{"id":338373,"date":"2018-03-12T01:00:00","date_gmt":"2018-03-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-trono-esta-a-cambalear\/"},"modified":"2018-03-12T01:00:00","modified_gmt":"2018-03-12T00:00:00","slug":"o-trono-esta-a-cambalear","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-trono-esta-a-cambalear\/","title":{"rendered":"O trono est\u00e1 a cambalear"},"content":{"rendered":"<p><strong>O ECHELON-1 \u00e9 o primeiro dado positivo dispon\u00edvel sobre brentuximab vedotina no linfoma Hodgkin de primeira linha. E as coisas tamb\u00e9m est\u00e3o a avan\u00e7ar com a CLL. As variantes livres de quimioterapia mant\u00eam-se nas recidivas.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>A leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) ocorre tipicamente nas fases finais da vida, onde as comorbilidades exercem uma influ\u00eancia decisiva na escolha da terapia. Os pacientes sem elimina\u00e7\u00e3o 17p ou muta\u00e7\u00e3o TP53 recebem agora uma chamada quimioterapia na primeira linha, por exemplo bendamustina combinada com rituximab (BR). Se este atingir um per\u00edodo de remiss\u00e3o suficientemente longo, a terapia inicial \u00e9 normalmente repetida em caso de reca\u00edda. Alternativamente, o ibrutinib e o idelalisib com rituximab s\u00e3o utilizados na situa\u00e7\u00e3o de recidiva. O ensaio MURANO, cujos resultados preliminares foram apresentados no congresso, apresenta agora pela primeira vez a perspectiva de outra op\u00e7\u00e3o sem quimioterapia: venetoclax combinado com rituximab.<\/p>\n<p>Na CLL, a apoptose n\u00e3o ocorre normalmente. As c\u00e9lulas CLL exageram a chamada prote\u00edna BCL-2, que \u00e9 anti-apopt\u00f3tica. Por outro lado, a inibi\u00e7\u00e3o do BCL-2 leva as c\u00e9lulas tumorais \u00e0 apoptose. O inibidor selectivo venetoclax faz exactamente isso, visando as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas BCL-2-expressoras. A subst\u00e2ncia activa oral j\u00e1 foi aprovada na Europa e nos EUA, mas ainda n\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a.<\/p>\n<p>J\u00e1 foram alcan\u00e7adas elevadas taxas de resposta com monoterapia em CLL recidivante\/refract\u00e1ria &#8211; mesmo em popula\u00e7\u00f5es de alto risco com del(17p). A propor\u00e7\u00e3o de remiss\u00f5es completas e negatividade do MRD (sem actividade residual da doen\u00e7a no sangue) parecia mesmo ter melhorado com a adi\u00e7\u00e3o de rituximab. Agora os dados do estudo MURANO fase III, publicados pela primeira vez, confirmam tamb\u00e9m a suposi\u00e7\u00e3o:<\/p>\n<ul>\n<li>No ponto final prim\u00e1rio, sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS), a an\u00e1lise provis\u00f3ria planeada mostrou uma clara vantagem para o venetoclax e rituximab sobre o bendamustine e o rituximab. Os investigadores encontraram uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 83% do risco de progress\u00e3o ou morte com a primeira combina\u00e7\u00e3o em compara\u00e7\u00e3o com a segunda. Ap\u00f3s dois anos, 84,9% contra 36,3% ainda estavam vivos sem doen\u00e7a progressiva.<\/li>\n<li>A vantagem aplicada a todos os subgrupos (idade, del[17p], muta\u00e7\u00e3o p53, n\u00famero de terapias anteriores, refract\u00e1rio vs. reca\u00edda, estado de muta\u00e7\u00e3o IgVH, regi\u00e3o geogr\u00e1fica).