsequentemente provado um exame de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica anterior com gadol\u00ednio. Durante cerca de oito horas ap\u00f3s a injec\u00e7\u00e3o, a concentra\u00e7\u00e3o de gadol\u00ednio no QCA aumenta lenta mas firmemente, seguida de uma elimina\u00e7\u00e3o lenta e prolongada durante per\u00edodos de tempo muito longos. Isto resulta num valor m\u00e1ximo muito posterior e numa elimina\u00e7\u00e3o muito lenta em compara\u00e7\u00e3o com o plasma. As medi\u00e7\u00f5es no QCA foram efectuadas utilizando o m\u00e9todo muito sens\u00edvel e preciso da espectroscopia de massa ICP, que, no entanto, n\u00e3o permite qualquer diferencia\u00e7\u00e3o no que diz respeito ao tipo de liga\u00e7\u00e3o qu\u00edmica do gadol\u00ednio (seja livre ou de complexo s\u00f3lido ligado). As medi\u00e7\u00f5es do QCA poderiam ser a chave para a passagem do gadol\u00ednio mesmo com uma barreira hemato-encef\u00e1lica intacta – isto provavelmente tem lugar atrav\u00e9s do plexo cor\u00f3ide e, na melhor das hip\u00f3teses, atrav\u00e9s da circula\u00e7\u00e3o linf\u00e1tica – embora tudo isto ainda seja especulativo. Dependendo da estabilidade dos complexos de gadol\u00ednio, \u00e9 de esperar uma taxa de dissocia\u00e7\u00e3o diferente, transmetala\u00e7\u00e3o e troca com outros electr\u00f3litos, i\u00f5es met\u00e1licos e tamb\u00e9m fosfatos\/hidr\u00f3xidos no QCA.<\/p>\n

Muitas quest\u00f5es relativas \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o e redistribui\u00e7\u00e3o destes compartimentos distais, possivelmente em certas \u00e1reas cerebrais, permanecem abertas; de que forma o gadol\u00ednio finalmente permanece, se \u00e9 redistribu\u00eddo e se \u00e9 lentamente excretado novamente atrav\u00e9s dos espa\u00e7os perivasculares, se existirem, devem ser esclarecidas. Em princ\u00edpio, deve ser salientado que mesmo os peritos n\u00e3o concordam com o significado das observa\u00e7\u00f5es acima referidas. Em particular, o significado de numerosos efeitos subt\u00f3xicos das v\u00e1rias formas de gadol\u00ednio (dependendo da forma e dose de liga\u00e7\u00e3o) com consequ\u00eancias pr\u00e9-cl\u00ednicas ou tamb\u00e9m cl\u00ednicas, permanece em aberto. Assim, a indu\u00e7\u00e3o de necrose e apoptose nas c\u00e9lulas do t\u00fabulo renal, aumento da citotoxicidade ou outras reac\u00e7\u00f5es nefrot\u00f3xicas, hematot\u00f3xicas, neurot\u00f3xicas ou inflamat\u00f3rias foram descritas [21]. Enquanto as autoridades europeias proibiram categoricamente do mercado as prepara\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio linear mais inst\u00e1veis, as autoridades sanit\u00e1rias americanas s\u00e3o geralmente mais cautelosas, recomendando a utiliza\u00e7\u00e3o das prepara\u00e7\u00f5es de Gd macroc\u00edclico mais est\u00e1veis em casos de utiliza\u00e7\u00e3o repetida ou tamb\u00e9m em pediatria, mas permitindo certamente tamb\u00e9m a continua\u00e7\u00e3o da utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica dos complexos lineares mais inst\u00e1veis. Isto com a indica\u00e7\u00e3o de que at\u00e9 agora n\u00e3o s\u00e3o conhecidos efeitos adversos no que diz respeito aos dep\u00f3sitos de gadol\u00ednio, n\u00e3o podem ser detectadas altera\u00e7\u00f5es histopatol\u00f3gicas e ainda h\u00e1 numerosas quest\u00f5es em aberto no que diz respeito \u00e0 cin\u00e9tica. A Swiss Medicines Agency Swissmedic ainda n\u00e3o tomou uma posi\u00e7\u00e3o clara.<\/p>\n

Como \u00e9 frequentemente o caso na medicina moderna, deix\u00e1mo-nos levar, de forma algo acr\u00edtica, pelo puro entusiasmo pela nova t\u00e9cnica de imagem de baixa radia\u00e7\u00e3o com contraste pronunciado dos tecidos moles e excelente toler\u00e2ncia de Gd-KM. \u00c9 agora necess\u00e1rio utilizar meios de contraste contendo gadol\u00ednio de uma forma cl\u00ednica bem indicada e sensata. Ao utilizar os complexos macroc\u00edclicos mais est\u00e1veis de gadol\u00ednio ou inser\u00e7\u00f5es individuais de MRKM espec\u00edfico do f\u00edgado, n\u00e3o h\u00e1 actualmente qualquer indica\u00e7\u00e3o de qualquer doen\u00e7a secund\u00e1ria associada, apesar das quantidades vestigiais e dos poss\u00edveis aumentos do sinal T1 em v\u00e1rios tecidos, mesmo durante per\u00edodos de tempo mais longos. Por um lado, \u00e9 importante n\u00e3o interpretar mal o poss\u00edvel aumento do sinal ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o sequencial de v\u00e1rias doses de gadol\u00ednio nas imagens nativas, e por outro lado comparar o potencial benef\u00edcio da administra\u00e7\u00e3o de gadol\u00ednio com o risco extremamente baixo. Os pacientes devem ser informados do benef\u00edcio primordial da administra\u00e7\u00e3o de contraste gadol\u00ednio quando clinicamente indicado e para excluir a patologia.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
