{"id":338295,"date":"2018-03-30T04:00:00","date_gmt":"2018-03-30T02:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progressos-na-clarificacao\/"},"modified":"2018-03-30T04:00:00","modified_gmt":"2018-03-30T02:00:00","slug":"progressos-na-clarificacao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/progressos-na-clarificacao\/","title":{"rendered":"Progressos na clarifica\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

No decurso das \u00faltimas d\u00e9cadas, a gama de par\u00e2metros para o esclarecimento de doen\u00e7as neurol\u00f3gicas aumentou desproporcionadamente em compara\u00e7\u00e3o com outras \u00e1reas da imunologia. Muitas doen\u00e7as cuja patog\u00e9nese n\u00e3o era conhecida ou que tinham sido rotuladas como psiqui\u00e1tricas s\u00e3o, de facto, auto-imunes.<\/strong><\/p>\n

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No decurso das \u00faltimas d\u00e9cadas, a gama de par\u00e2metros para o esclarecimento de doen\u00e7as neurol\u00f3gicas aumentou desproporcionadamente em compara\u00e7\u00e3o com outras \u00e1reas da imunologia. Muitas doen\u00e7as cuja patog\u00e9nese n\u00e3o era conhecida ou que tinham sido rotuladas como psiqui\u00e1tricas s\u00e3o, de facto, auto-imunes. Estes auto-anticorpos est\u00e3o divididos em dois grupos que diferem em termos de patog\u00e9nese, cl\u00ednica, associa\u00e7\u00e3o de tumores, terapia, progn\u00f3stico e diagn\u00f3stico [1]. Os \u00fanicos anticorpos reconhecem antig\u00e9nios intracelulares, est\u00e3o associados a s\u00edndromes paraneopl\u00e1sicas e, portanto, tamb\u00e9m s\u00e3o chamados anticorpos onconeuronais. Os outros s\u00e3o dirigidos contra dom\u00ednios extracelulares de receptores ou canais. Provocam encefalites auto-imunes, respondem melhor \u00e0 imunoterapia e mostram um melhor progn\u00f3stico com terapia precoce, raz\u00e3o pela qual o diagn\u00f3stico correcto \u00e9 importante. Os anticorpos contra GAD (decarboxilase glutamato) ocupam uma posi\u00e7\u00e3o interm\u00e9dia. O antig\u00e9nio assenta presinapticamente intracelularmente nas ves\u00edculas sin\u00e1pticas, mas \u00e9 libertado na fenda sin\u00e1ptica durante a transmiss\u00e3o do sinal [2].<\/p>\n

Anticorpos contra antig\u00e9nios intracelulares<\/h2>\n

No contexto de tumores, podem ocorrer sintomas neurol\u00f3gicos que n\u00e3o s\u00e3o desencadeados pelo tumor em si ou pela terapia. Se um tumor, por exemplo um carcinoma br\u00f4nquico de pequenas c\u00e9lulas, que tem origem no neuroectodermas, exprime prote\u00ednas neuronais ect\u00f3picas [3], o sistema imunit\u00e1rio activa as c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas como defesa, o que pode, em segundo lugar, danificar estruturas neurol\u00f3gicas. Em dois ter\u00e7os dos pacientes, o tumor ainda n\u00e3o \u00e9 conhecido quando os sintomas neurol\u00f3gicos aparecem. Os anticorpos paraneopl\u00e1sicos podem ser detectados no sangue, os quais n\u00e3o s\u00e3o patog\u00e9nicos em si, mas s\u00e3o importantes para o diagn\u00f3stico [4]. Como regra, estes anticorpos s\u00e3o determinados por immunoblot. O soro \u00e9 suficiente, os testes do QCA n\u00e3o fornecem informa\u00e7\u00e3o adicional. \u00c9 essencial que o laborat\u00f3rio volte a testar cada resultado positivo utilizando a imunofluoresc\u00eancia indirecta no tecido cerebral (Fig. 1)<\/strong> [5].<\/p>\n