<\/li>\n<li>A an\u00e1lise independente tamb\u00e9m encontrou um HR significativo de 0,19 na PFS.<\/li>\n<li>Em par\u00e2metros secund\u00e1rios, a combina\u00e7\u00e3o de f\u00e1rmacos tamb\u00e9m foi superior: risco de morte reduzido em 52%, taxa de resposta global 93,3% vs. 67,7%, dos quais remiss\u00f5es completas (incluindo CRi) em 26,8% vs. 8,2%, negatividade do MRD no sangue 83,5% vs. 23,1%.<\/li>\n<\/ul>\n<p>O total de 389 participantes no estudo (ECOG PS \u22641) foram autorizados a ter recebido uma a tr\u00eas linhas de tratamento anteriores, pelo menos uma das quais tinha de ter sido quimioterapia(imunit\u00e1ria). Naturalmente, a bendamustina tamb\u00e9m foi autorizada a preceder o estudo como parte de uma combina\u00e7\u00e3o de primeira linha, mas os pacientes tinham de ter respondido ao estudo durante pelo menos dois anos. A maioria tinha recebido uma linha anterior, e a idade m\u00e9dia era de cerca de 65 anos.<\/p>\n<p>O principal problema com a terapia de venetoclax, s\u00edndrome de lise tumoral no in\u00edcio da terapia, foi tentado ser atenuado por uma dose inicial baixa com aumento da dose ao longo de v\u00e1rias semanas. Houve ainda 3,1% contra 1,1% de eventos adversos de grau \u22653 no contexto de uma s\u00edndrome de lise tumoral, bem como uma s\u00edndrome cl\u00ednica de lise tumoral cada. Os acontecimentos que levaram \u00e0 morte ocorreram em 5,2% vs. 5,9% dos doentes.<\/p>\n<h2 id=\"conclusao-positiva\">Conclus\u00e3o positiva<\/h2>\n<p>O efeito \u00e9 impressionante e notavelmente consistente em todos os subgrupos. Assim, \u00e9 de esperar uma extens\u00e3o da licen\u00e7a nos pa\u00edses mencionados. A quimioterapia foi claramente espancada na situa\u00e7\u00e3o de reca\u00edda. As taxas do MRD foram mantidas e muito acima do que \u00e9 conhecido, embora o per\u00edodo de seguimento de dois bons anos ainda seja, naturalmente, expans\u00edvel. Enquanto rituximab foi administrado durante seis ciclos de 28 dias, os pacientes tomaram venetoclax durante um m\u00e1ximo de dois anos (desde que n\u00e3o houvesse progress\u00e3o). O que acontece depois disso? Qual foi o contributo do rituximab para o resultado positivo do estudo? E pode a terapia neste contexto ser possivelmente limitada a um certo per\u00edodo de tempo no futuro, como \u00e9 conhecido pela quimioterapia de primeira linha? Os autores consideram especialmente o tempo para a negatividade do MRD e uma resposta precoce e profunda como indicadores de um bom controlo sustentado possivelmente para al\u00e9m do fim da terapia di\u00e1ria do venetoclax. At\u00e9 agora, os dados de acompanhamento ap\u00f3s mais de dois anos s\u00e3o promissores.<\/p>\n<p>No entanto, isto tamb\u00e9m nos leva directamente a uma poss\u00edvel cr\u00edtica ao estudo. O benef\u00edcio do PFS tamb\u00e9m foi t\u00e3o significativo porque o bra\u00e7o venetoclax\/rituximab, ao contr\u00e1rio do bra\u00e7o comparador, incluiu uma fase de manuten\u00e7\u00e3o com venetoclax? No entanto, o facto de as curvas ainda estarem separadas ap\u00f3s dois anos fala bastante contra esta hip\u00f3tese.<\/p>\n<p>Deve notar-se que as taxas de remiss\u00e3o da revis\u00e3o independente diferiram significativamente das dos investigadores. Enquanto as taxas globais de resposta aqui foram compar\u00e1veis a 92,3% vs. 72,3%, as CR\/CRi foram significativamente inferiores a 8,2% vs. 3,6% (o que se deveu principalmente a diferentes interpreta\u00e7\u00f5es das tomografias computorizadas).