{"id":338855,"date":"2018-01-02T00:00:00","date_gmt":"2018-01-01T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/um-desafio-terapeutico-continuo\/"},"modified":"2018-01-02T00:00:00","modified_gmt":"2018-01-01T23:00:00","slug":"um-desafio-terapeutico-continuo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/um-desafio-terapeutico-continuo\/","title":{"rendered":"Um desafio terap\u00eautico cont\u00ednuo"},"content":{"rendered":"

O padr\u00e3o para um glioblastoma recentemente diagnosticado \u00e9 uma ressec\u00e7\u00e3o t\u00e3o completa quanto poss\u00edvel. A isto segue-se a radiochemoterapia \u00e0 base de temozolomida. Uma das abordagens terap\u00eauticas mais recentes \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o de campos de terapia tumoral.<\/strong><\/p>\n

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Os glioblastomas s\u00e3o os tumores prim\u00e1rios malignos mais comuns em adultos e podem basicamente ocorrer em qualquer idade. A incid\u00eancia aumenta com a idade e a idade m\u00e9dia de in\u00edcio \u00e9 de 64 anos. Os homens s\u00e3o afectados ligeiramente mais frequentemente do que as mulheres [1]. A sobrevida m\u00e9dia dos pacientes com um glioblastoma recentemente diagnosticado \u00e9 de apenas cerca de 16 meses, mesmo em ensaios cl\u00ednicos, e \u00e9 significativamente mais curta em estudos baseados na popula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Em contraste com o \u00fanico progresso terap\u00eautico relativamente menor, a compreens\u00e3o da base biol\u00f3gica molecular dos glioblastomas expandiu-se consideravelmente nos \u00faltimos dez anos. Segundo a classifica\u00e7\u00e3o da OMS revista em 2016, os glioblastomas que surgem de novo n\u00e3o t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o num dos dois genes da isocitrato desidrogenase (IDH). Este grupo \u00e9 respons\u00e1vel por cerca de 90% de todos os glioblastomas. Em contraste, os glioblastomas muito mais raros que surgem de um tumor de baixo grau t\u00eam geralmente uma muta\u00e7\u00e3o IDH e t\u00eam um melhor progn\u00f3stico. Consequentemente, estes tumores s\u00e3o relatados separadamente na nova classifica\u00e7\u00e3o da OMS [2]. A O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) estabeleceu-se como um importante biomarcador. \u00c9 uma prote\u00edna de repara\u00e7\u00e3o de DNA que inverte as alquila\u00e7\u00f5es na posi\u00e7\u00e3o O6 da guanina. A metila\u00e7\u00e3o do promotor do MGMT encontra-se em cerca de um ter\u00e7o dos glioblastomas. O resultado da metila\u00e7\u00e3o \u00e9 uma express\u00e3o de MGMT ausente ou reduzida, o que leva a uma sensibilidade das c\u00e9lulas \u00e0 quimioterapia alquilante.<\/p>\n

Os glioblastomas manifestam-se atrav\u00e9s de diferentes sintomas cl\u00ednicos, que dependem principalmente da localiza\u00e7\u00e3o do tumor no c\u00e9rebro. Al\u00e9m das mudan\u00e7as de personalidade, dores de cabe\u00e7a, n\u00e1useas e v\u00f3mitos no sentido de sintomas de press\u00e3o intracraniana ou d\u00e9fices neurol\u00f3gicos focais, uma convuls\u00e3o epil\u00e9ptica leva frequentemente a uma clarifica\u00e7\u00e3o diagn\u00f3stica. A resson\u00e2ncia magn\u00e9tica craniana mostra tipicamente uma les\u00e3o marginalmente absorvente de contraste com necrose central (Fig. 1)<\/strong>. Se houver uma suspeita de glioblastoma ou outro tumor cerebral na imagiologia, deve ser normalmente procurado um diagn\u00f3stico histol\u00f3gico.<\/p>\n

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Terapia<\/h2>\n

Para al\u00e9m da obten\u00e7\u00e3o de tecido, o objectivo do procedimento cir\u00fargico \u00e9 conseguir a m\u00e1xima ressec\u00e7\u00e3o poss\u00edvel que pode ser realizada sem causar novos d\u00e9fices neurol\u00f3gicos. Os tumores para os quais a ressec\u00e7\u00e3o completa n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel devido \u00e0 localiza\u00e7\u00e3o no c\u00e9rebro devem ser apenas biopsiados. O mesmo se aplica a pacientes em estado geral reduzido que podem n\u00e3o ser capazes de suportar as tens\u00f5es de uma cirurgia extensa. A utiliza\u00e7\u00e3o de \u00e1cido 5-aminolevul\u00ednico e de imagens intra-operat\u00f3rias pode melhorar a extens\u00e3o da ressec\u00e7\u00e3o. Isto leva a um prolongamento da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o [3,4].<\/p>\n

