{"id":338118,"date":"2018-05-05T02:00:00","date_gmt":"2018-05-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-historia-de-sucesso-da-inibicao-do-pcsk9-continua\/"},"modified":"2018-05-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-05T00:00:00","slug":"a-historia-de-sucesso-da-inibicao-do-pcsk9-continua","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-historia-de-sucesso-da-inibicao-do-pcsk9-continua\/","title":{"rendered":"A hist\u00f3ria de sucesso da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 continua"},"content":{"rendered":"

Pela primeira vez desde o altamente considerado ensaio FOURIER, um inibidor PCSK9 mostra agora tamb\u00e9m um benef\u00edcio de mortalidade na preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria. \u00c9 alirocumab. Os peritos est\u00e3o a reagir positivamente e j\u00e1 est\u00e3o a discutir a redu\u00e7\u00e3o dos valores-alvo.<\/strong><\/p>\n

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Breve revis\u00e3o: O Congresso ACC 2017 foi dominado pelo estudo FOURIER, que pela primeira vez forneceu dados sobre os t\u00e3o aguardados (e fortemente exigidos) pontos finais “duros” na inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9. A adi\u00e7\u00e3o de evolocumab reduziu significativamente o risco de morte cardiovascular, enfarte do mioc\u00e1rdio, acidente vascular cerebral, hospitaliza\u00e7\u00e3o para angina inst\u00e1vel ou revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria. Evolocumab era tamb\u00e9m superior ao placebo no desfecho secund\u00e1rio, que inclu\u00eda apenas morte cardiovascular, enfarte do mioc\u00e1rdio ou acidente vascular cerebral (acrescentado \u00e0 terapia com estatina existente com\/sem ezetimibe) – especificamente, o risco foi reduzido em 20%. Isto com um bom perfil de seguran\u00e7a. A hip\u00f3tese “quanto mais baixo, melhor” parecia confirmada, mas a grande quest\u00e3o era: os resultados s\u00e3o suficientes para justificar os pre\u00e7os n\u00e3o negligenci\u00e1veis dos medicamentos da classe de subst\u00e2ncias activas e para usar os medicamentos numa frente(er) mais alargada?<\/p>\n

Finalmente – e isto foi crucial mas – o benef\u00edcio de morbilidade n\u00e3o se traduziu num benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia significativo. Embora seja sabido por outros estudos que compararam uma terapia mais intensiva com uma terapia moderada de redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL que uma redu\u00e7\u00e3o adicional do colesterol LDL nem sempre tem um efeito significativo na mortalidade cardiovascular, n\u00e3o \u00e9 claro se este \u00e9 o caso. Alternativamente, o benef\u00edcio cl\u00ednico completo s\u00f3 se torna aparente ap\u00f3s um certo atraso (FOURIER foi relativamente curto, durando cerca de dois anos).<\/p>\n

Na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria, contudo, certos pontos de interroga\u00e7\u00e3o e limita\u00e7\u00f5es permaneceram na manipula\u00e7\u00e3o da nova e cara classe de subst\u00e2ncias activas e esperou-se ainda mais ansiosamente pelos primeiros resultados do alirocumab concorrente.<\/p>\n

RESULTADOS DA ODISSEIA<\/h2>\n

Agora est\u00e3o aqui, sob a forma do estudo ODYSSEY OUTCOMES. E mesmo eles n\u00e3o esclarecem todos os pontos em aberto sobre a terapia PCSK9 com absoluta certeza. Isto deve-se, por um lado, \u00e0 popula\u00e7\u00e3o de estudo desviante seleccionada. Em vez de bons 27 000 pacientes com doen\u00e7a ateroscler\u00f3tica est\u00e1vel estabelecida, como em FOURIER, havia aqui quase 19 000 pacientes com s\u00edndrome coron\u00e1ria aguda (SCA) nos \u00faltimos 1-12 meses e controlo lip\u00eddico inadequado, ou seja, valores de LDL-C .8 \u22651 mmol\/l apesar da terapia com estatina de alta intensidade ou tolerada ao m\u00e1ximo. 89% estavam em altas doses de atorvastatina\/rosuvastatina na linha de base, 3% estavam em ezetimibe. Uma amostra com um risco claramente aumentado de outros eventos (Tab. 1)<\/strong>. Em FOURIER, uma minoria de pacientes teve uma SCA no ano anterior.<\/p>\n

