{"id":338254,"date":"2018-04-05T02:00:00","date_gmt":"2018-04-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/noticias-sobre-a-terapia-com-anticorpos-monoclonais\/"},"modified":"2018-04-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-04-05T00:00:00","slug":"noticias-sobre-a-terapia-com-anticorpos-monoclonais","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/noticias-sobre-a-terapia-com-anticorpos-monoclonais\/","title":{"rendered":"Not\u00edcias sobre a terapia com anticorpos monoclonais"},"content":{"rendered":"<p><strong>Uma doen\u00e7a cr\u00f3nica generalizada, que afecta a maioria dos jovens adultos, causa um veemente interesse financeiro e social no desenvolvimento de terapias eficazes e toler\u00e1veis. S\u00f3 em 2017, dois novos anticorpos monoclonais receberam a aprova\u00e7\u00e3o do Swissmedic para o tratamento da esclerose m\u00faltipla na Su\u00ed\u00e7a.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Uma doen\u00e7a cr\u00f3nica generalizada, que afecta a maioria dos jovens adultos, causa um veemente interesse financeiro e social no desenvolvimento de terapias eficazes e toler\u00e1veis. S\u00f3 em 2017, dois novos anticorpos monoclonais foram aprovados pelo Swissmedic na Su\u00ed\u00e7a para o tratamento da esclerose m\u00faltipla. Ambas as terapias s\u00e3o subst\u00e2ncias potentes em termos da sua efic\u00e1cia (actividade de resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e actividade de doen\u00e7as cl\u00ednicas). Enquanto o anticorpo anti-CD25 daclizumab <sup>(Zinbryta\u00ae<\/sup>) foi inclu\u00eddo na lista de especialidades pela FOPH a 1 de Mar\u00e7o de 2017 [1], a inclus\u00e3o do anticorpo ocrelizumab CD20 <sup>(Ocrevus\u00ae<\/sup>) que empobrece as c\u00e9lulas B (<sup>Ocrevus\u00ae<\/sup>) [2], que foi aprovado em Setembro de 2017, foi ainda aguardado at\u00e9 1&nbsp;de Mar\u00e7o de 2018. Ocrelizumab \u00e9 o primeiro medicamento que pode efectivamente contribuir para retardar a progress\u00e3o da doen\u00e7a na forma prim\u00e1ria progressiva (PPMS) [3].<\/p>\n<p>At\u00e9 agora, as op\u00e7\u00f5es de tratamento para doentes com EM com progress\u00e3o de doen\u00e7a altamente activa t\u00eam sido limitadas \u00e0s subst\u00e2ncias alemtuzumab <sup>(Lemtrada\u00ae<\/sup>) e natalizumab <sup>(Tysabri\u00ae<\/sup>). Ambas as terapias s\u00e3o eficazes e geralmente bem toleradas. No entanto, o uso de alemtuzumab \u00e9 restringido pela ocorr\u00eancia frequente (at\u00e9 50%) e retardada de fen\u00f3menos auto-imunes secund\u00e1rios e de natalizumab pela poss\u00edvel infec\u00e7\u00e3o oportunista com o v\u00edrus JC &#8211; leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM).&nbsp;  Em doentes com provas serol\u00f3gicas de anticorpos contra o v\u00edrus anti-JC (quanto mais claramente detect\u00e1veis e maior a dura\u00e7\u00e3o do tratamento, maior o risco (at\u00e9 cerca de 1:80).  [4,5]) limitado. Portanto, devido aos dados positivos para a subst\u00e2ncia precursora do ocrelizumabe, rituximab <sup>(MabThera\u00ae<\/sup>) [6,7], esta estrat\u00e9gia terap\u00eautica j\u00e1 foi frequentemente recorrida como uma utiliza\u00e7\u00e3o n\u00e3o rotulada.