{"id":337771,"date":"2018-07-21T02:00:00","date_gmt":"2018-07-21T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inducao-e-consolidacao-que-agentes-esquemas-e-alvos\/"},"modified":"2018-07-21T02:00:00","modified_gmt":"2018-07-21T00:00:00","slug":"inducao-e-consolidacao-que-agentes-esquemas-e-alvos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/inducao-e-consolidacao-que-agentes-esquemas-e-alvos\/","title":{"rendered":"Indu\u00e7\u00e3o e consolida\u00e7\u00e3o – que agentes, esquemas e alvos?"},"content":{"rendered":"

A terapia do linfoma prim\u00e1rio do SNC desenvolveu-se muito nos \u00faltimos anos. A esperan\u00e7a de vida dos pacientes aumentou. O metotrexato continua a ser a base de todas as terapias de indu\u00e7\u00e3o. Na consolida\u00e7\u00e3o, a situa\u00e7\u00e3o \u00e9 um pouco menos clara.<\/strong><\/p>\n

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Linfomas prim\u00e1rios do SNC (PZNSL) s\u00e3o variantes extranodais de linfomas n\u00e3o-Hodgkin que surgem de forma limitada no c\u00e9rebro, medula espinal, leptomeninges ou olhos e nos quais n\u00e3o h\u00e1 envolvimento sist\u00e9mico. PZNSL s\u00e3o altamente agressivos. Respondem geralmente \u00e0 quimioterapia e radioterapia, com uma boa hip\u00f3tese de remiss\u00e3o. No entanto, o risco de recidiva \u00e9 elevado e o progn\u00f3stico \u00e9 fraco neste caso. A PZNSL pode ocorrer no contexto de imunossupress\u00e3o (VIH\/SIDA, cong\u00e9nita, ap\u00f3s transplante de \u00f3rg\u00e3os) ou em doentes imunocompetentes. Este resumo trata destes \u00faltimos pacientes.<\/p>\n

Epidemiologia e progn\u00f3stico<\/h2>\n

A PZNSL \u00e9 uma doen\u00e7a rara com uma incid\u00eancia de 0,4-0,5:100.000 por ano. \u00c9 respons\u00e1vel por aproximadamente 4% de todos os tumores cerebrais diagnosticados e 4-6% de todos os linfomas extranodais e pode ocorrer em todos os grupos et\u00e1rios. A idade m\u00e9dia no momento do diagn\u00f3stico \u00e9 de 65 anos. O modelo MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) pode prever resultados com base no estado e idade de desempenho de Karnofsky (Fig. 1)<\/strong> [1].<\/p>\n

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Cl\u00ednica<\/h2>\n

A cl\u00ednica pode variar extremamente dependendo do paciente e da localiza\u00e7\u00e3o da infesta\u00e7\u00e3o no c\u00e9rebro. Os d\u00e9fices neurol\u00f3gicos focais s\u00e3o observados em at\u00e9 70% dos pacientes. At\u00e9 43% de todos os pacientes apresentam perturba\u00e7\u00f5es psiqui\u00e1tricas ou comportamentais. Sinais de aumento da press\u00e3o intracraniana s\u00e3o tamb\u00e9m comuns. Quando os olhos s\u00e3o afectados (infiltra\u00e7\u00e3o v\u00edtrea), os pacientes queixam-se de vis\u00e3o turva ou vis\u00e3o pouco n\u00edtida em 20-25% dos casos.<\/p>\n

