{"id":337635,"date":"2018-08-06T08:34:22","date_gmt":"2018-08-06T06:34:22","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/importancia-da-radioquimioterapia-no-cenario-multimodal\/"},"modified":"2018-08-06T08:34:22","modified_gmt":"2018-08-06T06:34:22","slug":"importancia-da-radioquimioterapia-no-cenario-multimodal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/importancia-da-radioquimioterapia-no-cenario-multimodal\/","title":{"rendered":"Import\u00e2ncia da radio(quimio)terapia no cen\u00e1rio multimodal"},"content":{"rendered":"

O cancro do es\u00f3fago \u00e9 um quadro cl\u00ednico complexo. O aconselhamento e os cuidados interdisciplinares do paciente s\u00e3o, portanto, aconselh\u00e1veis. Qual \u00e9 o significado da radioterapia ou da radiochemoterapia no tratamento multimodal?<\/strong><\/p>\n

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Dependendo da localiza\u00e7\u00e3o, est\u00e1gio e doen\u00e7as secund\u00e1rias, existem diferentes conceitos de tratamento para o carcinoma de es\u00f3fago. Os estudos que definem os padr\u00f5es terap\u00eauticos at\u00e9 hoje foram conduzidos com tecnologia ultrapassada da perspectiva actual. O que \u00e9 certo \u00e9 que tanto a radioterapia como a cirurgia fizeram enormes progressos t\u00e9cnicos nos \u00faltimos anos, de modo que ambas as formas de tratamento podem agora ser utilizadas mais suavemente e com menos complica\u00e7\u00f5es. Independentemente do tipo de tratamento local, a met\u00e1stase distante continua a ser o factor limitante para a sobreviv\u00eancia. Especialmente em doentes idosos ou m\u00f3rbidos, bem como em situa\u00e7\u00f5es de doen\u00e7a localmente avan\u00e7adas, nem sempre \u00e9 f\u00e1cil determinar o conceito de terapia ideal. Neste artigo gostar\u00edamos de resumir a import\u00e2ncia da radioterapia ou da radiochemoterapia no tratamento multimodal do carcinoma de es\u00f3fago.<\/p>\n

Radiochemoterapia neoadjuvante<\/h2>\n

A radiochemoterapia tem sido estabelecida para o tratamento do carcinoma de es\u00f3fago desde os anos 90 [1]. N\u00e3o foi at\u00e9 2012 que se obtiveram resultados aleat\u00f3rios do ensaio CROSS [2], que demonstrou a clara vantagem da radiochemoterapia combinada sobre a cirurgia no cancro do es\u00f3fago localmente avan\u00e7ado. O ensaio CROSS comparou aleatoriamente a radiochemoterapia com 41,4 Gy em 23 frac\u00e7\u00f5es, carboplatina paralela AUC2 e paclitaxel 50 mg\/sqm semanalmente, seguido de cirurgia versus cirurgia isolada, em pacientes nas fases T1 N1 ou T2-3 N0\/N1. Os tumores localmente avan\u00e7ados (T3-4) estavam presentes em 78% dos doentes.<\/p>\n

O aumento significativo das ressec\u00e7\u00f5es R0 e remiss\u00f5es patol\u00f3gicas completas, a redu\u00e7\u00e3o do n\u00famero de g\u00e2nglios linf\u00e1ticos positivos na pe\u00e7a cir\u00fargica, bem como uma sobrevida mediana melhorada clinicamente relevante e uma sobrevida de 5 anos (47% vs. 34%, p=0,003) fizeram deste conceito o novo padr\u00e3o terap\u00eautico. Antes do estudo CROSS, havia uma cren\u00e7a generalizada entre os cl\u00ednicos de que os adenocarcinomas n\u00e3o eram t\u00e3o sens\u00edveis \u00e0 radia\u00e7\u00e3o. \u00c9 de notar que 75% dos pacientes deste estudo tinham adenocarcinomas. O regime CROSS ainda n\u00e3o foi comparado com a radiochemoterapia definitiva utilizando t\u00e9cnicas de radia\u00e7\u00e3o modernas. Por conseguinte, resta esclarecer at\u00e9 que ponto a radiochemoterapia definitiva poderia ser uma alternativa equivalente \u00e0 terapia trimodal.<\/p>\n