<\/p>\n<h2 id=\"o-papel-das-celulas-b-na-em\">O papel das c\u00e9lulas B na EM<\/h2>\n<p>A patog\u00e9nese da esclerose m\u00faltipla permanece incompletamente compreendida. A import\u00e2ncia da resposta imunit\u00e1ria mediada por c\u00e9lulas T, em particular o papel dos linf\u00f3citos T CD4+, \u00e9 conhecida h\u00e1 algum tempo [8,9]. Em doentes com EM, estas c\u00e9lulas mostram reac\u00e7\u00f5es espec\u00edficas de antig\u00e9nios a v\u00e1rias prote\u00ednas da bainha da mielina. O crescente interesse no envolvimento dos linf\u00f3citos B na patog\u00e9nese da EM tem contribu\u00eddo para algumas novas descobertas de peso. As imunoglobulinas sintetizadas intratecalmente (bandas oligoclonais, OKB) detect\u00e1veis no LCR de uma grande propor\u00e7\u00e3o de indiv\u00edduos afectados s\u00f3 podem ser explicadas pela presen\u00e7a de linf\u00f3citos B no espa\u00e7o do LCR [10]. OKB correlacionar com um curso de doen\u00e7a mais grave ou uma fase avan\u00e7ada da doen\u00e7a [11]. Al\u00e9m disso, em locais com desmieliniza\u00e7\u00e3o cortical &#8211; um aspecto da EM que \u00e9 frequentemente esquecido apesar da sua grande relev\u00e2ncia para os d\u00e9fices neurocognitivos [12] devido a limita\u00e7\u00f5es de imagem da RM &#8211; os chamados \u00f3rg\u00e3os linf\u00f3ides terci\u00e1rios s\u00e3o frequentemente encontrados nas meninges, que est\u00e3o estruturalmente organizados de forma compar\u00e1vel aos \u00f3rg\u00e3os linf\u00f3ides secund\u00e1rios (incluindo os plasm\u00f3citos produtores de anticorpos) [12\u201314]. Outro papel importante \u00e9 desempenhado pelos linf\u00f3citos B na sua influ\u00eancia citocin\u00e9tica sobre o sistema imunit\u00e1rio [10,15]. Esta import\u00e2ncia tornou-se evidente quando as terapias de esgotamento das c\u00e9lulas B, que n\u00e3o afectaram os plasm\u00f3citos CD20-negativos e, portanto, os efeitos mediados por anticorpos dos linf\u00f3citos B, mostraram, no entanto, efeitos terap\u00eauticos claros [16].<\/p>\n<h2 id=\"caminho-de-sinalizacao-interleukin-2-como-alvo-daclizumab\">Caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o Interleukin-2 como alvo (daclizumab)<\/h2>\n<p>O Daclizumab \u00e9 um anticorpo monoclonal humanizado contra o CD25, o subunidade \u03b1 do receptor IL-2 [17]. A subunidade \u03b1 est\u00e1 localizada na superf\u00edcie das c\u00e9lulas T activadas e, juntamente com as subunidades \u03b2 e \u03b3, forma um receptor com afinidade at\u00e9 100\u00d7 para a IL-2 [18]. Assim, o daclizumabe parece destruir selectivamente os linf\u00f3citos T que est\u00e3o activamente envolvidos na patog\u00e9nese inflamat\u00f3ria da EM.<\/p>\n<p>O estudo central [17] comparou uma injec\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea mensal de 150&nbsp;mg daclizumab com uma injec\u00e7\u00e3o intramuscular semanal de 30&nbsp;mcg interferon \u03b2-1a <sup>(Avonex\u00ae<\/sup>). O ponto final prim\u00e1rio foi a taxa anual de recidivas, com aqueles que foram tratados com daclizumabe a experimentarem significativamente menos recidivas do que no grupo de controlo (0,22 vs. 0,39). Al\u00e9m disso, foram observadas significativamente menos (54%) les\u00f5es T2 novas ou ampliadas na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica de seguimento com 96 semanas. O par\u00e2metro combinado NEDA (sem evid\u00eancia de actividade da doen\u00e7a), definido pela aus\u00eancia de evid\u00eancia de progress\u00e3o da doen\u00e7a (sem progress\u00e3o cl\u00ednica ou anamn\u00e9stica, sem novos achados de imagem; NEDA 3), foi alcan\u00e7ado significativamente mais frequentemente no grupo daclizumab ap\u00f3s 96 semanas (24,6% vs. 14,2%) [19].