{"id":338059,"date":"2018-05-19T02:00:00","date_gmt":"2018-05-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-terapias-no-cancro-da-mama-metastasico-positivo-para-os-rh\/"},"modified":"2018-05-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-19T00:00:00","slug":"novas-terapias-no-cancro-da-mama-metastasico-positivo-para-os-rh","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-terapias-no-cancro-da-mama-metastasico-positivo-para-os-rh\/","title":{"rendered":"Novas terapias no cancro da mama metast\u00e1sico positivo para os RH"},"content":{"rendered":"

Existem v\u00e1rias novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para o cancro da mama metast\u00e1sico positivo de RH. O objectivo da confer\u00eancia anual de oncologia em St. Gallen era classificar e avaliar estas subst\u00e2ncias. Como poderia ser um algoritmo terap\u00eautico moderno?<\/strong><\/p>\n

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“Quando falamos de novas terapias nesta \u00e1rea, referimo-nos principalmente ao everolimus (Afinitor\u00ae<\/sup>), palbociclib (Ibrance\u00ae<\/sup>), ribociclib (Kisqali\u00ae<\/sup>) e abemaciclib (ainda n\u00e3o aprovado na Su\u00ed\u00e7a) – at\u00e9 certo ponto, tamb\u00e9m completo, que apareceu no mercado no in\u00edcio dos anos 2000″, diz o Dr. M\u00fcller. “Os estudos sobre os inibidores da aromatase letrozol e anastrozol exemplificam o que conseguimos com os f\u00e1rmacos mais antigos na primeira linha p\u00f3s-menopausa: Em compara\u00e7\u00e3o com o tamoxifen, prolongaram significativamente a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e resultaram numa resposta compar\u00e1vel ou superior [1\u20133]”.<\/p>\n

No ensaio FALCON [4], o fulvestrant demonstrou ser superior ao anastrozol no cen\u00e1rio de primeira linha. Ap\u00f3s cerca de seis meses, as curvas PFS divergiram. A resposta foi compar\u00e1vel. Uma an\u00e1lise de subgrupo mostrou que os pacientes sem envolvimento visceral em particular viviam mais tempo sem progress\u00e3o (HR 0,59), enquanto que aqueles com envolvimento visceral n\u00e3o beneficiavam do anastrozol (HR 0,99).<\/p>\n

Actualmente, a terapia end\u00f3crina \u00e9 a op\u00e7\u00e3o preferida para os carcinomas mam\u00e1rios avan\u00e7ados receptores de estrog\u00e9nios, mesmo para as met\u00e1stases viscerais (apenas n\u00e3o em casos de “crise visceral” ou suspeita de resist\u00eancia end\u00f3crina – para estes casos, a quimioterapia prim\u00e1ria deve ser escolhida). Mas que subst\u00e2ncias activas e combina\u00e7\u00f5es s\u00e3o preferidas na terapia end\u00f3crina moderna?<\/p>\n

Problema: Resist\u00eancia<\/h2>\n

“O desenvolvimento da resist\u00eancia \u00e0s terapias end\u00f3crinas \u00e9 inevit\u00e1vel na situa\u00e7\u00e3o metast\u00e1tica”, disse o orador. Fala-se de “resist\u00eancia prim\u00e1ria” se o tumor progredir em menos de meio ano sob terapia end\u00f3crina, enquanto se fala de “resist\u00eancia secund\u00e1ria” se s\u00f3 progredir ap\u00f3s este per\u00edodo. Isto aplica-se \u00e0 situa\u00e7\u00e3o metast\u00e1tica prim\u00e1ria.<\/p>\n

Na situa\u00e7\u00e3o adjuvante inicial, “principalmente resistente” significa uma reca\u00edda precoce at\u00e9 dois anos ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia end\u00f3crina adjuvante. Os “secund\u00e1rios resistentes” s\u00e3o tumores que s\u00f3 se repetem ap\u00f3s dois a cerca de seis anos (sob terapia adjuvante prolongada), e os “sens\u00edveis” s\u00e3o aqueles que s\u00f3 se repetem pelo menos um ano ap\u00f3s o fim da terapia adjuvante.<\/p>\n

