{"id":338067,"date":"2018-05-15T02:00:00","date_gmt":"2018-05-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/diagnostico-in-vitro-melhorado-do-exantema-de-medicamentos-do-tipo-tardio\/"},"modified":"2018-05-15T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-15T00:00:00","slug":"diagnostico-in-vitro-melhorado-do-exantema-de-medicamentos-do-tipo-tardio","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/diagnostico-in-vitro-melhorado-do-exantema-de-medicamentos-do-tipo-tardio\/","title":{"rendered":"Diagn\u00f3stico in vitro melhorado do exantema de medicamentos do tipo tardio"},"content":{"rendered":"

As alergias de tipo tardio a medicamentos podem ocorrer sob v\u00e1rias formas, desde o exantema ligeiro a reac\u00e7\u00f5es com risco de vida. O diagn\u00f3stico \u00e9 geralmente dif\u00edcil e baseia-se na hist\u00f3ria m\u00e9dica, testes cut\u00e2neos e no cl\u00e1ssico teste de transforma\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria (LTT). O cito-LTT baseia-se na medi\u00e7\u00e3o de uma combina\u00e7\u00e3o de citocinas em sobrenadantes de cultura celular e substituiu o LTT cl\u00e1ssico no diagn\u00f3stico de rotina devido \u00e0 sua maior sensibilidade.<\/strong><\/p>\n

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A fun\u00e7\u00e3o do som \u00e9 limitada a 200 caracteres<\/strong><\/strong><\/strong><\/div>\n
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Op\u00e7\u00f5es<\/a>: Hist\u00f3rico<\/a>: Feedback<\/a>: Doa\u00e7\u00e3o<\/a><\/strong><\/strong><\/strong><\/td>\nFechar<\/strong><\/strong><\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n<\/p><\/div>\n<\/p><\/div>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

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As alergias a medicamentos manifestam-se geralmente na pele, mas em formas mais graves, o f\u00edgado, os rins, os pulm\u00f5es e mesmo o m\u00fasculo card\u00edaco tamb\u00e9m est\u00e3o envolvidos. Os sintomas principais s\u00e3o exantema, que ocorre como exantema maculopapular (MPE), pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), reac\u00e7\u00e3o bolhosa (s\u00edndrome de Stevens-Johnson, SJS, e necr\u00f3lise epid\u00e9rmica t\u00f3xica, TEN) e reac\u00e7\u00e3o a drogas com Eosinfilia e Sintomas Sist\u00e9micos (DRESS). Estas s\u00e3o reac\u00e7\u00f5es das c\u00e9lulas T a um f\u00e1rmaco. Normalmente s\u00f3 aparecem ap\u00f3s dias de tratamento. Os doentes afectados n\u00e3o mostram anticorpos IgE contra a droga, pelo que os testes serol\u00f3gicos correspondentes permanecem negativos. Ap\u00f3s contacto inicial com a sensibiliza\u00e7\u00e3o, algumas c\u00e9lulas T persistem como c\u00e9lulas de mem\u00f3ria, tamb\u00e9m chamadas linf\u00f3citos de mem\u00f3ria T, principalmente no ba\u00e7o e nos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos. Poucas destas c\u00e9lulas de mem\u00f3ria tamb\u00e9m circulam no sangue. Apesar do baixo n\u00famero, existem suficientes c\u00e9lulas T espec\u00edficas de drogas no sangue que podem ser detectadas diagnosticamente com testes celulares especiais.<\/p>\n

O teste de transforma\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria (LTT) \u00e9 utilizado aqui h\u00e1 mais de 40 anos e \u00e9 aplicado a um grande n\u00famero de f\u00e1rmacos. O teste \u00e9 complexo porque n\u00e3o se baseia na an\u00e1lise do soro, mas detecta a reac\u00e7\u00e3o espec\u00edfica das c\u00e9lulas T vivas. As c\u00e9lulas mononucleares (= linf\u00f3citos, mon\u00f3citos) s\u00e3o isoladas do sangue total por centrifuga\u00e7\u00e3o de gradiente de densidade e depois cultivadas com a droga presumivelmente desencadeadora, que representa o alerg\u00e9nio. Normalmente s\u00e3o testadas 3-5 concentra\u00e7\u00f5es. Ap\u00f3s uma semana, a prolifera\u00e7\u00e3o destas c\u00e9lulas \u00e9 medida nas \u00faltimas 16 horas de cultura de c\u00e9lulas atrav\u00e9s da absor\u00e7\u00e3o de timidina radioactivamente rotulada e comparada com a prolifera\u00e7\u00e3o espont\u00e2nea sem ant\u00edgeno. Esta rela\u00e7\u00e3o \u00e9 chamada \u00edndice de estimula\u00e7\u00e3o (SI). Em geral, um SI de 2-3 \u00e9 considerado positivo e indica a presen\u00e7a de linf\u00f3citos T especificamente sensibilizados. Este teste ajuda assim a identificar o f\u00e1rmaco desencadeador e a confirmar a suspeita de uma alergia a um f\u00e1rmaco. resp.  determinar o medicamento respons\u00e1vel no caso da administra\u00e7\u00e3o de v\u00e1rios medicamentos.<\/p>\n