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O medicamento, tomado de quinze em quinze dias, reduziu o risco de grandes eventos card\u00edacos adversos (MACE) em 15% significativos em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. Estes inclu\u00edam a morte devido a CHD, enfarte do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal, acidente vascular cerebral isqu\u00e9mico ou angina inst\u00e1vel com hospitaliza\u00e7\u00e3o. Esta \u00e9 a pr\u00f3xima diferen\u00e7a para FOURIER, na qual a componente “mais suave” da revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria foi tamb\u00e9m inclu\u00edda no ponto final prim\u00e1rio. O obst\u00e1culo para gerar uma vantagem significativa \u00e9, portanto, suscept\u00edvel de ter sido um pouco mais elevado desta vez. O tempo m\u00e9dio de seguimento foi de 2,8 anos.<\/p>\n

A taxa de enfarte do mioc\u00e1rdio considerada separadamente e (desta vez tamb\u00e9m) a mortalidade por todas as causas foi igualmente melhorada, a primeira de 7,6% para 6,6% (p=0,006) e a segunda de 4,1% para 3,5% (p=0,026, redu\u00e7\u00e3o de 15%). Quando a morte por CHD e a morte cardiovascular foram consideradas separadamente – tamb\u00e9m pontos finais secund\u00e1rios – n\u00e3o foram encontradas diferen\u00e7as significativas. \u00c9 preciso dizer que num estudo global em 1315 centros e 57 pa\u00edses, n\u00e3o se pode necessariamente assegurar que as causas de morte sejam sempre correctamente documentadas se os doentes morrerem em casa. A pr\u00f3pria morte, por outro lado, pode ser determinada com certeza em toda a parte. O valor p de 0,026 em mortalidade por todas as causas \u00e9 considerado “nominal”, uma vez que este par\u00e2metro foi avaliado estatisticamente a jusante (avalia\u00e7\u00e3o hier\u00e1rquica do par\u00e2metro).<\/p>\n

Os pacientes toleraram bem o tratamento com taxas compar\u00e1veis de efeitos secund\u00e1rios (incluindo graves). Tamb\u00e9m n\u00e3o houve diferen\u00e7as relevantes em termos de diabetes rec\u00e9m-estabelecida, reac\u00e7\u00f5es al\u00e9rgicas ou eventos neurocognitivos (se alguma coisa, o medicamento tendia a ser superior ao placebo). Ap\u00f3s mais de tr\u00eas anos de tratamento neste grande colectivo, n\u00e3o foi encontrado nenhum sinal de seguran\u00e7a com alirocumab \u00e0 excep\u00e7\u00e3o das reac\u00e7\u00f5es no local da injec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Quanto mais profundo, melhor<\/h2>\n

Tal como FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES defende a hip\u00f3tese de “mais baixo \u00e9 melhor” e, portanto, um ajustamento da terapia aos n\u00edveis lip\u00eddicos (em vez de uma \u00fanica orienta\u00e7\u00e3o para a intensidade da estatina, ver a controv\u00e9rsia de orienta\u00e7\u00e3o dos \u00faltimos anos entre os EUA e a Europa). No entanto, tamb\u00e9m sugere que na CHD os anteriores valores-alvo de colesterol LDL inferiores a 70 mg\/dl ainda n\u00e3o s\u00e3o os ideais.<\/p>\n

No in\u00edcio do estudo, o LDL-C era de 87 mg\/dl. Foram observadas rapidamente redu\u00e7\u00f5es de mais de 50% do LDL-C e a maior parte foi mantida durante o acompanhamento. As redu\u00e7\u00f5es foram qualitativamente compar\u00e1veis \u00e0s de FOURIER: ap\u00f3s quatro meses com alirocumab, LDL-C foi 37,6 mg\/dl, comparado com 93,3 mg\/dl com placebo, uma redu\u00e7\u00e3o de mais de 60%. Estes s\u00e3o valores muito claros, aos quais se est\u00e1 agora habituado da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9.<\/p>\n

Temos de nos perguntar: o sucesso crescente da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 ir\u00e1 criar em breve um novo padr\u00e3o, nomeadamente a redu\u00e7\u00e3o do LDL para menos de 50 mg\/dl? Finalmente, a dimens\u00e3o da melhoria cl\u00ednica no ponto final prim\u00e1rio (e especialmente em n\u00edveis de LDL de base elevados) \u00e9 not\u00e1vel. E ap\u00f3s QUATRO, ODYSSEY OUTCOMES \u00e9 o segundo grande estudo a provar que a redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL para uma gama de 25-50 mg\/dl melhora o progn\u00f3stico dos pacientes com CHD.<\/p>\n