<\/p>\n<p>Os autores consideram que o perfil de efeito secund\u00e1rio \u00e9 control\u00e1vel. A s\u00edndrome de lise tumoral pode ser significativamente reduzida na sua ocorr\u00eancia e gravidade atrav\u00e9s de uma avalia\u00e7\u00e3o sistem\u00e1tica do risco, doses iniciais baixas com aumento da dose, e acompanhamento sistem\u00e1tico. A neutropenia febril e as infec\u00e7\u00f5es de grau 3-4 n\u00e3o eram mais frequentes no bra\u00e7o do estudo, mas a neutropenia severa era, a uma boa taxa de 58%.<\/p>\n<h2 id=\"ha-outros-concorrentes\">H\u00e1 outros concorrentes<\/h2>\n<p>Os resultados do MURANO foram acompanhados por outro estudo chamado CLARITY, que tamb\u00e9m mereceu a aten\u00e7\u00e3o dos v\u00e1rios milhares de visitantes do ASH.<br \/>\nTal como MURANO, CLARITY est\u00e1 no cen\u00e1rio recidivante\/refract\u00e1rio de CLL. Desta vez, a combina\u00e7\u00e3o de venetoclax e ibrutinibe devia ser investigada. Tamb\u00e9m aqui, a quest\u00e3o era se um aumento da negatividade do MRD poderia tornar poss\u00edvel encurtar a terapia no futuro. Enquanto o venetoclax \u00e9 principalmente respons\u00e1vel pela apoptose de c\u00e9lulas tumorais, o ibrutinibe contraria principalmente a prolifera\u00e7\u00e3o de tumores\/alargamento do n\u00f3 linf\u00e1tico. O Ibrutinib \u00e9 um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton que bloqueia a via de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de c\u00e9lulas B atrav\u00e9s do local de comuta\u00e7\u00e3o da cinase. Os dois medicamentos visam assim dois pilares principais da patog\u00e9nese CLL e complementam-se mutuamente de forma \u00f3ptima, pelo menos em teoria. A combina\u00e7\u00e3o \u00e9 \u00f3bvia &#8211; e de acordo com a an\u00e1lise intercalar da CLARITY, parece funcionar de facto: 37% e 32% dos 38 pacientes que puderam ser examinados ap\u00f3s oito meses (seis meses de terapia combinada) mostraram negatividade de DRM no sangue e nas c\u00e9lulas sangu\u00edneas, respectivamente. Medula \u00f3ssea. Se apenas aqueles com reca\u00edda precoce ap\u00f3s a pr\u00e9-terapia FCR\/BR (tradicionalmente um grupo com mau progn\u00f3stico) fossem considerados, valores impressionantes de 52% e 41%. Todos deste grupo tinham respondido \u00e0 combina\u00e7\u00e3o (a RC aqui era de 53%). Os doentes ap\u00f3s a terapia idelalisibe mostraram valores compar\u00e1veis. Os pacientes continuar\u00e3o agora a receber os agentes durante o tempo que for necess\u00e1rio para alcan\u00e7ar a negatividade do MRD.<\/p>\n<p>Ocorreu um evento de s\u00edndrome de lise tumoral, o que exigiu uma pausa na dosagem. Globalmente, os autores classificaram o perfil de seguran\u00e7a como bom. N\u00e3o foi encontrada nenhuma soma \u00f3bvia de toxicidade. Tudo aponta para uma potente sinergia entre as duas drogas. Um ensaio de fase III foi modificado em conformidade para testar a dupla na configura\u00e7\u00e3o de primeira linha. Os resultados s\u00e3o os seguintes.<\/p>\n<p>Os participantes tinham apresentado uma reca\u00edda no prazo de tr\u00eas anos ap\u00f3s as duas quimioterapias padr\u00e3o FCR ou BR ou tinham uma elimina\u00e7\u00e3o 17p com pelo menos uma terapia pr\u00e9via correspondente (mas n\u00e3o venetoclax ou ibrutinibe). Inicialmente, receberam monoterapia com ibrutinibe, seguida de venetoclax em doses lentamente crescentes.