Os mecanismos de resist\u00eancia s\u00e3o m\u00faltiplos. As muta\u00e7\u00f5es ER (activando a muta\u00e7\u00e3o ESR-1) s\u00e3o comuns, por exemplo. Estes s\u00e3o adquiridos, ocorrem em 15-30% dos anteriormente tratados com terapia end\u00f3crina e levam \u00e0 resist\u00eancia ao tamoxifeno, aos inibidores da aromatase e ao fulvestrante (possivelmente n\u00e3o fulvestrante-HD [5]). Outros mecanismos de resist\u00eancia incluem as vias de transdu\u00e7\u00e3o de sinal de bypass celular.<\/p>\n

Solu\u00e7\u00e3o: Novas subst\u00e2ncias activas<\/h2>\n

Para algumas destas vias de desvio, os novos medicamentos acima mencionados est\u00e3o agora dispon\u00edveis.<\/p>\n

Everolimus, por exemplo, visa o desvio atrav\u00e9s da via PI3K\/AKT\/mTOR atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o do mTOR. Como kinase serina-treonina, o mTOR tem uma fun\u00e7\u00e3o chave nesta via de sinaliza\u00e7\u00e3o, que \u00e9 conhecida por ser perturbada em muitos tumores malignos humanos. BOLERO-2 [6] mostrou uma superioridade significativa no ponto final prim\u00e1rio do PFS na segunda linha em combina\u00e7\u00e3o com o exemestane, em compara\u00e7\u00e3o com o exemestane apenas. As curvas divergiram ap\u00f3s cerca de um m\u00eas e meio e a resposta tamb\u00e9m reflectiu o benef\u00edcio. N\u00e3o foi poss\u00edvel demonstrar qualquer efeito significativo no par\u00e2metro secund\u00e1rio, a sobreviv\u00eancia global, embora o estudo tenha sido, evidentemente, principalmente alimentado por PFS. Uma toxicidade problem\u00e1tica e comum da droga \u00e9 a estomatite, que – como o ensaio SWISH mostrou – pode ser controlada pelo menos em certa medida com o elixir bucal de dexametasona quatro vezes por dia. Al\u00e9m disso, pode ocorrer pneumonite, que requer uma interrup\u00e7\u00e3o da terapia em caso de sintomas moderados e graves. Globalmente, a qualidade de vida n\u00e3o parece ser afectada de forma relevante pela subst\u00e2ncia activa, mas n\u00e3o parece ser melhorada em compara\u00e7\u00e3o com o isestano-somente.<\/p>\n

Outro modo de ac\u00e7\u00e3o \u00e9 a inibi\u00e7\u00e3o CDK4\/6. O complexo ciclina D-CDK4\/6 regula a progress\u00e3o do ciclo celular atrav\u00e9s da fosforila\u00e7\u00e3o da prote\u00edna do retinoblastoma (Rb). A resist\u00eancia end\u00f3crina est\u00e1 associada \u00e0 express\u00e3o persistente da ciclina D e \u00e0 fosforila\u00e7\u00e3o Rb. Os inibidores de cinase CDK4\/CDK6 selectivos visam precisamente este ponto. No ensaio PALOMA-3 [7], que foi apresentado na ASCO 2015 e noutros locais, o palbociclib revelou-se superior ao fulvestrant sozinho na segunda linha, em combina\u00e7\u00e3o com o fulvestrant. Tamb\u00e9m aqui, as curvas PFS separaram-se muito cedo (ap\u00f3s cerca de um m\u00eas e meio). Se observar a toxicidade, o perfil com neutropenia e alopecia pode lembr\u00e1-lo da quimioterapia no in\u00edcio. “No entanto, a alopecia \u00e9 quase sempre de grau 1 e a neutropenia \u00e9 claramente diferente da da quimioterapia”, explicou o orador. As c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas e os primeiros progenitores de neutr\u00f3filos dependem da actividade da ciclina D-CDK4\/6 para entrar, progredir e proliferar no ciclo celular. Enquanto que com os inibidores CDK4\/CDK6 da cinase, a neutropenia resulta assim da paragem do ciclo celular e assim a recupera\u00e7\u00e3o \u00e9 geralmente r\u00e1pida no curso (n\u00e3o cumulativa), os danos do ADN e a apoptose de precursores proliferantes na quimioterapia levam a uma recupera\u00e7\u00e3o retardada. As neutropenias de grau 3\/4 com palbociclib s\u00e3o control\u00e1veis, na medida em que mais de dois ter\u00e7os dos eventos ocorrem no primeiro ciclo, e ap\u00f3s a redu\u00e7\u00e3o da dose o risco de neutropenias graves \u00e9 baixo [8].<\/p>\n