No final do seguimento ap\u00f3s 48 meses, os n\u00edveis ainda eram 53,3 vs. 101,4 mg\/dl (redu\u00e7\u00e3o de 54,7%). O objectivo do estudo era um LDL-C de 25-50 mg\/dl; eles tentaram activamente (e com titula\u00e7\u00e3o cega) manter o maior n\u00famero poss\u00edvel de pacientes nesta gama alvo. N\u00e3o est\u00e1, portanto, claro se a redu\u00e7\u00e3o a longo prazo da redu\u00e7\u00e3o do LDL-C est\u00e1 relacionada com a concep\u00e7\u00e3o do estudo (a dose foi ajustada ou mudada para placebo a n\u00edveis abaixo da gama alvo) ou com o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra o medicamento, o que parecia ocorrer mais frequentemente no grupo de tratamento (42 vs. 6 casos). Estudos de outro programa experimental chamado SPIRE [1,2] com o bococizumab de anticorpos PCSK9 foram interrompidos cedo, entre outras coisas, precisamente devido a este problema: Aparentemente, o efeito de diminui\u00e7\u00e3o do LDL diminuiu significativamente devido \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de anticorpos. Apenas os pacientes com LDL-C de base acima de 2,6 mmol\/l beneficiaram na SPIRE 1 e 2. em QUATRO, o problema n\u00e3o apareceu. Segundo os autores de ODYSSEY OUTCOMES, tamb\u00e9m n\u00e3o h\u00e1 raz\u00e3o para supor que o alirocumab tenha um efeito adverso devido aos anticorpos.<\/p>\n

Quem mais beneficia?<\/h2>\n

Consequentemente, os pedidos de an\u00e1lises custo-benef\u00edcio dos inibidores PCSK9 n\u00e3o desaparecem mesmo ap\u00f3s o ODYSSEY OUTCOMES, que foi recebido positivamente em geral. As avalia\u00e7\u00f5es anteriores tiraram uma conclus\u00e3o negativa [3,4]. Ou o pre\u00e7o teria de ser alterado ou os pacientes teriam de ser definidos com maior precis\u00e3o, para os quais os benef\u00edcios superavam claramente os custos, como foi dito v\u00e1rias vezes no congresso. Houve tamb\u00e9m apelos a uma maior press\u00e3o sobre as seguradoras para reembolsar a classe de subst\u00e2ncias activas de forma mais ampla. As an\u00e1lises de subgrupos da ODYSSEY OUTCOMES sugerem que os doentes com LDL-C \u2265100 mg\/dl na linha de base (mediana 118 mg\/dl) beneficiam particularmente. Entre eles, MACE \u00e9 reduzido de 14,9% para 11,5% (HR 0,76) e a mortalidade por todas as causas de 5,7% para 4,1% (HR 0,71). Redu\u00e7\u00f5es de risco semelhantes foram tamb\u00e9m encontradas neste subgrupo para mortes causadas por CHD e morte cardiovascular. No entanto, n\u00e3o houve interac\u00e7\u00e3o significativa entre os resultados prim\u00e1rios ou a mortalidade por todas as causas e os n\u00edveis de base de LDL-C (p=0,09 e p=0,12). Mesmo o grupo com base de refer\u00eancia LDL-C <80 mg\/dl ainda registou uma redu\u00e7\u00e3o do risco de 14% no par\u00e2metro prim\u00e1rio e 11% na mortalidade por todas as causas com o f\u00e1rmaco (Fig. 1 e 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Globalmente, a popula\u00e7\u00e3o p\u00f3s-ACS em ODYSSEY OUTCOMES estava em maior risco do que a amostra QUATRO. De facto, apesar das estrat\u00e9gias de preven\u00e7\u00e3o baseadas em provas, o risco residual permanece elevado pouco depois da SCA e est\u00e1 relacionado, pelo menos em parte, com os n\u00edveis de LDL-C. Se estas forem reduzidas precocemente ap\u00f3s o evento, por exemplo, atrav\u00e9s da terapia com estatinas [5] – especialmente de alta intensidade [6] ou em combina\u00e7\u00e3o com ezetimibe [7] – o risco de outros eventos tamb\u00e9m \u00e9 reduzido (nota lateral: se o princ\u00edpio “quanto mais cedo se aplicarem as estatinas na ACS, melhor” tamb\u00e9m foi aqui questionado pelo estudo SECURE-PCI no ACC 18). Aparentemente, o efeito protector pode ser adicionalmente melhorado com a potente inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9. Assim, talvez seja de facto principalmente este grupo de alto risco que beneficia da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 n\u00e3o s\u00f3 em termos de morbilidade mas tamb\u00e9m em termos de mortalidade, o que suportaria melhor os pre\u00e7os elevados dos medicamentos. Para al\u00e9m das diferentes popula\u00e7\u00f5es estudadas, o tempo de seguimento mais longo pode tamb\u00e9m ter desempenhado um papel na melhoria da sobreviv\u00eancia.<\/p>\n