Diagn\u00f3stico e encena\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

A resson\u00e2ncia magn\u00e9tica com e sem meio de contraste \u00e9 o exame de escolha para a suspeita de PZNSL. Tipicamente, s\u00e3o observadas les\u00f5es periventriculares solit\u00e1rias ou multifocais localizadas centralmente, que s\u00e3o hiperintensas nas imagens ponderadas em T2, com absor\u00e7\u00e3o homog\u00e9nea de contraste e restri\u00e7\u00e3o de difus\u00e3o (Fig. 2)<\/strong>. Apesar do t\u00edpico quadro cl\u00ednico e das imagens de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica, o diagn\u00f3stico final deve ser confirmado com uma bi\u00f3psia cerebral. Os ester\u00f3ides s\u00e3o linfot\u00f3xicos e a sua administra\u00e7\u00e3o antes da biopsia pode levar a um diagn\u00f3stico falso-negativo. O envolvimento de leptomen\u00edngeos pode ocorrer em at\u00e9 20% dos casos e deve ser realizada uma pun\u00e7\u00e3o lombar, a menos que contra-indicada (press\u00e3o intracraniana), para determinar a contagem de c\u00e9lulas, conte\u00fado proteico, glicose, citologia, citometria de fluxo e “rearranjo clonal da imunoglobulina”. Um exame aos olhos com uma l\u00e2mpada cortada tamb\u00e9m faz parte da avalia\u00e7\u00e3o (tamb\u00e9m para pacientes sem dist\u00farbios visuais). Se a PZNSL for confirmada histologicamente, a encena\u00e7\u00e3o com PET de corpo inteiro deve ser realizada. No entanto, no m\u00ednimo, uma tomografia computorizada dos pulm\u00f5es, pesco\u00e7o e abd\u00f3men, bem como uma sonografia testicular, devem ser solicitadas se n\u00e3o for poss\u00edvel realizar uma PET. Al\u00e9m disso, deve ser feita uma biopsia \u00e0 medula \u00f3ssea. Um hemograma incluindo o hemograma diferencial, o soro LDH e o rastreio do VIH tamb\u00e9m fazem parte da encena\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

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PZNSL rec\u00e9m-diagnosticado<\/h2>\n

O tratamento moderno de um PZNSL depende da idade, de doen\u00e7as anteriores e do estado geral. Geralmente, a terapia de indu\u00e7\u00e3o \u00e9 iniciada para alcan\u00e7ar uma remiss\u00e3o completa. Segue-se uma terapia de consolida\u00e7\u00e3o, concebida para eliminar doen\u00e7as microsc\u00f3picas residuais e assegurar uma remiss\u00e3o duradoura. Devido \u00e0 falta de ensaios de fase III comparando os diferentes regimes de tratamento, s\u00e3o utilizadas diferentes terapias de indu\u00e7\u00e3o e manuten\u00e7\u00e3o em todo o mundo. O que todos eles t\u00eam em comum, contudo, \u00e9 a propor\u00e7\u00e3o obrigat\u00f3ria de metotrexato (MTX). Outros agentes quimioter\u00e1picos, bem como o papel e o calend\u00e1rio da radioterapia, s\u00e3o por vezes discutidos de forma muito controversa. MTX em doses >1,5 g\/m2<\/sup> e num curto per\u00edodo de infus\u00e3o tamb\u00e9m atravessa a barreira hemato-encef\u00e1lica intacta (dose alta de MTX; HD-MTX). Como estas doses s\u00e3o muito t\u00f3xicas para os outros \u00f3rg\u00e3os, a leucovorina tamb\u00e9m deve ser administrada. Leukovorin inactiva o MTX ao n\u00edvel sist\u00e9mico, mas n\u00e3o consegue atravessar a barreira hemato-encef\u00e1lica, assegurando assim uma elevada concentra\u00e7\u00e3o de MTX no SNC. MTX como monoterapia (8 g\/m2<\/sup>) mostra taxas de resposta global (ORR) de 74% [2]. O benef\u00edcio da poli-quimioterapia foi demonstrado por Ferreri et al. num ensaio aleat\u00f3rio, onde a adi\u00e7\u00e3o de citarabina ao MTX resultou numa maior sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) de 18 vs. tr\u00eas meses e um ORR de 69% vs. 40% em compara\u00e7\u00e3o com o bra\u00e7o padr\u00e3o [3].<\/p>\n

\u00c9 comum integrar o rituximab anticorpo anti-CD20 na poli-quimioterapia MTX, embora esta grande mol\u00e9cula de anticorpos s\u00f3 possa provavelmente atravessar a barreira hemato-encef\u00e1lica perturbada nas les\u00f5es que recebem o contraste e a\u00ed exercer o seu efeito de destrui\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula B. Um ensaio randomizado de 227 pacientes (IELSG32) mostrou que o melhor ORR pode ser observado quando os pacientes s\u00e3o tratados com rituximab\/thiotepa\/HD-MTX\/cytarabine (regime MATRiX; ORR 86%). Para compara\u00e7\u00e3o, as combina\u00e7\u00f5es de rituximab\/HD-MTX\/cytarabine ou HD-MTX\/cytarabine alcan\u00e7aram um ORR de 73% e 53%, respectivamente [4].<\/p>\n