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Entre os anticorpos paraneopl\u00e1sicos, existem anticorpos bem caracterizados que s\u00e3o conhecidos por terem uma malignidade por detr\u00e1s deles em >95% dos casos. Especialmente em crian\u00e7as, h\u00e1 tamb\u00e9m casos sem tumor, de modo que, nesta faixa et\u00e1ria, estes anticorpos devem ser procurados se existirem sintomas correspondentes [6]. No caso de anticorpos paraneopl\u00e1sicos parcialmente caracterizados, o valor preditivo em rela\u00e7\u00e3o aos tumores n\u00e3o \u00e9 claro, devido \u00e0 base de dados ainda insuficiente [5]. Os anti-Tr e anti-Sox-1 parecem ser particularmente relevantes como uma indica\u00e7\u00e3o de malignidade. No entanto, os anticorpos paraneopl\u00e1sicos n\u00e3o podem ser detectados em todos os doentes, pelo que a detec\u00e7\u00e3o de anticorpos n\u00e3o \u00e9 obrigat\u00f3ria para o diagn\u00f3stico. A pesquisa de tumores pode ser mais direccionada tendo em conta a s\u00edndrome cl\u00ednica, anticorpos e informa\u00e7\u00e3o sobre idade, sexo e hist\u00f3ria de nicotina.<\/p>\n

O quadro 1<\/strong> lista os anticorpos que s\u00e3o rotineiramente determinados. As manifesta\u00e7\u00f5es neurol\u00f3gicas mais comuns e as malignidades associadas s\u00e3o listadas.<\/p>\n

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Anticorpos contra antig\u00e9nios de superf\u00edcie<\/h2>\n

Os anticorpos contra canais e receptores reconhecem epitopos complexos em contraste com os epitopos lineares dos anticorpos intracelulares. Os anticorpos despoletam directamente os sintomas da doen\u00e7a, uma vez que levam a altera\u00e7\u00f5es electrofisiol\u00f3gicas, perturba\u00e7\u00f5es na transmiss\u00e3o sin\u00e1ptica e plasticidade neuronal. Poss\u00edveis mecanismos de ac\u00e7\u00e3o s\u00e3o a reticula\u00e7\u00e3o e a internaliza\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas. Os doentes respondem frequentemente bem \u00e0 imunoterapia porque quando o anticorpo \u00e9 removido, as prote\u00ednas podem retomar a sua posi\u00e7\u00e3o na membrana e desempenhar a sua fun\u00e7\u00e3o. O curso \u00e9 frequentemente monof\u00e1sico, mas s\u00e3o poss\u00edveis recidivas. Estes anticorpos s\u00e3o muito menos suscept\u00edveis de serem paraneopl\u00e1sicos. A detec\u00e7\u00e3o destes anticorpos \u00e9 feita por imunofluoresc\u00eancia indirecta em c\u00e9lulas transfectadas (Fig. 2), <\/strong>para a detec\u00e7\u00e3o de anticorpos contra VGCC (canais de c\u00e1lcio em tens\u00e3o) tamb\u00e9m por RIA (radioimunoensaio). Os immunoblots n\u00e3o s\u00e3o adequados porque desnaturam as prote\u00ednas, o que significa que j\u00e1 n\u00e3o s\u00e3o reconhecidos pelos anticorpos. As altera\u00e7\u00f5es inflamat\u00f3rias no LCR e na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica podem estar ausentes, pelo que o diagn\u00f3stico destas condi\u00e7\u00f5es pode ser dif\u00edcil. Uma vis\u00e3o geral dos anticorpos mais importantes pode ser encontrada no quadro 2<\/strong>.<\/p>\n