Radiochemoterapia definitiva<\/h2>\n

O padr\u00e3o de tratamento do cancro do es\u00f3fago inoper\u00e1vel \u00e9 a radiochemoterapia combinada definitiva. Isto inclui principalmente carcinomas inoper\u00e1veis do es\u00f3fago tor\u00e1cico e carcinomas inoper\u00e1veis da jun\u00e7\u00e3o gastro-esof\u00e1gica (GEJ) tipo Siewert I e II. Em regra, os carcinomas do es\u00f3fago cervical n\u00e3o s\u00e3o operados, mas tratados com radiochemoterapia definitiva para efeitos de preserva\u00e7\u00e3o lar\u00edngea, an\u00e1loga ao carcinoma hipofar\u00edngeo avan\u00e7ado, com doses de radia\u00e7\u00e3o de 66-70 Gy. O carcinoma GEJ tipo Siewert III \u00e9 um dom\u00ednio da cirurgia e terapia do sistema e n\u00e3o \u00e9 irradiado de forma curativa. Os diferentes volumes alvo, dependendo da localiza\u00e7\u00e3o do tumor prim\u00e1rio e do objectivo terap\u00eautico, s\u00e3o mostrados na figura 1<\/strong>.<\/p>\n

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No ensaio RTOG 8501, os doentes com cancro de es\u00f3fago incontrol\u00e1vel foram aleatorizados para 64 Gy sozinhos ou 50 Gy em combina\u00e7\u00e3o com 1000 mg\/m2<\/sup> FU e 75 mg\/m2<\/sup> cisplatina \u00d7 4 (semanas 1, 4, 8 e 11) [3]. A sobrevida de 5 anos foi de 0% ap\u00f3s radioterapia s\u00f3 contra 27% ap\u00f3s tratamento combinado (p<0,0001). A radiochemoterapia tornou-se desde ent\u00e3o a alternativa de tratamento curativo \u00e0 cirurgia e a radioterapia \u00e9 considerada apenas tratamento paliativo. No entanto, a taxa de recorr\u00eancia locorregional neste estudo ainda era de 45% no prazo de dois anos, mesmo ap\u00f3s tratamento combinado. Para melhorar ainda mais o resultado da radiochemoterapia, foi realizado um estudo de dose-escala\u00e7\u00e3o (RTOG94-05) comparando 50,4 Gy com 64,80 Gy, ambos em combina\u00e7\u00e3o com quimioterapia 5FU\/cisplatina [4]. A sobreviv\u00eancia m\u00e9dia era significativamente mais curta no bra\u00e7o de alta dose, mas com uma elevada taxa de toxicidade G5. A maioria das mortes relacionadas com a terapia ocorreram antes de ter sido atingido o limiar de 50,4 Gy, tornando os resultados do estudo dif\u00edceis de interpretar. Pensa-se que a raz\u00e3o da elevada toxicidade seja a utiliza\u00e7\u00e3o de t\u00e9cnicas de irradia\u00e7\u00e3o 2D e 3D desactualizadas e o associado maior stress card\u00edaco e pulmonar. Com o IMRT moderno, o cora\u00e7\u00e3o e os pulm\u00f5es podem ser poupados de forma relevante hoje em dia e doses de radia\u00e7\u00e3o at\u00e9 60 Gy ou superior podem ser aplicadas com toxicidade moderada [5].<\/p>\n

No que diz respeito \u00e0 compara\u00e7\u00e3o entre cirurgia e radiochemoterapia apenas, deve dizer-se que at\u00e9 \u00e0 data n\u00e3o existem provas de ensaios aleat\u00f3rios para a vantagem do tratamento trimodal sobre a radiochemoterapia apenas. P\u00f6ttgen et al. Numa meta-an\u00e1lise de seis estudos randomizados em 2012, demonstraram que a cirurgia ap\u00f3s radiochemoterapia melhora o controlo local, mas n\u00e3o tem qualquer efeito na sobreviv\u00eancia global. Tendo em conta estes dados, os pacientes com comorbilidades relevantes ou um risco individualmente aumentado de cirurgia devem ser criticamente questionados em cada caso sobre at\u00e9 que ponto a cirurgia deve ser realizada e se a radiochemoterapia definitiva n\u00e3o seria o meio adequado de escolha nestes casos [6].<\/p>\n

Conceitos de radioterapia paliativa<\/h2>\n

N\u00e3o \u00e9 raro que doentes polim\u00f3rficos ou idosos sejam diagnosticados com carcinoma de es\u00f3fago. Estes pacientes n\u00e3o s\u00e3o frequentemente pass\u00edveis de combina\u00e7\u00e3o ou mesmo de terapia trimodal, uma vez que esta seria demasiado t\u00f3xica. Devido aos problemas locais frequentemente j\u00e1 existentes e \u00e0s poss\u00edveis complica\u00e7\u00f5es amea\u00e7adoras com uma maior progress\u00e3o do tumor prim\u00e1rio (por exemplo, fistuliza\u00e7\u00e3o, estenose, regurgita\u00e7\u00e3o com aspira\u00e7\u00e3o), o controlo local \u00e9 frequentemente vantajoso para a palia\u00e7\u00e3o e melhoria da qualidade de vida. Al\u00e9m disso, para muitos pacientes a manuten\u00e7\u00e3o da nutri\u00e7\u00e3o peroral \u00e9 essencial para uma boa qualidade de vida e assim evitar a alimenta\u00e7\u00e3o permanente por sonda – especialmente tendo como pano de fundo a limitada dura\u00e7\u00e3o de vida.<\/p>\n