A escolha da terapia de indu\u00e7\u00e3o varia em fun\u00e7\u00e3o da regi\u00e3o e do m\u00e9dico. As terapias t\u00edpicas consistem em rituximab\/HD-MTX\/procarbazine\/vincristine (R-MVP), rituximab\/HD-MTX, temozolomide\/HD-MTX, MATRiX (ver acima) e rituximab\/HD-MTX\/teniposide\/carmustine\/methylprednisolone (R-MVBP).<\/p>\n

Estes regimes de tratamento s\u00e3o geralmente bem tolerados e mesmo os doentes idosos podem ser tratados com eles desde que a fun\u00e7\u00e3o renal seja bem mantida. Hepatite, medula \u00f3ssea e insufici\u00eancia renal s\u00e3o poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios. A toxicidade neurol\u00f3gica do MTX \u00e9 descrita, particularmente como encefalopatias agudas ou subagudas e leucoencefalopatias multifocais que se desenvolvem meses a anos ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o do MTX.<\/p>\n

O papel da radioterapia do c\u00e9rebro inteiro (WBRT) permanece controverso: um ensaio de fase III mostrou que o WBRT consolidou a PFS prolongada de 12 a 18 meses, mas sem melhorar a sobreviv\u00eancia (32,4 vs. 37 meses). No entanto, observou-se tamb\u00e9m um aumento da neurotoxicidade devido \u00e0 irradia\u00e7\u00e3o [5]. No entanto, v\u00e1rios grupos de investiga\u00e7\u00e3o continuam a trabalhar com regimes terap\u00eauticos que incluem WBRT modificados e, acima de tudo, dose-reduzidos. O WBRT est\u00e1 a ser cada vez mais substitu\u00eddo por regimes de consolida\u00e7\u00e3o com quimioterapia devido \u00e0 neurotoxicidade conhecida e irrevers\u00edvel, na medida em que as fun\u00e7\u00f5es do \u00f3rg\u00e3o e o estado geral do paciente o permitam. Um estudo multic\u00eantrico de 202 pacientes mostrou taxas de sucesso semelhantes para pacientes tratados com etoposide\/cytarabine de dose elevada ap\u00f3s terapia de indu\u00e7\u00e3o R-MTX, em compara\u00e7\u00e3o com a WBRT [6]. Quimioterapia mieloablativa mais agressiva com transplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas estaminais (HCD-ASCT) pode ser realizada em pacientes mais jovens em boa sa\u00fade geral. Dois ensaios utilizando R-MVP ou HD-MTX\/thiotepa\/cytarabine como regimes de indu\u00e7\u00e3o mostraram taxas de resposta elevadas (>90%) e PFS de >74 meses com HCD-ASCT [7,8].<\/p>\n

V\u00e1rios estudos retrospectivos n\u00e3o mostraram qualquer benef\u00edcio para a adi\u00e7\u00e3o de quimioterapia intratecal [9]. Assume-se que as doses de MTX >3 g\/m2<\/sup> j\u00e1 atingem concentra\u00e7\u00f5es de LCR citot\u00f3xicas que tornam sup\u00e9rfluas a administra\u00e7\u00e3o intratecal e j\u00e1 n\u00e3o justificam o maior gasto de terapia atrav\u00e9s de pun\u00e7\u00f5es lombares repetidas e o risco de infec\u00e7\u00e3o resultante.<\/p>\n

Monitoriza\u00e7\u00e3o ap\u00f3s terapia<\/h2>\n

Uma vez que o risco de recidiva ap\u00f3s a terapia de primeira linha \u00e9 elevado, os pacientes devem ser monitorizados regularmente durante o curso. Para al\u00e9m de um exame cl\u00ednico e neurol\u00f3gico, a imagem cerebral por resson\u00e2ncia magn\u00e9tica deve ser realizada de tr\u00eas em tr\u00eas meses durante os primeiros dois anos e, posteriormente, de seis em seis meses. Ap\u00f3s cinco anos, as inspec\u00e7\u00f5es podem ter lugar anualmente.<\/p>\n