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A  desvantagem do LTT utilizado at\u00e9 \u00e0 data \u00e9 a sua por vezes baixa sensibilidade, dependendo do medicamento. H\u00e1 duas raz\u00f5es para isto: Em primeiro lugar, apenas a resposta celular proliferativa \u00e9 medida durante um curto per\u00edodo de tempo. Com um curto tempo de estimula\u00e7\u00e3o, as c\u00e9lulas cultivadas podem j\u00e1 estar novamente adormecidas e j\u00e1 n\u00e3o s\u00e3o detect\u00e1veis no LTT padr\u00e3o. Em segundo lugar, as alergias \u00e0s drogas s\u00e3o muito heterog\u00e9neas nas suas manifesta\u00e7\u00f5es, e as respostas mediadas pelas c\u00e9lulas nem sempre resultam num forte aumento da prolifera\u00e7\u00e3o. J\u00e1 foi demonstrado que em reac\u00e7\u00f5es citot\u00f3xicas como a s\u00edndrome de Stevens-Johnson, o LTT fornece um resultado positivo para o f\u00e1rmaco desencadeante em apenas 30% dos casos. Nesses casos, a reac\u00e7\u00e3o n\u00e3o se baseia no aumento da prolifera\u00e7\u00e3o, mas sim na liberta\u00e7\u00e3o de mediadores citot\u00f3xicos como a granzyme B e a granulysina. Nos \u00faltimos anos, t\u00eam-se procurado, portanto, alternativas ao LTT padr\u00e3o acima descrito.<\/p>\n

A diversidade de manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas de alergia a medicamentos baseia-se na liberta\u00e7\u00e3o de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-\u03b3,…) e mol\u00e9culas citot\u00f3xicas (granzyme B, granulysin, perforin,…). Num esfor\u00e7o para melhorar o LTT padr\u00e3o (e substituir a metodologia radioactiva), o foco tem sido a selec\u00e7\u00e3o de citoquinas adequadas. Foi investigada a influ\u00eancia do n\u00famero e dura\u00e7\u00e3o da cultura celular, bem como as condi\u00e7\u00f5es exactas de cultura. A cito-LTT (cytokine LTT) resultante destes esfor\u00e7os mede a concentra\u00e7\u00e3o de cinco mediadores IL-5, IL-13, IFN-\u03b3, granzyme B e granulysin em sobrenadantes de cultura celular utilizando a citometria de fluxo. O per\u00edodo de incuba\u00e7\u00e3o \u00e9 de sete dias e os valores SI s\u00e3o determinados, an\u00e1logos ao LTT cl\u00e1ssico. O aumento da sensibilidade com uma especificidade consistentemente excelente j\u00e1 foi demonstrado em mais de 150 pacientes testados. Uma raz\u00e3o importante para isto \u00e9 provavelmente as respostas n\u00e3o-proliferativas que podem ser detectadas com a medi\u00e7\u00e3o de citocinas para al\u00e9m da prolifera\u00e7\u00e3o, em contraste com o LTT cl\u00e1ssico. Uma vantagem decisiva adicional do cito-LTT \u00e9 a detec\u00e7\u00e3o cumulativa: pode ser demonstrado que a quantidade de citocinas se acumula nos sobrenadantes da cultura durante todo o per\u00edodo dos sete dias, enquanto o LTT cl\u00e1ssico apenas detecta as \u00faltimas 16 horas de prolifera\u00e7\u00e3o. Assim, todo o per\u00edodo de reac\u00e7\u00e3o pode agora ser indirectamente seguido por meio do cyto-LTT.<\/p>\n

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O cyto-LTT tem vantagens significativas sobre o LTT cl\u00e1ssico e, entretanto, substituiu-o. A sensibilidade foi melhorada para 50% (SJS, n=8) a 83% (MPE, n=36). A medi\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias citocinas funcionalmente diferentes \u00e9 uma das raz\u00f5es para o aumento da sensibilidade e tamb\u00e9m permite que a heterogeneidade de um padr\u00e3o de doen\u00e7a seja melhor capturada ou reflectida no tubo de ensaio. \u00c9 mesmo poss\u00edvel tirar conclus\u00f5es sobre a perigosidade da reac\u00e7\u00e3o. Os dados preliminares mostram que o exantema “banal” da amoxicilina, por exemplo, est\u00e1 principalmente associado a n\u00edveis elevados de IL-5\/IL-13, enquanto que nos doentes com DRESS todos os cinco par\u00e2metros medidos s\u00e3o elevados. Em doentes com s\u00edndrome de Stevens-Johnson, mais uma vez apenas os n\u00edveis de granzyme B e granulysin e possivelmente IFN-\u03b3 s\u00e3o elevados.<\/p>\n

