{"id":338009,"date":"2018-05-31T02:00:00","date_gmt":"2018-05-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-oraculo-intestinal\/"},"modified":"2018-05-31T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-31T00:00:00","slug":"o-oraculo-intestinal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-oraculo-intestinal\/","title":{"rendered":"O or\u00e1culo intestinal"},"content":{"rendered":"

A complexidade da flora intestinal humana \u00e9 cada vez mais bem compreendida. O intestino parece mesmo ter influ\u00eancia sobre quem responde \u00e0 imunoterapia do cancro e quem n\u00e3o o faz.<\/strong><\/p>\n

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Op\u00e7\u00f5es<\/a>: Hist\u00f3rico<\/a>: Feedback<\/a>: Doa\u00e7\u00e3o<\/a><\/strong><\/strong><\/td>\nFechar<\/strong><\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n<\/p><\/div>\n<\/p><\/div>\n<\/td>\n\n
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Os inibidores Checkpoint, que activam o sistema imunit\u00e1rio, s\u00e3o extremamente bem sucedidos em alguns pacientes. A sua aplica\u00e7\u00e3o baseia-se na premissa de que o tumor \u00e9 reconhecido pelo sistema imunit\u00e1rio, mas que esta resposta imunit\u00e1ria \u00e9 bloqueada, pelo menos em parte, pelos pontos de controlo (por exemplo, PD-1\/PDL-1).<\/p>\n

Para outros pacientes, no entanto, a resposta n\u00e3o est\u00e1 dispon\u00edvel. Est\u00e3o outros mecanismos imunossupressores activos aqui ou o sistema imunit\u00e1rio simplesmente n\u00e3o reconhece os tumores – por isso n\u00e3o pode a resposta imunit\u00e1ria ser “desbloqueada” de todo? Actualmente, h\u00e1 uma procura febril de m\u00e9todos de teste satisfat\u00f3rios que prev\u00eaem de forma fi\u00e1vel a resposta ao bloqueio PD-1\/PD-L1. Tr\u00eas estudos recentes apontam para o papel do instinto neste processo.<\/p>\n

Estudo 1 – Os antibi\u00f3ticos pioram a resposta<\/h2>\n

Uma equipa francesa [1] descobriu que a resist\u00eancia prim\u00e1ria aos inibidores de pontos de controlo \u00e9 devida a uma composi\u00e7\u00e3o microbiana intestinal espec\u00edfica. Quando as fezes dos respondedores foram transplantadas em ratos sem germes ou tratados com antibi\u00f3ticos, o efeito antitumoral do bloqueio PD-1 melhorou. Pelo contr\u00e1rio, nada aconteceu quando se utilizaram fezes de n\u00e3o-respondedores. Estudos sobre fezes humanas de doentes com cancro do pulm\u00e3o e dos rins no momento do diagn\u00f3stico mostraram uma correla\u00e7\u00e3o entre a ocorr\u00eancia frequente da bact\u00e9ria A. muciniphila e uma resposta cl\u00ednica posterior. A suplementa\u00e7\u00e3o oral com esta bact\u00e9ria foi capaz de “compensar” um transplante falhado de fezes (ou seja, fezes de n\u00e3o-respondedores), ou seja, reintroduzir a efic\u00e1cia do bloqueio PD-1 em ratos.<\/p>\n

O efeito \u00e9 tamb\u00e9m observado nos seres humanos: As pessoas que tinham tomado antibi\u00f3ticos para tratar infec\u00e7\u00f5es para al\u00e9m da terapia do cancro responderam pior \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da PD-1 do que a coorte global (a sua progress\u00e3o livre e sobreviv\u00eancia global era significativamente mais curta).<\/p>\n

Estudo 2 – Diferen\u00e7as significativas no est\u00f4mago humano<\/h2>\n

Uma equipa americana [2] mostrou diferen\u00e7as significativas na diversidade e composi\u00e7\u00e3o do microbioma intestinal de respondedores e n\u00e3o respondedores em 112 doentes com melanoma tratados com imunoterapia PD-1. No total de 30 contra 13 amostras de fezes, houve uma maior diversidade e um aumento da ocorr\u00eancia de bact\u00e9rias Clostridiales como as Ruminococcaceae. Os doentes com um microbioma intestinal “favor\u00e1vel” tinham melhor imunidade sist\u00e9mica e antitumoral (forte correla\u00e7\u00e3o positiva entre as c\u00e9lulas T assassinas do tumor e a presen\u00e7a das bact\u00e9rias mencionadas). O mesmo se aplicava aos ratos sem germes que receberam fezes transplantadas dos respondentes. Em compara\u00e7\u00e3o com os pacientes que tinham uma diversidade interm\u00e9dia e baixa, a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o foi a mais longa com uma diversidade elevada.<\/p>\n