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Encefalite l\u00edmbica (LE): <\/strong>Os sintomas t\u00edpicos da LE s\u00e3o perda de mem\u00f3ria, anomalias psiqui\u00e1tricas e convuls\u00f5es epil\u00e9pticas. Se estas \u00faltimas faltam, a doen\u00e7a era frequentemente considerada psiqui\u00e1trica no passado. O LCR mostra frequentemente, mas infelizmente nem sempre, altera\u00e7\u00f5es inflamat\u00f3rias: pleocitose linfoc\u00edtica, eleva\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas, ligeira perturba\u00e7\u00e3o da barreira e possivelmente bandas oligoclonais. As anomalias mediotemporais podem estar presentes no EEG e a inflama\u00e7\u00e3o do hipocampo pode ser encontrada na resson\u00e2ncia magn\u00e9tica. Al\u00e9m disso, os doentes devem ser rastreados para detectar anticorpos associados ao LE. Idealmente, o soro e, se poss\u00edvel, o l\u00edquido cefalorraquidiano deveriam ser testados. Uma grande variedade de anticorpos foi descrita no LE (Tab. 2)<\/strong>. Outros mam\u00edferos tamb\u00e9m podem ficar doentes. A apreens\u00e3o que levou ao afogamento de Knut, o urso polar, foi desencadeada por anticorpos receptores NMDA.<\/p>\n

Encefalite AK receptora NMDA:<\/strong> Os receptores NMDA s\u00e3o canais i\u00f3nicos que s\u00e3o activados pelo glutamato. Existem muitos receptores de glutamato diferentes no sistema nervoso. S\u00e3o importantes para os impulsos nervosos excitat\u00f3rios. O nome receptor NMDA prov\u00e9m do facto de este canal ser activado pela mol\u00e9cula sint\u00e9tica NMDA. A encefalite desencadeada por anticorpos contra o receptor NMDA [7,8] foi originalmente descrita em mulheres jovens ou raparigas com teratoma do ov\u00e1rio, mas outros grupos et\u00e1rios e homens tamb\u00e9m s\u00e3o afectados. Nenhum teratoma est\u00e1 presente nestes pacientes. No in\u00edcio da doen\u00e7a, as perturba\u00e7\u00f5es psiqui\u00e1tricas est\u00e3o em primeiro plano, seguidas de perdas cognitivas e convuls\u00f5es epil\u00e9pticas. Perturba\u00e7\u00f5es de consci\u00eancia e desregulamenta\u00e7\u00e3o aut\u00f3noma podem levar \u00e0 admiss\u00e3o na unidade de cuidados intensivos. Na maioria dos casos, a detec\u00e7\u00e3o de anticorpos a partir do soro \u00e9 suficiente. Raramente, apenas o QCA \u00e9 positivo, de modo que em casos de forte suspeita, o QCA tamb\u00e9m deve ser examinado.<\/p>\n

Encefalite causada por anticorpos contra LGI1 e CASPR2:<\/strong> Existem canais de pot\u00e1ssio (VGKC) em tens\u00e3o em todo o c\u00e9rebro. Servem para restaurar o potencial da membrana durante a hiperpolariza\u00e7\u00e3o. Usando RIA, podem ser encontrados anticorpos contra VGKCs em doentes com neuromiotronia e encefalite l\u00edmbica. Hoje sabemos que os anticorpos n\u00e3o s\u00e3o dirigidos directamente contra o VGKC, mas contra duas prote\u00ednas associadas, contra o LGI1 e o CASPR2 [9]. Os doentes com estes anticorpos s\u00e3o predominantemente do sexo masculino. Sofrem principalmente de encefalite l\u00edmbica com sintomas extralimbicos tais como neuromiotronia com espasmos musculares dolorosos, dist\u00farbios de movimento, dist\u00farbios do sono e hiponatremia s\u00e9rica. Dependendo do anticorpo, estes sintomas ocorrem com uma frequ\u00eancia vari\u00e1vel. As convuls\u00f5es dist\u00f4nicas faciobraquiais ocorrem apenas em pacientes LGI1-positivos. Trata-se de apreens\u00f5es unilaterais com grimacing e distonia do bra\u00e7o ipsilateral que duram menos de tr\u00eas segundos mas podem ocorrer at\u00e9 centenas de vezes por dia. Estas apreens\u00f5es s\u00e3o desencadeadas por movimentos, emo\u00e7\u00f5es e ru\u00eddos fortes. Uma vez que estas convuls\u00f5es ocorrem antes do desenvolvimento de encefalite l\u00edmbica com d\u00e9fices cognitivos, permitem o diagn\u00f3stico e terapia precoces. A disautonomia \u00e9 perigosa com, entre outras coisas, bradicardia e morte card\u00edaca s\u00fabita. Isto afecta principalmente os pacientes CASPR2-positivos.<\/p>\n