E a primeira linha?<\/h2>\n

MONALEESA-2 [9] demonstrou a superioridade do ribociclibe com letrozol sobre o letrozol apenas na primeira linha (redu\u00e7\u00e3o do risco no ponto final prim\u00e1rio PFS de mais de 40% e melhor resposta). Os resultados foram ladeados por PALOMA-2 (palbociclib) [10] e MONARCH-3 (abemaciclib) [11] – o efeito dos diferentes inibidores da cinase CDK4\/CDK6 \u00e9 compar\u00e1vel. As diferen\u00e7as s\u00e3o observadas principalmente no perfil de toxicidade. Os acontecimentos adversos graves mais comuns foram a neutropenia em PALOMA-2 e MONALEESA-2, juntamente com a alopecia, fadiga e anemia em palbociclib e adicionalmente n\u00e1useas em ribociclib. Em MONARCH-3, era principalmente diarreia, juntamente com fadiga e tamb\u00e9m neutropenia e alopecia.<\/p>\n

“As an\u00e1lises dos subgrupos correspondentes mostram que at\u00e9 agora n\u00e3o foi poss\u00edvel identificar claramente nenhum grupo cl\u00ednico ou molecular de doentes que n\u00e3o beneficie dos novos medicamentos. Portanto, tamb\u00e9m ainda n\u00e3o h\u00e1 biomarcadores de previs\u00e3o estabelecidos”, explicou o Dr. M\u00fcller. “A efic\u00e1cia parece ser a mesma nas mulheres idosas com mais de 70 anos de idade. A toler\u00e2ncia \u00e9, contudo, – como esperado – significativamente pior aqui”. A qualidade de vida com palbociclib na primeira linha n\u00e3o \u00e9 pior, mas tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 melhor do que com o letrozol sozinho [12]. Na segunda linha, contudo, a combina\u00e7\u00e3o com o inibidor CDK4\/6 \u00e9 superior \u00e0 monoterapia com fulvestrante em termos de qualidade de vida [13].<\/p>\n

Como decidir?<\/h2>\n

Para al\u00e9m de biomarcadores v\u00e1lidos, ainda faltavam na altura da apresenta\u00e7\u00e3o – tal como os estudos sobre a sequ\u00eancia \u00f3ptima – dados sobre os novos agentes alvo no cancro da mama metast\u00e1sico receptor de hormonas.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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A figura 1<\/strong> mostra um poss\u00edvel algoritmo para doentes p\u00f3s-menopausa com ER+\/HER2- doen\u00e7a metast\u00e1tica. “A terapia end\u00f3crina por si s\u00f3 \u00e9 uma boa op\u00e7\u00e3o em baixa press\u00e3o de remiss\u00e3o. A combina\u00e7\u00e3o com a inibi\u00e7\u00e3o CDK4\/CDK6 \u00e9 eficaz na primeira linha e tamb\u00e9m mais tarde. \u00c9 uma op\u00e7\u00e3o importante na press\u00e3o de remiss\u00e3o (embora tamb\u00e9m nos idosos com mais toxicidade). Everolimus e o isento s\u00e3o eficazes ap\u00f3s falha da terapia end\u00f3crina. Eficaz” com as novas subst\u00e2ncias ainda significa actualmente uma melhoria em PFS e resposta (e ainda n\u00e3o em OS)”, resumiu o Dr. M\u00fcller.<\/p>\n