Estudo 3 – Associa\u00e7\u00e3o entre o microbioma e a resposta<\/h2>\n

Por \u00faltimo, mas n\u00e3o menos importante, outra equipa dos EUA [3] demonstrou uma associa\u00e7\u00e3o significativa entre a composi\u00e7\u00e3o intestinal comensal antes da imunoterapia e a resposta cl\u00ednica subsequente em 42 doentes com melanoma metast\u00e1sico. Nas respostas \u00e0 terapia PD-1 ou CTLA-4, as esp\u00e9cies bacterianas Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens e Enterococcus faecium, entre outras, eram comuns, enquanto que nas n\u00e3o-respondentes dominavam Ruminococcus obeum e Roseburia intestinalis.<\/p>\n

Os investigadores atribu\u00edram pontos para a flora intestinal (“favor\u00e1vel”\/”n\u00e3o favor\u00e1vel”), uma rela\u00e7\u00e3o superior a 1,5 correlacionada com uma resposta.<\/p>\n

Os conhecimentos podem ser utilizados?<\/h2>\n

Uma flora intestinal “saud\u00e1vel” parece ajudar os doentes na luta contra o cancro. Uma composi\u00e7\u00e3o intestinal pouco equilibrada, por outro lado, influencia negativamente a actividade das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e poderia impedir uma resposta \u00e0 terapia. H\u00e1 muitas evid\u00eancias que sugerem que o microbioma intestinal deve ser considerado ao avaliar a interven\u00e7\u00e3o terap\u00eautica, uma vez que exerce uma forte influ\u00eancia sobre o sistema imunit\u00e1rio.<\/p>\n

Tudo ainda \u00e9 muito experimental, dizem alguns. \u00c9 isso mesmo. O intestino \u00e9 tamb\u00e9m apenas uma das muitas raz\u00f5es poss\u00edveis para uma n\u00e3o-resposta. Numerosos outros biomarcadores est\u00e3o a ser pesquisados e j\u00e1 est\u00e3o consideravelmente avan\u00e7ados no seu uso terap\u00eautico (por exemplo, n\u00edveis de express\u00e3o PD-L1 no tumor). A Universidade de Zurique tamb\u00e9m informou sobre poss\u00edveis novos biomarcadores no sangue no in\u00edcio do ano [4]. Se alguma vez ser\u00e1 poss\u00edvel utilizar o intestino como biomarcador continua a ser question\u00e1vel devido \u00e0 imensa complexidade do microbioma. Os tr\u00eas estudos tamb\u00e9m apontam para a exist\u00eancia de diferentes bact\u00e9rias que desempenham um papel na resposta. \u00c9 prov\u00e1vel que os esfor\u00e7os de normaliza\u00e7\u00e3o se revelem dif\u00edceis; muitos processos s\u00e3o simplesmente ainda pouco claros.<\/p>\n

No entanto, a actividade de investiga\u00e7\u00e3o nesta \u00e1rea \u00e9 elevada, e os tr\u00eas novos estudos atingem um acorde que j\u00e1 foi mantido durante algum tempo por relat\u00f3rios cient\u00edficos. E abordam uma quest\u00e3o cl\u00ednica importante, a da manipula\u00e7\u00e3o. Os n\u00e3o-respondedores podem ser “convertidos” em respondedores? Um transplante de fezes como nos estudos acima mencionados seria conceb\u00edvel, mas tamb\u00e9m pode ser mais simples. O microbioma humano \u00e9 certamente um factor de risco modific\u00e1vel. Mesmo uma dieta ou tomar anti\/robi\u00f3ticos pode fazer uma grande diferen\u00e7a. Os primeiros ensaios cl\u00ednicos est\u00e3o agora em prepara\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

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Uma tentativa de combinar, por exemplo, bifidobact\u00e9rias em forma de c\u00e1psula e inibidores de PD-1 para observar a resposta ap\u00f3s a coloniza\u00e7\u00e3o com bact\u00e9rias “ben\u00e9ficas” parece bastante vi\u00e1vel por enquanto. Poder\u00e1 ser poss\u00edvel reunir outras comunidades microbianas sint\u00e9ticas no futuro para optimizar a resposta dos doentes \u00e0 imunoterapia.<\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. Routy B, et al: Science 2018; 359(6371): 91-97.<\/li>\n
  2. Gopalakrishnan V, et al: Science 2018; 359(6371): 97-103.<\/li>\n
  3. Matson V, et al: Science 2018; 359(6371): 104-108.<\/li>\n
  4. Krieg C, et al.: Nature Medicine 2018. DOI: 10.1038\/nm.4466.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 6(2): 5<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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