Os doentes duplamente negativos s\u00e3o aqueles que t\u00eam anticorpos contra o VGKC mas que s\u00e3o negativos para anticorpos contra o LGI1 e CASPR2. Estudos recentes mostram que estes anticorpos ligam-se \u00e0s partes intracelulares da VGKC ou \u00e0 dendrotoxina de veneno de cobra utilizada na RIA, e n\u00e3o s\u00e3o patog\u00e9nicos. Encontram-se em pessoas saud\u00e1veis ou em doentes com doen\u00e7as n\u00e3o auto-imunes, como a doen\u00e7a de Alzheimer ou a doen\u00e7a de Parkinson. Al\u00e9m disso, s\u00e3o detect\u00e1veis em trabalhadores saud\u00e1veis de matadouros expostos a aeross\u00f3is de c\u00e9rebros de animais. Estes dados mostram que provavelmente \u00e9 suficiente determinar apenas os anticorpos contra LGI1 e CASPR2, mas n\u00e3o os anticorpos contra o complexo VGKC.<\/p>\n

Anti-GAD<\/h2>\n

A enzima glutamato descarboxilase (GAD) converte o glutamato, o mais importante neurotransmissor activador, em \u03b3-aminobut\u00edrico (GABA), o mais importante neurotransmissor inibidor, num s\u00f3 passo. A enzima \u00e9 encontrada no sistema nervoso e no p\u00e2ncreas. Embora o GAD seja uma mol\u00e9cula intracelular, \u00e9 libertado quando as ves\u00edculas sin\u00e1pticas no c\u00e9rebro s\u00e3o descarregadas e pode ser reconhecido por auto-anticorpos. Autoanticorpos contra GAD ocorrem, por um lado, na diabetes mellitus tipo I e, por outro, nas doen\u00e7as neurol\u00f3gicas [10]. Na diabetes mellitus, os t\u00edtulos s\u00e3o baixos. Nas doen\u00e7as neurol\u00f3gicas, os t\u00edtulos s\u00e3o muito elevados. As doen\u00e7as associadas s\u00e3o a ataxia cerebelar, encefalite l\u00edmbica e S\u00edndrome da Pessoa R\u00edgida (SPS). O SPS \u00e9 uma condi\u00e7\u00e3o rara que pode ser espont\u00e2nea ou paraneopl\u00e1sica. Uma caracter\u00edstica t\u00edpica \u00e9 um aumento do t\u00f3nus muscular que aumenta ao longo dos anos. Ocorrem c\u00e3ibras espont\u00e2neas ou desencadeadas. Uma vez que estes espasmos tamb\u00e9m s\u00e3o desencadeados por emo\u00e7\u00f5es, sons, tacto, etc., a condi\u00e7\u00e3o \u00e9 muitas vezes inicialmente descartada como psiqui\u00e1trica. No electromiograma, encontra-se uma actividade permanente, mesmo quando o paciente tenta relaxar. Se os anticorpos contra GAD forem detect\u00e1veis, o SPS n\u00e3o \u00e9 normalmente paraneopl\u00e1sico. A detec\u00e7\u00e3o de anticorpos contra a anfisina (Tab. 1)<\/strong> envolve mulheres com carcinoma da mama.<\/p>\n