<\/p>\n<h2 id=\"brentuximab-vedotin-convence\">Brentuximab vedotin convence<\/h2>\n<p>O ECHELON-1 est\u00e1 a abanar o tratamento de primeira linha no linfoma Hodgkin avan\u00e7ado. Pela primeira vez, uma combina\u00e7\u00e3o sem bleomicina, mas com brentuximab vedotina, mostra-se superior \u00e0 ABVD padr\u00e3o anteriormente amplamente utilizada. Isto \u00e9 importante porque a toxicidade da bleomicina no tratamento do linfoma de Hodgkin pode ser grave.<\/p>\n<p>Por conseguinte, estudos tentaram utilizar PET provis\u00f3rio para determinar quais os pacientes com doen\u00e7a avan\u00e7ada que beneficiaram ap\u00f3s apenas dois ciclos de ABVD (PET negativo) &#8211; com subsequente descontinua\u00e7\u00e3o da bleomicina. Foram testados outros conceitos guiados por PET com redu\u00e7\u00e3o do ciclo terap\u00eautico (palavra-chave escBEACOPP), com escalonamento terap\u00eautico ou terapia precoce de salva em altas doses.<\/p>\n<p>Muita esperan\u00e7a foi tamb\u00e9m depositada no brentuximab vedotin. Este \u00e9 um conjugado de anti-corpos (ADC). Tem a propriedade de se ligar \u00e0 mol\u00e9cula alvo, internalizando na c\u00e9lula e libertando a\u00ed a toxina acoplada (o anticorpo funciona como um ve\u00edculo e assim mata c\u00e9lulas linfoma individuais mais especificamente do que a quimioterapia aplicada sistemicamente). \u00c9 aprovado na Su\u00ed\u00e7a para a situa\u00e7\u00e3o de reca\u00edda\/refrac\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p>O medicamento esperan\u00e7oso parece estar agora \u00e0 altura das expectativas tamb\u00e9m na primeira linha: no ensaio ECHELON-1 fase III, mostrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de mais de 20% (HR 0,770 e 0,725) para morte, progress\u00e3o ou &#8220;resposta inadequada com terapia subsequente&#8221; (avaliada objectivamente pela pontua\u00e7\u00e3o PET ap\u00f3s o fim da terapia da linha de frente) no par\u00e2metro prim\u00e1rio tanto na revis\u00e3o independente como na an\u00e1lise dos investigadores do ensaio. Brentuximab vedotin foi administrado em combina\u00e7\u00e3o com AVD (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina), o bra\u00e7o comparador convencional continha bleomicina mais AVD (ABVD). O estudo incluiu 1334 pacientes com 36 anos com linfoma de fase III (36%) e IV (64%). Aqueles que j\u00e1 tinham uma PET positiva (pontua\u00e7\u00e3o Deauville 5) ap\u00f3s o ciclo 2 foram capazes de mudar para uma terapia alternativa.<\/p>\n<p>Ap\u00f3s dois anos, 82,1% contra 77,2% estavam vivos sem progress\u00e3o ou terapia alternativa, de acordo com a revis\u00e3o independente. Entre outros, aqueles com uma pontua\u00e7\u00e3o Progn\u00f3stico Internacional de 4-7 (26% em geral) e pacientes em fase IV beneficiaram particularmente da nova combina\u00e7\u00e3o. O risco de morte n\u00e3o foi (ainda) significativamente reduzido na an\u00e1lise intercalar, mas as taxas de sobreviv\u00eancia tenderam a ser mais elevadas. Todos os outros pontos finais secund\u00e1rios, incluindo a taxa de remiss\u00e3o completa, a negatividade PET ap\u00f3s o ciclo 2 e outros, tamb\u00e9m mostraram uma tend\u00eancia para a nova combina\u00e7\u00e3o. Em geral, menos pacientes no bra\u00e7o do ensaio tiveram de ser submetidos a mais terapia do que no bra\u00e7o comparador (cerca de um ter\u00e7o menos quimioterapias\/ quimioterapias de alta dose com transplante cada uma).