Quase n\u00e3o existem estudos prospectivos sobre este t\u00f3pico e poucas descri\u00e7\u00f5es retrospectivas de coorte. Num ensaio aleat\u00f3rio de 111 pacientes, apenas a radioterapia de curta dura\u00e7\u00e3o (35 Gy em 15 frac\u00e7\u00f5es ou 30 Gy em 10 frac\u00e7\u00f5es) mostrou produzir apenas uma melhoria ligeiramente menor na disfagia (35% vs. 45% p=0,13) com uma toxicidade significativamente menor (16% vs. 36% p=0,0017) do que a radiochemoterapia paliativa [7].<\/p>\n

Globalmente, um efeito paliativo pode ser alcan\u00e7ado num tempo de terapia control\u00e1vel com uma chamada hipofrac\u00e7\u00e3o “suave”. Isto deve ser considerado no conceito de terapia paliativa multimodal, tendo em conta o progn\u00f3stico global.<\/p>\n

Quest\u00f5es cient\u00edficas cl\u00ednicas actuais<\/h2>\n

O ensaio PRODIGE-32-ESOSTRATE1-FFCD1401 (Fig. 2)<\/strong> est\u00e1 actualmente a comparar a cirurgia subsequente com a monitoriza\u00e7\u00e3o pr\u00f3xima e a cirurgia apenas para recidivas locais em pacientes que tenham remiss\u00e3o cl\u00ednica completa ap\u00f3s pr\u00e9-tratamento com quimioradioterapia. Neste estudo intergrupal fase II\/III, um total de 593 pacientes ser\u00e3o inscritos e, no caso de uma resposta completa, cerca de 260 pacientes ser\u00e3o aleatorizados. O estudo PI \u00e9 de Laurent Bedenne da CHU Dijon.<\/p>\n

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A combina\u00e7\u00e3o de radiochemoterapia e imunoterapia \u00e9 tamb\u00e9m de interesse cient\u00edfico no carcinoma do es\u00f3fago. Num ensaio da fase II recentemente publicado, 45% dos 90 pacientes com cancro de es\u00f3fago recorrente tinham tumores PDL1 positivos em imuno-histoqu\u00edmica. A resposta destes pacientes \u00e0 monoterapia com o inibidor anti-PDL1 pembrolizumab foi de 30%. Usando an\u00e1lises gen\u00e9ticas, foi calculada uma pontua\u00e7\u00e3o IFNy, em que uma pontua\u00e7\u00e3o mais alta correlacionada com uma maior sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o. Quase metade dos doentes com uma boa resposta ao pembrolizumab tinham recebido anteriormente radioterapia. \u00c9 poss\u00edvel que a radioterapia tenha tamb\u00e9m um efeito imunomodulador no carcinoma de es\u00f3fago, semelhante ao carcinoma br\u00f4nquico [8].<\/p>\n

O EORTC abrir\u00e1 em breve o ensaio CRUCIAL fase II aleatorizado (EORTC-1714-ROG-GITCG, NCT03437200). Os doentes com carcinomas de es\u00f3fago inoper\u00e1veis s\u00e3o tratados com radiochemoterapia definitiva em combina\u00e7\u00e3o com o anticorpo anti-PD1 nivolumab com ou sem o anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumab. O PI do estudo \u00e9 Eric Deutsch do Departamento de R\u00e1dio-Oncologia do Institut Villejuif em Paris. Todos os pacientes recebem 50 Gy em 2 Gy doses \u00fanicas em combina\u00e7\u00e3o com seis ciclos de FOLFOX. Os anticorpos s\u00e3o administrados durante a radiochemoterapia e durante um ano depois. O ponto final prim\u00e1rio do estudo \u00e9 PFS aos doze meses, de acordo com RECIST 1.1. Um total de 130 pacientes deve ser inclu\u00eddo.<\/p>\n

Dois outros ensaios combinam a radiochemoterapia com nivolumab \u00b1 ipilimumab ou com durvalumab no pr\u00e9-operat\u00f3rio (NCT03044613, NCT02962063). Para al\u00e9m dos pontos finais cl\u00ednicos, a express\u00e3o de marcadores imunit\u00e1rios tamb\u00e9m ser\u00e1 investigada nos tumores ressecados.<\/p>\n