Fonte: 28\u00ba Curso de Forma\u00e7\u00e3o Cont\u00ednua de M\u00e9dicos em Oncologia Cl\u00ednica, 22-24 de Fevereiro de 2018, St.<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Mouridsen H, et al: Estudo de fase III do letrozol versus tamoxifeno como terapia de primeira linha do cancro da mama avan\u00e7ado em mulheres na p\u00f3s-menopausa: an\u00e1lise da sobreviv\u00eancia e actualiza\u00e7\u00e3o da efic\u00e1cia do Grupo Internacional do Cancro da Mama Letrozol. J Clin Oncol 2003 Jun 1; 21(11): 2101-2109.<\/li>\n
  2. Nabholtz JM, et al: Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen como terapia de primeira linha para o cancro da mama avan\u00e7ado em mulheres na p\u00f3s-menopausa: an\u00e1lise de sobreviv\u00eancia e resultados de seguran\u00e7a actualizados. Eur J Cancer 2003 Ago; 39(12): 1684-1689.<\/li>\n
  3. Nabholtz JM, et al: Anastrozole \u00e9 superior ao tamoxifeno como terapia de primeira linha para o cancro da mama avan\u00e7ado em mulheres na p\u00f3s-menopausa: resultados de um ensaio multic\u00eantrico randomizado norte-americano. Grupo de Estudo Arimidex. J Clin Oncol 2000 Nov 15; 18(22): 3758-3767.<\/li>\n
  4. Robertson JFR, et al: Fulvestrant 500 mg versus anastrozol 1 mg para o cancro da mama com receptor hormonal avan\u00e7ado positivo (FALCON): um ensaio internacional, aleat\u00f3rio, duplo-cego, fase 3. Lancet 2016 Dez 17; 388(10063): 2997-3005.<\/li>\n
  5. Fribbens C, et al: Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2016 Set 1; 34(25): 2961-2968.<\/li>\n
  6. Baselga J, et al: Everolimus em cancro da mama avan\u00e7ado p\u00f3s-menopausa – receptores de hormonas positivas. N Engl J Med 2012 Fev 9; 366(6): 520-529.<\/li>\n
  7. Cristofanilli M, et al: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo para o tratamento do cancro da mama com hormonas-receptor-positivo, HER2-negativo metast\u00e1sico que progrediu na terapia end\u00f3crina anterior (PALOMA-3): an\u00e1lise final do ensaio controlado multic\u00eantrico, duplo-cego, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.<\/li>\n
  8. Verma S, et al: Palbociclib em combina\u00e7\u00e3o com Fulvestrant em Mulheres com Receptor Hormonal-Positivo\/HER2-Negativo C\u00e2ncer de Mama Met\u00e1st\u00e1tico Avan\u00e7ado: An\u00e1lise de Seguran\u00e7a Detalhada de um Estudo Multic\u00eantrico, Aleat\u00f3rio, Controlado por Placebo, Fase III (PALOMA-3). Oncologista 2016 Out; 21(10): 1165-1175.<\/li>\n
  9. Hortobagyi GN, et al: Ribociclib como Terapia de Primeira Linha para o C\u00e2ncer de Mama Avan\u00e7ado, HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.<\/li>\n
  10. Finn RS, et al: Palbociclib e Letrozole em Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 17 de Novembro; 375(20): 1925-1936.<\/li>\n
  11. Goetz MP, et al: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 Nov 10; 35(32): 3638-3646.<\/li>\n
  12. Rugo HS, et al: Impact of Palbociclib Plus Letrozole on Patient Reported Health-Related Health-Related Quality of Life: Results from the PALOMA-2 Trial. Ann Oncol 2018 Jan 19. doi: 10.1093\/annonc\/mdy012 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  13. Harbeck N, et al: Qualidade de vida com palbociclib plus fulvestrant em receptor hormonal previamente tratado – positivo, HER2-negativo – cancro da mama metast\u00e1sico: resultados relatados pelos pacientes do ensaio PALOMA-3. Ann Oncol 2016 Jun; 27(6): 1047-1054.<\/li>\n
  14. Cardoso F, et al: 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 2017 Jan 1; 28(1): 16-33.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 6(2): 38-40.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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