Pacientes mais velhos<\/h2>\n

A gest\u00e3o \u00f3ptima dos doentes idosos com PZNSL continua a ser controversa. Estes pacientes apresentam problemas espec\u00edficos, principalmente devido \u00e0s suas comorbilidades, a uma sa\u00fade geral mais deficiente, ao aumento das taxas de complica\u00e7\u00f5es e ao facto de responderem tipicamente menos bem \u00e0s terapias. Um estudo franc\u00eas comparou dois m\u00e9todos terap\u00eauticos em doentes com mais de 70 anos de idade. Este estudo mostrou que o HD-MTX\/procarbazine\/vincristine\/cytarabine era t\u00e3o bem tolerado como uma terapia menos agressiva com HD-MTX e temozolomida. Contudo, ORR (82% vs. 71%) e sobreviv\u00eancia global (31 vs. 14 meses) foram melhores no primeiro grupo [10].<\/p>\n

Terapia de PZNSL reca\u00edda ou refrat\u00e1ria<\/h2>\n

Embora as taxas de resposta ap\u00f3s a terapia de indu\u00e7\u00e3o sejam bastante not\u00e1veis, 10-15% dos pacientes permanecem refract\u00e1rios \u00e0 terapia de indu\u00e7\u00e3o. Al\u00e9m disso, 50% dos pacientes que responderam ao tratamento inicial desenvolvem uma reca\u00edda no decurso do tratamento. O tempo m\u00e9dio de recidiva \u00e9 de 10-18 meses [11]. Em caso de recorr\u00eancia, o futuro progn\u00f3stico \u00e9 muito pobre. No momento da recorr\u00eancia, deve ser realizada uma nova encena\u00e7\u00e3o cl\u00ednica com imagens de todo o eixo do SNC, um exame oftalmol\u00f3gico e um PET de corpo inteiro. Note-se que at\u00e9 10% dos pacientes com PZNSL apresentam uma reca\u00edda sist\u00e9mica.<\/p>\n

At\u00e9 \u00e0 data, n\u00e3o existe uma terapia padr\u00e3o para esta situa\u00e7\u00e3o. A escolha da terapia \u00e9 baseada na idade do paciente, estado de desempenho, considera\u00e7\u00e3o de terapias anteriores e sua resposta, e inclus\u00e3o de comorbilidades. A reexposi\u00e7\u00e3o ao MTX pode ser uma op\u00e7\u00e3o razo\u00e1vel, especialmente em pacientes que mostraram uma resposta inicial a longo prazo a um regime de indu\u00e7\u00e3o contendo MTX. Este tratamento produziu ORRs de 85-91% e mediana de sobreviv\u00eancia de 41-62 meses [12,13]. Estudos prospectivos com outros agentes quimioter\u00e1picos, incluindo temozolomida, pemetrexada, topotecan ou rituximab, mostraram taxas de resposta de 31-55% com taxas medianas de PFS de 1,6-5,7 meses. Em pacientes mais jovens em bom estado geral, a HCD-ASCT pode ser uma op\u00e7\u00e3o [14]. O WBRT continua a ser uma alternativa em doentes que n\u00e3o podem receber quimioterapia de alta dose ou que se encontram em muito m\u00e1 sa\u00fade geral. Estudos retrospectivos com o WBRT mostram taxas de resposta de 74-79% e tempos m\u00e9dios de sobreviv\u00eancia de 10-16 meses [15]. Contudo, o principal sintoma dos d\u00e9fices cognitivos \u00e9 frequentemente agravado, pelo que o benef\u00edcio e o risco da WBRT deve ser pesado com muito cuidado. Em pacientes com danos cerebrais graves, \u00e9 tamb\u00e9m aconselh\u00e1vel considerar a hip\u00f3tese de renunciar \u00e0 terapia.<\/p>\n