Perspectivas<\/h2>\n

Os anticorpos aqui apresentados s\u00e3o apenas os mais importantes. Mais anticorpos ser\u00e3o certamente adicionados nos pr\u00f3ximos anos. \u00c9 importante lembrar isto em pacientes com sintomas neurol\u00f3gicos pouco claros para que o diagn\u00f3stico seja feito cedo e o paciente possa ser oferecido a melhor terapia poss\u00edvel.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • Nos \u00faltimos anos, foi descrito um grande n\u00famero de anticorpos diagn\u00f3sticos e progn\u00f3sticos relevantes que desencadeiam doen\u00e7as imunom\u00e9dicas do sistema nervoso central e perif\u00e9rico.<\/li>\n
  • Os antig\u00e9nios alvo dos anticorpos s\u00e3o classificados de acordo com a sua localiza\u00e7\u00e3o em membranosos e intracelulares.<\/li>\n
  • Os anticorpos contra antig\u00e9nios intracelulares tais como Hu, Ri, Yo, CV2, SOX-1 s\u00e3o tamb\u00e9m chamados onconeuronais, uma vez que ocorrem normalmente no contexto de malignidades. Deve ser procurado um tumor. A imunoterapia \u00e9 apenas muito promissora numa medida limitada.<\/li>\n
  • Anticorpos contra antig\u00e9nios de membrana tais como receptores e canais, por exemplo receptores NMDA ou canais de pot\u00e1ssio, despoletam directamente os sintomas e conduzem a encefalites auto-imunes. Os pacientes respondem geralmente bem \u00e0 imunoterapia.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

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    1. Rachel L, et al: Testes de auto-anticorpos em encefalopatias. Neurologia Pr\u00e1tica 2012; 12: 4-13.<\/li>\n
    2. Bost C, et al: Encefalite auto-imune em institui\u00e7\u00f5es psiqui\u00e1tricas: perspectivas actuais. Doen\u00e7a Neuropsiqui\u00e1trica e Tratamento 2016; 12: 2775-2787<\/li>\n
    3. Onganer PU, et al: Caracter\u00edsticas neuronais do cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas. British Journal of Cancer; 93: 1197-1201.<\/li>\n
    4. Dalmau JO, et al: Sindromes Paraneopl\u00e1sticos. Arch Neurol 1999; 56: 405-408.<\/li>\n
    5. www.dgn.org\/leitlinien\/2383-ll-79-2012-paraneoplastische-neurologische-syndrome<\/li>\n
    6. Honnorat J, et al: Encefalopatia l\u00edmbica auto-imune e anticorpos anti-Hu em crian\u00e7as sem cancro. Neurologia 2013; 80(24): 2226-2232.<\/li>\n
    7. Gresa-Arribas N, et al: T\u00edtulos de anticorpos no diagn\u00f3stico e durante o acompanhamento da encefalite receptora anti-NMDA: um estudo retrospectivo. Lancet Neurol 2014; 13(2): 167-177.<\/li>\n
    8. Dalmau J, et al: Anti-NMDA-receptor encephalitis: s\u00e9rie de casos e an\u00e1lise dos efeitos dos anticorpos. Lancet Neurol 2008; 7(12): 1091-1098.<\/li>\n
    9. Binks NM, et al: LGI1, CASPR2 e anticorpos relacionados: uma evolu\u00e7\u00e3o molecular dos fen\u00f3tipos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 0: 1-9.<\/li>\n
    10. Saiz A, et al.: Espectro de s\u00edndromes neurol\u00f3gicas associadas a anticorpos de descarboxilase do \u00e1cido glut\u00e2mico: pistas de diagn\u00f3stico para esta associa\u00e7\u00e3o. C\u00e9rebro 2008; 131: 2553-2563.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2018; 16(2): 4-8.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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