    \n
  • Os Gd-KM s\u00e3o principalmente utilizados i.v. numa dose de 0,1 mmol Gd\/kg de peso corporal. Aplica\u00e7\u00f5es especiais tais como exames hep\u00e1ticos ou angiografia vascular requerem doses mais baixas. Na artrografia directa de RM, onde Gd-KM \u00e9 injectado intra-articularmente, s\u00e3o necess\u00e1rias doses muito baixas de Gd-KM.<\/li>\n
  • O Gd-KM deve ser utilizado na dose mais baixa poss\u00edvel. Em caso de administra\u00e7\u00e3o repetida e riscos correspondentes, cada administra\u00e7\u00e3o deve ser cuidadosamente pesada e deve ser utilizado o Gd-KM macroc\u00edclico mais est\u00e1vel. Em doentes com insufici\u00eancia renal com um eGFR <30 ml\/min\/1,73 m2 ,<\/sup> uma dose \u00fanica de Gd-KM (=0,1 mmol\/kg pb) pode ser administrada no m\u00e1ximo durante sete dias.<\/li>\n
  • Vest\u00edgios de gadol\u00ednio podem ser detectados em tecidos ap\u00f3s m\u00faltiplas aplica\u00e7\u00f5es com m\u00e9todos qu\u00edmicos modernos (ICP-MS), mesmo durante um per\u00edodo de tempo mais longo, mas sem relev\u00e2ncia cl\u00ednica ou sequelas associadas.<\/li>\n
  • As propriedades espec\u00edficas das prepara\u00e7\u00f5es individuais de gadol\u00ednio devem ser tidas em conta na pr\u00e1tica cl\u00ednica.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Czeyda-Pommersheim F, Martin DR, Costello JR, Kalb B: Agentes de contraste para imagens de MR. Magn Reson Imaging Clin N Am 2017; 25: 705-711.<\/li>\n
    2. Yuan Jm Chow SK, Yeung DK, King AD: Um m\u00e9todo de mapeamento com c\u00f3digo de cores de cinco cores para an\u00e1lise DCE-MRI de tumores na cabe\u00e7a e pesco\u00e7o. Radiologia Cl\u00ednica 2012; 67: 216-223.<\/li>\n
    3. Roberts TP, Mikulis D: Neuro MR: princ\u00edpios. JMRI 2007; 26: 823-837.<\/li>\n
    4. Durmo F, et al: Caracteriza\u00e7\u00e3o do tumor cerebral utilizando a avalia\u00e7\u00e3o multibiom\u00e9trica da resson\u00e2ncia magn\u00e9tica. Tomoy 2018; 4: 14-25.<\/li>\n
    5. Port M, et al: Efici\u00eancia, estabilidade termodin\u00e2mica e cin\u00e9tica dos quelatos de gadol\u00ednio comercializados e suas poss\u00edveis consequ\u00eancias cl\u00ednicas: uma revis\u00e3o cr\u00edtica. Biometals 2008; 21: 469-490.<\/li>\n
    6. Matoori S, Gutzeit A, Fr\u00f6hlich JM: fibrose sist\u00e9mica nefrog\u00e9nica em 2015. Swiss Med Forum 2015; 15: 340-344.<\/li>\n
    7. Grobner T: Gadol\u00ednio – um desencadeador espec\u00edfico para o desenvolvimento da dermopatia fibrosante nefrog\u00e9nica e da fibrose sist\u00e9mica nefrog\u00e9nica? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108.<\/li>\n
    8. Cowper SE, et al: Doen\u00e7as cut\u00e2neas tipo escleromixoedema em doentes de di\u00e1lise renal. Lancet 2000; 356: 1000-1001.<\/li>\n
    9. Cowper SE: Dermopatia fibrosante nefrog\u00e9nica: os primeiros 6 anos. Curr Opini\u00e3o Rheumatol 2003; 15: 785-790.<\/li>\n
    10. Girardi M, et al: Nephrogenic systemic fibrosis: defini\u00e7\u00e3o clinicopatol\u00f3gica e recomenda\u00e7\u00f5es de trabalho. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 1095-1106.<\/li>\n
    11. Grebe S, et al.: Inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica e aterosclerose acelerada como importantes cofactores na fibrose sist\u00e9mica nefrog\u00e9nica ap\u00f3s exposi\u00e7\u00e3o intravenosa ao gadol\u00ednio. Clin Exp Nephrol 2008; 12: 403-406.<\/li>\n
    12. Bennett Cl, et al: fibrose sist\u00e9mica nefrog\u00e9nica induzida por gadol\u00ednio: a ascens\u00e3o e queda de uma doen\u00e7a iatrog\u00e9nica. Clin Kidney J 2012; 5: 82-88.<\/li>\n
    13. Kanda T, et al: High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium-based Contrast Material. Radiologia 2014; 270(3): 834-841.<\/li>\n