Em todo o caso, ap\u00f3s os dois estudos positivos QUATRO e ODYSSEY OUTCOMES, deve agora tamb\u00e9m ser encontrada uma solu\u00e7\u00e3o em termos de custos para poder finalmente dar a subst\u00e2ncia activa a todos os pacientes que dela beneficiariam (que, de acordo com as provas actuais, s\u00e3o muitos). Finalmente, a seguran\u00e7a, que geralmente tamb\u00e9m est\u00e1 no lado do “custo” do perfil custo-benef\u00edcio, \u00e9 t\u00e3o boa no caso da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 que o p\u00eandulo oscilaria claramente para o lado do “benef\u00edcio” – se os pre\u00e7os dos medicamentos fossem desconsiderados.<\/p>\n

O que \u00e9 claro \u00e9 que ODYSSEY OUTCOMES fornece a pr\u00f3xima pe\u00e7a do puzzle num quadro geral que se est\u00e1 a tornar cada vez mais claro para esta classe relativamente nova de agentes. De acordo com a situa\u00e7\u00e3o actual do estudo, a evolocumab est\u00e1 a ser considerada para pacientes com doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica est\u00e1vel e alirocumab para pacientes no contexto da SCA – isto at\u00e9 novo aviso, desde que nenhum efeito de classe tenha sido confirmado.<\/p>\n

O alirocumab est\u00e1 actualmente aprovado para utiliza\u00e7\u00e3o com dieta e para al\u00e9m de uma dose m\u00e1xima tolerada de estatinas, com ou sem outras terapias modificadoras dos l\u00edpidos, para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica grave ou com doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica clinicamente manifesta, que requerem uma redu\u00e7\u00e3o adicional do LDL-C. Segundo Limitatio, a utiliza\u00e7\u00e3o na preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria est\u00e1 actualmente limitada aos doentes com um LDL-C >3,5 mmol\/l e\/ou doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica progressiva com um LDL-C >2,6 mmol\/l.<\/p>\n

Fonte: American College of Cardiology (ACC) 2018 Sess\u00e3o Cient\u00edfica Anual, 10-12 de Mar\u00e7o de 2018, Orlando<\/em><\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. Ridker PM, et al: Efic\u00e1cia Cardiovascular e Seguran\u00e7a do Bococizumab em Pacientes de Alto Risco. N Engl J Med 2017; 376: 1527-1539.<\/li>\n
  2. Ridker PM, et al: Variabilidade Lipido-Redu\u00e7\u00e3o e Forma\u00e7\u00e3o de Anticorpos Anti-Droga com Bococizumab. N Engl J Med 2017; 376: 1517-1526.<\/li>\n
  3. Kazi DS, et al: Updated Cost-effectiveness Analysis of PCSK9 Inhibitors Based on the Results of the FOURIER Trial. JAMA 2017; 318(8): 748-750.<\/li>\n
  4. Fonarow GC, et al: Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for Reducing Cardiovascular Events in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol 2017; 2(10): 1069-1078.<\/li>\n
  5. Schwartz GG, et al: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001 Abr 4; 285(13): 1711-1718.<\/li>\n
  6. Cannon CP, et al: Abaixamento lip\u00eddico intensivo versus moderado com estatinas ap\u00f3s s\u00edndromes coron\u00e1rias agudas. N Engl J Med 2004 Abr 8; 350(15): 1495-1504.<\/li>\n
  7. Cannon CP, et al: Ezetimibe Adicionado \u00e0 Terapia com Statin depois das S\u00edndromes Coronarianas Agudas. N Engl J Med 2015 Jun 18; 372(25): 2387-2397.<\/li>\n<\/ol>\n

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    CARDIOVASC 2018; 17(2): 35-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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