<\/p>\n<p>Com base nestes dados de ensaio positivos, o daclizumab foi aprovado para o tratamento das formas de EM em recidiva. Na sequ\u00eancia de novas provas dos estudos de extens\u00e3o de casos de insufici\u00eancia hep\u00e1tica fulminante em mais de 1% dos tratados e uma morte associada, tanto a FDA como a EMA introduziram uma restri\u00e7\u00e3o \u00e0 indica\u00e7\u00e3o de tratamento de modo a que o daclizumabe s\u00f3 possa agora ser utilizado como tratamento de terceira linha nos EUA e na Europa, ou seja, ap\u00f3s duas tentativas falhadas de terapia com outros medicamentos imunomoduladores comuns. Embora o Swissmedic n\u00e3o tenha inicialmente formulado uma restri\u00e7\u00e3o correspondente, foi publicada uma carta de aviso (DHPC) chamando a aten\u00e7\u00e3o para os casos graves de insufici\u00eancia hep\u00e1tica. Isto foi finalmente seguido por uma actualiza\u00e7\u00e3o em 31.01.2018, na qual o daclizumab foi agora tamb\u00e9m rebaixado para um tratamento de terceira linha na Su\u00ed\u00e7a. Em 02.03.2018, o fabricante Biogen informou o Swissmedic sobre oito casos de meningite\/meningoencefalite durante a terapia com daclizumab e revogou a autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o de daclizumab <sup>(Zinbryta\u00ae<\/sup>) na Su\u00ed\u00e7a e internacionalmente. O Swissmedic recomenda:<\/p>\n<ul>\n<li>N\u00e3o devem ser iniciados novos tratamentos com <sup>Zinbryta\u00ae<\/sup>.<\/li>\n<li>Os m\u00e9dicos que prescreveram Zinbryta\u00ae devem contactar os seus pacientes rapidamente e iniciar uma mudan\u00e7a na medica\u00e7\u00e3o.<\/li>\n<li>Os pacientes que est\u00e3o actualmente a ser tratados com <sup>Zinbryta\u00ae<\/sup> n\u00e3o devem interromper a terapia por sua pr\u00f3pria iniciativa, mas devem contactar o m\u00e9dico que os trata.<\/li>\n<li>Se a condi\u00e7\u00e3o neurol\u00f3gica piorar, a inflama\u00e7\u00e3o do sistema nervoso central deve ser considerada.<\/li>\n<li>Devido ao risco de danos hep\u00e1ticos, o m\u00e9dico e o paciente devem continuar a vigiar os sinais de danos hep\u00e1ticos durante seis meses ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o e os valores hep\u00e1ticos devem ser verificados pelo menos mensalmente.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Uma vez que se sabe que podem ocorrer fen\u00f3menos autoimunes secund\u00e1rios induzidos pela terapia com alemtuzumab, tais efeitos secund\u00e1rios n\u00e3o s\u00e3o poupados mesmo com o tratamento com daclizumab. Suspeita-se que as c\u00e9lulas reguladoras e T-helper destru\u00eddas pela terapia desempenham um papel importante n\u00e3o s\u00f3 na defesa imunol\u00f3gica, mas tamb\u00e9m na toler\u00e2ncia ao auto-antig\u00e9nio [20,21]. S\u00f3 nos \u00faltimos anos \u00e9 que o duplo papel da IL-2 e a defesa imunit\u00e1ria na sinaliza\u00e7\u00e3o de vias de toler\u00e2ncia imunit\u00e1ria mediada por c\u00e9lulas T foi compreendido [22]. Isto poderia explicar a frequ\u00eancia dos fen\u00f3menos auto-imunes mediados por terapia destes medicamentos.