    14. Pozeg P, et al.: O padr\u00e3o espa\u00e7o-temporal da hiperintensidade relacionada com o gadol\u00ednio aumenta dentro dos n\u00facleos profundos do c\u00e9rebro. Congresso Su\u00ed\u00e7o de Radiologia, Lausanne 10-12 de Maio de 2018; SS149.<\/li>\n
    15. McDonald RJ, et al: Deposi\u00e7\u00e3o intracraniana de gadol\u00ednio ap\u00f3s imagens de RM com contraste. Radiologia 2015; 275: 772-782.<\/li>\n
    16. Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos EMA. O parecer final da EMA confirma restri\u00e7\u00f5es ao uso de agentes gadol\u00ednicos lineares nas varreduras corporais. www.ema.europa.eu\/ema\/index.jsp?curl=pages\/medicines\/human\/referrals\/Gadolinium-containing_contrast_agents\/human_referral_prac_000056.jsp (acedido em 22.5.2018).<\/li>\n
    17. Murata N, Murata K, Gonzalez-Cuyar LF, Maravilla MR: Deposi\u00e7\u00e3o de tecido gadol\u00ednico no c\u00e9rebro e no osso. Magn Reson Imaging 2016; 34: 1359-1365.<\/li>\n
    18. McDonald RJ, et al: Compara\u00e7\u00e3o das concentra\u00e7\u00f5es de gadol\u00ednio em m\u00faltiplos \u00f3rg\u00e3os de ratos ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o intravenosa de quelatos gadol\u00ednicos lineares versus macroc\u00edclicos. Radiologia 2017; 285: 536-545.<\/li>\n
    19. Ramalho M, Ramalho J, Burke LM, Semelka RC: Reten\u00e7\u00e3o de gadol\u00ednio e toxicidade – uma actualiza\u00e7\u00e3o. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24: 138-146.<\/li>\n
    20. Berger F, et al.: Gadolinium-distribution in cerebrospinal fluid after administration of a gadolinium-based MR contrast agent in humans. Radiologia 2018; https:\/\/doi.org\/10.1148\/radiol.2018171829.<\/li>\n
    21. Rogosnitzky M, Branch S: toxicidade dos agentes de contraste baseados em Gd: uma revis\u00e3o dos mecanismos conhecidos e propostos. Biometals 2016; 29: 365-376.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2018; 16(4): 23-29.<\/em><\/p>\n

      \n
       <\/div>\n
       <\/div>\n
      \n
      \n
       <\/div>\n
      \n
      G<\/div>\n
      M<\/div>\n
      T<\/div>\n<\/div>\n
      \n
       <\/div>\n
       <\/div>\n<\/div>\n
      \n\n\n
      <\/td>\n\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		\n
       <\/div>\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		\n
       <\/div>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/table>\n<\/div>\n<\/div>\n
       <\/div>\n
       <\/div>\n
       <\/div>\n
      A fun\u00e7\u00e3o do som \u00e9 limitada a 200 caracteres<\/div>\n
      \n
       <\/div>\n\n\n
      <\/td>\n\n
       <\/div>\n<\/td>\n
      		Op\u00e7\u00f5es<\/a>: Hist\u00f3rico<\/a>: Feedback<\/a>: Doa\u00e7\u00e3o<\/a><\/td>\nFechar<\/span><\/td>\n<\/tr>\n<\/table>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Vest\u00edgios de gadol\u00ednio podem ser detectados em tecidos ap\u00f3s m\u00faltiplas aplica\u00e7\u00f5es com m\u00e9todos qu\u00edmicos modernos, mesmo durante um per\u00edodo de tempo mais longo, mas sem relev\u00e2ncia cl\u00ednica ou sequelas associadas.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":80464,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Agente de contraste na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica ","footnotes":""},"category":[11524,11374,11486,11551],"tags":[32481,32473,32466,27034],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337633","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-neurologia-pt-pt","category-radiologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-agencia-de-medicamentos","tag-agente-de-contraste","tag-gadolinio-pt-pt","tag-mri-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-14 18:28:28","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337639,"slug":"es-realmente-el-gadolinio-un-riesgo","post_title":"\u00bfEs realmente el gadolinio un riesgo?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/es-realmente-el-gadolinio-un-riesgo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337633","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337633"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337633\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/80464"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337633"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337633"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337633"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337633"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}