Est\u00e3o tamb\u00e9m a surgir novas estrat\u00e9gias terap\u00eauticas. O PD-1 ligand (“morte celular programada”; PDL-1) \u00e9 desregulamentado e sobreexpresso em >50% da PZNSL. As terapias com anticorpos monoclonais contra PD-1 ou PDL-1 como o nivolumab ou o pembrolizumab s\u00e3o, portanto, promissoras. Uma pequena s\u00e9rie de quatro pacientes com PZNSL reca\u00edda ou refract\u00e1ria mostrou um PFS de 14-17 meses [16]. Os estudos prospectivos est\u00e3o actualmente em fase de recrutamento. A lenalidomida, um derivado da talidomida, combinado com rituximab mostrou um efeito positivo numa apresenta\u00e7\u00e3o na Reuni\u00e3o ASCO 2016 por Rubenstein et al. tamb\u00e9m tinha um ORR promissor de 67%.<\/p>\n

O Ibrutinib \u00e9 um inibidor da tirosina quinase de Bruton, uma parte chave da via de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de c\u00e9lulas B que frequentemente tem muta\u00e7\u00f5es em PZNSL. O Ibrutinibe atravessa a barreira hemato-encef\u00e1lica e pode ser medido no l\u00edquido cefalorraquidiano em doses terap\u00eauticas. Numa pequena s\u00e9rie de PZNSL reca\u00eddas, o ibrutinibe mostrou um ORR de 77% com uma taxa de PFS de 7,4 meses [17]. Um ensaio de fase I combinou a terapia inicial de ibrutinibe com uma consolida\u00e7\u00e3o que consiste em temozolomida, etoposida, doxorubicina liposs\u00f3mica, dexametasona e rituximab. Os pacientes deste estudo mostraram um ORR de 94% ap\u00f3s o ibrutinibe, e 86% dos pacientes alcan\u00e7aram subsequentemente uma remiss\u00e3o completa [18]. Contudo, o ibrutinibe comporta um risco elevado de aspergilose pulmonar e cerebral.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Abrey LE, et al: Linfoma prim\u00e1rio do sistema nervoso central: o modelo de progn\u00f3stico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2006; 24(36): 5711-5715.<\/li>\n
  2. Batchelor T, et al: Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 2003; 21(6): 1044-1049.<\/li>\n
  3. Ferreri AJ, et al: citarabina de dose elevada mais metotrexato de dose elevada versus metotrexato de dose elevada apenas em doentes com linfoma prim\u00e1rio do SNC: um ensaio aleat\u00f3rio de fase 2. Lancet 2009; 374(9700): 1512-1520.<\/li>\n
  4. Ferreri AJ, et al: Quimioimunoterapia com metotrexato, citarabina, tiotepa, e rituximab (regime MATRix) em doentes com linfoma prim\u00e1rio do SNC: resultados da primeira randomiza\u00e7\u00e3o do ensaio do Grupo Internacional de Estudo do Linfoma Extranodal-32 (IELSG32) fase 2. Lancet Haematol 2016; 3(5): e217-227.<\/li>\n
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     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(3): 34-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    A terapia do linfoma prim\u00e1rio do SNC desenvolveu-se muito nos \u00faltimos anos. A esperan\u00e7a de vida dos pacientes aumentou. O metotrexato continua a ser a base de todas as terapias…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":80260,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Linfomas do SNC","footnotes":""},"category":[11524,11374,11379,11551],"tags":[27305,32878,26838,32879,28497,32877,32876,32874,31072],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337771","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-neurologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-clinica-pt-pt","tag-consolidacao","tag-encenacao","tag-esquemas-pt-pt","tag-idade","tag-inducao","tag-linfoma-primario-do-snc","tag-objectivos-terapeuticos","tag-recorrencia","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-11 22:57:37","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337723,"slug":"induccion-y-consolidacion-que-agentes-planes-y-objetivos","post_title":"Inducci\u00f3n y consolidaci\u00f3n: \u00bfqu\u00e9 agentes, planes y objetivos?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/induccion-y-consolidacion-que-agentes-planes-y-objetivos\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337771","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337771"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337771\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/80260"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337771"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337771"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337771"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337771"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}