<\/p>\n<h2 id=\"apontar-celulas-b-ocrelizumab\">Apontar c\u00e9lulas B (ocrelizumab)<\/h2>\n<p>Ocrelizumab \u00e9 a subst\u00e2ncia sucessora humanizada do rituximab, pelo que tamb\u00e9m se liga \u00e0s c\u00e9lulas CD20+ B e leva ao esgotamento de todas as c\u00e9lulas B maduras. As c\u00e9lulas de plasma e as c\u00e9lulas Pro-B s\u00e3o deixadas de fora. Embora o significado exacto da influ\u00eancia deste esgotamento das c\u00e9lulas B em v\u00e1rias vias de sinaliza\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica ainda n\u00e3o seja compreendido de forma conclusiva, os resultados dos estudos centrais falam por si:<\/p>\n<p>Nos dois estudos centrais (dois estudos id\u00eanticos, OPERA I e II) [23] sobre EM recorrente-remitente com ocrelizumabe (o grupo de compara\u00e7\u00e3o foi tratado com interferon \u03b2-1a, <sup>Rebif\u00ae<\/sup>, 3\u00d7 44&nbsp;mcg\/semana em cada caso), foi demonstrada uma redu\u00e7\u00e3o da taxa de reca\u00edda de 46% e 47%, respectivamente, em compara\u00e7\u00e3o com o interferon. Embora exista um efeito sensivelmente equivalente ao do daclizumabe, o efeito sobre o \u00fanico par\u00e2metro secund\u00e1rio, o n\u00famero de les\u00f5es MRI T2 novas ou ampliadas, \u00e9 impressionante. Em compara\u00e7\u00e3o com o interfer\u00e3o, houve aproximadamente 80% menos les\u00f5es novas, pelo que esta tend\u00eancia foi novamente claramente acentuada a partir da 24\u00aa semana (aproximadamente 95% menos les\u00f5es novas). O desfecho combinado NEDA foi alcan\u00e7ado significativamente mais frequentemente no grupo ocrelizumab ap\u00f3s 96 semanas (47,9\/47%\/47,5% vs. 29,2\/25%\/25,1%) [24]. Deve-se notar que a comparabilidade dos dados do estudo sobre as diferentes subst\u00e2ncias \u00e9 geralmente dif\u00edcil devido \u00e0s diferentes popula\u00e7\u00f5es estudadas.<\/p>\n<h2 id=\"esperanca-para-ppms\">Esperan\u00e7a para PPMS<\/h2>\n<p>Ap\u00f3s o estudo OLYMPUS com rituximab  [25]  para o tratamento da esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria falhou o ponto final prim\u00e1rio da progress\u00e3o confirmada da incapacidade, mas a an\u00e1lise do subgrupo mostrou um efeito em doentes mais jovens com actividade de doen\u00e7a inflamat\u00f3ria, estas descobertas foram incorporadas no desenho do estudo do ensaio ORATORIO, que investigou o efeito do ocrelizumab na progress\u00e3o da doen\u00e7a em PPMS [3]. O ponto final prim\u00e1rio foi a dura\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o confirmada da defici\u00eancia (CDP) durante 12 semanas, ou seja, uma deteriora\u00e7\u00e3o permanente na Escala Alargada de Estado da Defici\u00eancia (EDSS). No grupo de tratamento, o CDP sofreu um atraso significativo de 24% em rela\u00e7\u00e3o ao placebo. Esta foi a base para a aprova\u00e7\u00e3o da subst\u00e2ncia. Esta desacelera\u00e7\u00e3o de 24% na progress\u00e3o da defici\u00eancia \u00e9 um primeiro passo e abre novas esperan\u00e7as para uma forma da doen\u00e7a anteriormente intrat\u00e1vel. Na maioria dos casos, por\u00e9m, a progress\u00e3o \u00e9 meramente atrasada e n\u00e3o \u00e9 interrompida. Na Su\u00ed\u00e7a, a indica\u00e7\u00e3o de tratamento n\u00e3o cont\u00e9m quaisquer restri\u00e7\u00f5es em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, ao grau de incapacidade e \u00e0s provas de qualquer actividade da doen\u00e7a. Contudo, \u00e9 prov\u00e1vel que o benef\u00edcio da terapia seja particularmente evidente em pacientes mais jovens, apenas ligeiramente incapacitados e claramente progressivos\/activos. A objectiva\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o da doen\u00e7a no decurso da terapia \u00e9 suscept\u00edvel de ser um desafio, particularmente no caso de pacientes prim\u00e1rios progressistas. Recomendamos a utiliza\u00e7\u00e3o sistem\u00e1tica de uma avalia\u00e7\u00e3o da capacidade de marcha, fun\u00e7\u00e3o motora e de coordena\u00e7\u00e3o da extremidade superior, bem como testes de congest\u00e3o.