<\/p>\n<p>Como a neutropenia febril era mais frequente no bra\u00e7o do estudo, a profilaxia prim\u00e1ria do G-CSF foi recomendada no final do estudo aquando da inclus\u00e3o. Sete das nove mortes no bra\u00e7o do estudo foram associadas \u00e0 neutropenia, todas elas ocorridas em doentes que n\u00e3o tinham recebido profilaxia. De acordo com os autores do estudo, isto \u00e9, portanto, recomendado. As toxicidade pulmonar s\u00e3o os eventos adversos mais graves associados \u00e0 terapia com bleomicina. Onze das 13 mortes no bra\u00e7o comparador foram devidas a ou associadas a isto. A toxicidade pulmonar no bra\u00e7o de ensaio foi menor, como se esperava.<\/p>\n<h2 id=\"relevancia-dos-resultados\">Relev\u00e2ncia dos resultados<\/h2>\n<p>Em geral, n\u00e3o ocorreram novas toxicidades desconhecidas, raz\u00e3o pela qual os autores consideram que a combina\u00e7\u00e3o com o ADC \u00e9 claramente superior para utiliza\u00e7\u00e3o na primeira linha. Deve ser dada aten\u00e7\u00e3o \u00e0s neuropatias perif\u00e9ricas, que devem ser tratadas adequadamente, por exemplo, com ajustes de dosagem.<\/p>\n<p>No entanto, a relev\u00e2ncia dos resultados do estudo foi tamb\u00e9m criticamente questionada no congresso. Afinal, um bom 80% dos pacientes mostrariam uma PET negativa ap\u00f3s dois ciclos de ABVD e poderiam, portanto, prescindir da bleomicina pulmonarmente perigosa nos restantes quatro ciclos de qualquer forma. Isto corresponde aos dados da RATHL [1].<br \/>\nTamb\u00e9m era question\u00e1vel se o brentuximab poderia continuar a ser utilizado na configura\u00e7\u00e3o original se j\u00e1 fosse utilizado na configura\u00e7\u00e3o de primeira linha. O pre\u00e7o tamb\u00e9m desempenhar\u00e1 um papel no final, uma vez que Brentuximab \u00e9 inicialmente mais caro do que ABVD (excluindo as medidas de apoio). As an\u00e1lises econ\u00f3micas farmac\u00eauticas ainda est\u00e3o actualmente pendentes. Assim, algumas quest\u00f5es permanecem por enquanto sem resposta. Uma coisa \u00e9 certa, o ECHELON-1 abriu uma porta &#8211; a discuss\u00e3o no campo da terapia de primeira linha foi assim aberta (mais uma vez).<\/p>\n<p>O estudo foi publicado no New England Journal of Medicine [2] ao mesmo tempo que a apresenta\u00e7\u00e3o do congresso.<\/p>\n<p><em>Fonte: 59\u00aa Reuni\u00e3o ASH, 9-12 de Dezembro de 2017, Atlanta<\/em><\/p>\n<p>\nLiteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Johnson P, et al: Tratamento Adaptado Guiado por PET-CT Scan Interino em Linfoma Avan\u00e7ado de Hodgkin. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.<\/li>\n<li>Connors JM, et al: Brentuximab vedotin com quimioterapia para o linfoma de Hodgkin na fase III ou IV. N Engl J Med 2017 Dez 10. DOI: 10.1056\/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONCOLOGy &amp; HaEMATOLOGy 2018; 6(1): 29-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>O ECHELON-1 \u00e9 o primeiro dado positivo dispon\u00edvel sobre brentuximab vedotina no linfoma Hodgkin de primeira linha. E as coisas tamb\u00e9m est\u00e3o a avan\u00e7ar com a CLL. 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