Outro ensaio randomizado da fase II norte-americana est\u00e1 actualmente a comparar a radiochemoterapia \u00e0 base de prot\u00f5es contra fot\u00f5es em 54 Gy\/1.8 Gy (NCT0151258). Os pontos finais prim\u00e1rios s\u00e3o PFS e toxicidade radiog\u00e9nica.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • O aconselhamento e cuidados interdisciplinares do paciente, incluindo a considera\u00e7\u00e3o das prefer\u00eancias e comorbilidades individuais do paciente, s\u00e3o essenciais neste quadro cl\u00ednico complexo.<\/li>\n
  • Para pacientes com tumores avan\u00e7ados oper\u00e1veis, a terapia trimodal que consiste em radiochemoterapia neoadjuvante seguida de cirurgia \u00e9 a terapia de escolha.<\/li>\n
  • Em pacientes comorbidos com risco aumentado de cirurgia ou pacientes com tumores inoper\u00e1veis, a radiochemoterapia combinada definitiva \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica curativa.<\/li>\n
  • No cen\u00e1rio paliativo, a radioterapia paliativa de curto prazo pode ser uma op\u00e7\u00e3o valiosa no controlo dos sintomas.<\/li>\n
  • Os ensaios cl\u00ednicos actuais est\u00e3o a investigar a omiss\u00e3o de cirurgia ap\u00f3s radiochemoterapia no caso de uma resposta clinicamente completa, bem como a combina\u00e7\u00e3o de radiochemoterapia e imunoterapia no neoadjuvante, bem como o cen\u00e1rio definitivo.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. Herskovic A, et al: Quimioterapia e radioterapia combinadas em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia apenas em doentes com cancro do es\u00f3fago. N Engl J Med 1992 Jun 11; 326(24): 1593-1598.<\/li>\n
    2. van Hagen P, et al: Quimioradioterapia pr\u00e9-operat\u00f3ria para o cancro esof\u00e1gico ou juncional. N Engl J Med 2012 31 de Maio; 366(22): 2074-2084.<\/li>\n
    3. al-Sarraf M, et al.: Relat\u00f3rio de progresso de quimioradioterapia combinada versus radioterapia apenas em pacientes com cancro do es\u00f3fago: um estudo intergrupal. J Clin Oncol 1997; 15(1): 277-284.<\/li>\n
    4. Minsky BD, et al: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) fase III de ensaio de terapia de modalidade combinada para o cancro do es\u00f3fago: radioterapia de alta dose versus radioterapia de dose padr\u00e3o. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1167-1174.<\/li>\n
    5. Roeder F, et al: Radioterapia modulada de intensidade (IMRT) com quimioterapia simult\u00e2nea como tratamento definitivo do cancro esof\u00e1gico localmente avan\u00e7ado. Radiat Oncol 2014; 9: 191.<\/li>\n
    6. P\u00f6ttgen C, Stuschke M: Radioterapia versus cirurgia no \u00e2mbito de protocolos de multimodalidade para o cancro do es\u00f3fago – uma meta-an\u00e1lise dos ensaios aleat\u00f3rios. Cancer Treat Rev 2012 Oct; 38(6): 599-604.<\/li>\n
    7. Penniment MG, et al: Quimioradioterapia paliativa versus radioterapia apenas para a disfagia em cancro de es\u00f3fago avan\u00e7ado: um ensaio multic\u00eantrico randomizado e controlado (TROG 03.01). Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 Fev; 3(2): 114-124.<\/li>\n
    8. Doi T, et al: Seguran\u00e7a e Actividade Antitumoral do Pembrolizumab Anticorpo Anti-Programado de Morte-1 em Pacientes com Carcinoma Esof\u00e1gico Avan\u00e7ado. J Clin Oncol 2018; 36(1): 61-67.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONcOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(3): 18-21.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      O cancro do es\u00f3fago \u00e9 um quadro cl\u00ednico complexo. O aconselhamento e os cuidados interdisciplinares do paciente s\u00e3o, portanto, aconselh\u00e1veis. Qual \u00e9 o significado da radioterapia ou da radiochemoterapia no…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":80124,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma de es\u00f3fago","footnotes":""},"category":[11521,11524,11407,11379,11486,11551],"tags":[32487,18751,32479,26087,32483],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337635","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-gastroenterologia-e-hepatologia","category-oncologia-pt-pt","category-radiologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-ambiente-paliativo","tag-carcinoma-de-esofago","tag-operacao","tag-radiochemoterapia","tag-terapia-trimodal","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-29 07:21:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337640,"slug":"importancia-de-la-radioquimioterapia-en-el-ambito-multimodal","post_title":"Importancia de la radio(quimio)terapia en el \u00e1mbito multimodal","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/importancia-de-la-radioquimioterapia-en-el-ambito-multimodal\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337635","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337635"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337635\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/80124"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337635"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337635"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337635"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337635"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}