<\/p>\n<h2 id=\"mensagens-take-home\">Mensagens Take-Home<\/h2>\n<ul>\n<li>Duas novas terapias de anticorpos monoclonais altamente eficazes &#8211; ocrelizumab e daclizumab &#8211; para o tratamento da esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente (EM) chegaram \u00e0 Su\u00ed\u00e7a em 2017.<\/li>\n<li>As c\u00e9lulas B est\u00e3o a ganhar import\u00e2ncia na compreens\u00e3o da fisiopatologia da EM e no seu tratamento.<\/li>\n<li>Para pacientes com EM progressiva prim\u00e1ria, existe pela primeira vez uma op\u00e7\u00e3o de tratamento oficial.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Lista de especialidades (SL) &#8211; Prepara\u00e7\u00f5es. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch\/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&amp;searchValue=L04AC01 (acedido em 13.2.2018).<\/li>\n<li><sup>Ocrevus\u00ae<\/sup>, concentrado para a prepara\u00e7\u00e3o de uma solu\u00e7\u00e3o de infus\u00e3o (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/humanarzneimittel\/authorisations\/new-medicines\/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (chamada em 13.2.2018).<\/li>\n<li>Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al: Ocrelizumab versus placebo na esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.<\/li>\n<li>McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al: Estratifica\u00e7\u00e3o e monitoriza\u00e7\u00e3o do risco de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao natalizumab: recomenda\u00e7\u00f5es de um grupo de peritos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 117-125.<\/li>\n<li>Ho P-R, Koendgen H, Campbell N, et al: Risco de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao natalizumab em doentes com esclerose m\u00faltipla: uma an\u00e1lise retrospectiva dos dados de quatro estudos cl\u00ednicos. Lancet Neurol 2017; 16: 925-933.<\/li>\n<li>Castillo-Trivino T, Braithwaite D, et al: Rituximab in Relapsing and Progressive Forms of Multiple Sclerosis: A Systematic Review. PLOS UM 2013; 8: e66308.<\/li>\n<li>Alping P, Frisell T, Novakova L, et al: Rituximab versus fingolimod ap\u00f3s nataliza\u00e7ao em pacientes com esclerose m\u00faltipla. 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Arch Neurol 2009; 66: 471-479.<\/li>\n<li>von Kutzleben S, et al.: O esgotamento das c\u00e9lulas CD52-positivas inibe o desenvolvimento da doen\u00e7a auto-imune do sistema nervoso central, mas elimina uma popula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T CD8 que promove a intoler\u00e2ncia imunit\u00e1ria. Implica\u00e7\u00f5es para a auto-imunidade secund\u00e1ria de alemtuzumab em esclerose m\u00faltipla. Imunologia 2017; 150: 444-455.<\/li>\n<li>Cheng G, Yu A, Malek TR: toler\u00e2ncia \u00e0s c\u00e9lulas T e o papel multifuncional da sinaliza\u00e7\u00e3o de IL-2R nas c\u00e9lulas T-regulat\u00f3rias. Immunol Rev 2011; 241: 63-76.<\/li>\n<li>Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a em recidiva de esclerose m\u00faltipla. 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