O Cyto-LTT pode facilitar o dif\u00edcil diagn\u00f3stico de alergias a medicamentos. At\u00e9 agora, foram testados mais de 250 f\u00e1rmacos diferentes, os mais comuns est\u00e3o listados no quadro 1<\/strong>. Uma vez que o cyto-LTT pode dar resultados claramente positivos mesmo no caso de testes cut\u00e2neos negativos e, portanto, n\u00e3o raro \u00e9 mais sens\u00edvel do que o teste cut\u00e2neo, pode mesmo, em determinadas circunst\u00e2ncias, substituir o teste cut\u00e2neo tecnicamente e demorado por drogas (intrad\u00e9rmicas ou epicut\u00e2neas). Por outro lado, trata-se de um teste dispendioso. As an\u00e1lises s\u00f3 se justificam se houver uma suspeita razo\u00e1vel de uma alergia a drogas e a indica\u00e7\u00e3o para tal deve ser feita pelo especialista.<\/p>\n

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Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • As alergias de tipo tardio a medicamentos podem assumir uma variedade de formas, desde o exantema ligeiro a reac\u00e7\u00f5es com risco de vida.<\/li>\n
  • O diagn\u00f3stico \u00e9 geralmente dif\u00edcil e baseia-se na hist\u00f3ria m\u00e9dica, testes cut\u00e2neos e no cl\u00e1ssico teste de transforma\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria (LTT).<\/li>\n
  • Os testes de provoca\u00e7\u00e3o s\u00e3o mal padronizados para reac\u00e7\u00f5es de tipo tardio (dose \u00fanica ou ciclo terap\u00eautico completo?)<\/li>\n
  • O cito-LTT baseia-se na medi\u00e7\u00e3o de uma combina\u00e7\u00e3o de citocinas em sobrenadantes de cultura celular e substituiu o LTT cl\u00e1ssico no diagn\u00f3stico de rotina devido \u00e0 sua maior sensibilidade.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Leitura adicional:<\/p>\n

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    • Yawalkar N, Egli F, Pichler WJ, et al: Infiltra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas em erup\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas induzidas por drogas. Clin Exp Allergy 2000; 30: 847-855.<\/li>\n
    • Pichler WJ: Mecanismo imunit\u00e1rio de hipersensibilidade a drogas. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24(3): 373-397, Review.<\/li>\n
    • Lochmatter P, Beeler A, Pichler WJ, et al.: Liberta\u00e7\u00e3o in vitro de IL-2, IL-5, IL-13 e IFN-gama em doentes com hipersensibilidade a drogas de tipo retardado. Alergia 2009; 64: 1269-1278.<\/li>\n
    • Naisbitt DJ, Farrell J, Pichler WJ, et al: Characterization of drug-specific T cells in lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(6): 1393-1403.<\/li>\n
    • Pichler WJ, Tilch J: O teste de transforma\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria no diagn\u00f3stico de hipersensibilidade a drogas. Alergia 2004; 59(8): 809-820.<\/li>\n<\/ul>\n

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      PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2018; 28(2): 23-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      As alergias de tipo tardio a medicamentos podem ocorrer sob v\u00e1rias formas, desde o exantema ligeiro a reac\u00e7\u00f5es com risco de vida. O diagn\u00f3stico \u00e9 geralmente dif\u00edcil e baseia-se na…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":77414,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cyto-LTT","footnotes":""},"category":[11344,11524,11551],"tags":[33758,31398,33754,33750],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-338067","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-alergologia-e-imunologia-clinica","category-formacao-continua","category-rx-pt","tag-alergias-de-tipo-tardio-a-medicamentos-pt-pt","tag-cyto-ltt-pt-pt","tag-ltt-pt-pt","tag-teste-de-transformacao-linfocitaria","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-06 03:46:18","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":338026,"slug":"mejora-del-diagnostico-in-vitro-del-exantema-tardio-por-medicamentos","post_title":"Mejora del diagn\u00f3stico in vitro del exantema tard\u00edo por medicamentos","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/mejora-del-diagnostico-in-vitro-del-exantema-tardio-por-medicamentos\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338067","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=338067"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338067\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/77414"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=338067"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=338067"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=338067"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=338067"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}