Desde 2005, a radioterapia com terapia concomitante com temozolomida seguida de terapia de manuten\u00e7\u00e3o com temozolomida at\u00e9 seis ciclos (TMZ\/RT -> TMZ) tem sido a terapia padr\u00e3o para pacientes com glioblastoma recentemente diagnosticado. A radiochemoterapia \u00e9 superior apenas \u00e0 radioterapia [5]. Temozolomida \u00e9 um alquilano que pode ser administrado por via oral e tem um perfil geral de efeito secund\u00e1rio favor\u00e1vel. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns incluem fadiga e n\u00e1useas, bem como mielossupress\u00e3o, alguns dos quais requerem ajuste de dose.<\/p>\n

V\u00e1rias tentativas de suplementar a radiochemoterapia baseada em temozolomida com outras subst\u00e2ncias n\u00e3o conduziram a tempos de sobreviv\u00eancia prolongados. Isto aplica-se em particular ao anticorpo bevacizumab, que \u00e9 dirigido contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). A adi\u00e7\u00e3o de bevacizumab \u00e0 terapia padr\u00e3o resultou num prolongamento da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado, mas n\u00e3o num prolongamento da sobreviv\u00eancia global [6,7]. A vacina pept\u00eddeo rindopepimut, que visa a variante mutante vIII do “receptor do factor de crescimento epid\u00e9rmico” (EGFRvIII), tamb\u00e9m foi investigada num ensaio aleat\u00f3rio em doentes com glioblastoma EGFRvIII-positivo, recentemente diagnosticado. No entanto, n\u00e3o foi encontrada nenhuma vantagem de sobreviv\u00eancia em compara\u00e7\u00e3o com uma vacina placebo [8].<\/p>\n

Em contraste com os medicamentos acima mencionados, uma nova abordagem de tratamento com os chamados campos de tratamento de tumores demonstrou prolongar a sobreviv\u00eancia [9]. Aqui, um campo el\u00e9ctrico \u00e9 gerado atrav\u00e9s de el\u00e9ctrodos a serem aplicados no cr\u00e2nio, o que deve levar a uma inibi\u00e7\u00e3o da prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais. O tratamento com campos de terapia de tumores \u00e9, para al\u00e9m da terapia de manuten\u00e7\u00e3o com temozolomida. O ideal \u00e9 que o dispositivo seja usado pelo menos 18 horas por dia. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns incluem a irrita\u00e7\u00e3o da pele provocada pelos el\u00e9ctrodos adesivos. Resta saber quantos pacientes ir\u00e3o optar por tal tratamento para al\u00e9m da quimioterapia no futuro. Al\u00e9m disso, a quest\u00e3o do reembolso pelos transportadores de seguros ainda n\u00e3o \u00e9 actualmente clara na maioria dos pa\u00edses.<\/p>\n

A terapia de doentes com glioblastoma mais idosos representa um desafio especial. Entretanto, um estudo randomizado mostrou que a combina\u00e7\u00e3o de radioterapia e quimioterapia temozolomida \u00e9 tamb\u00e9m superior \u00e0 radioterapia apenas nestes pacientes. No entanto, a temozolomida apenas conduz a uma vantagem relevante de sobreviv\u00eancia em doentes com um tumor metilado de MGMT [10]. Assim, s\u00f3 a radioterapia pode ser considerada, particularmente em doentes com mais de 70 anos de idade com um tumor MGMT-unmethylated. Os pacientes com tumores metilados MGMT em que a radiochemoterapia combinada n\u00e3o \u00e9 indicada, por exemplo, devido a um estado geral reduzido, podem receber monoterapia com temozolomida [11]. Especialmente em pacientes mais velhos em estado geral reduzido, um conceito de terapia paliativa-suportadora deve ser avaliado numa fase precoce, devido ao progn\u00f3stico muito desfavor\u00e1vel.<\/p>\n

Perspectivas<\/h2>\n

Actualmente, o foco de interesse cient\u00edfico est\u00e1 principalmente nas abordagens de tratamento imunoterap\u00eautico [12]. Para al\u00e9m dos conceitos avan\u00e7ados de vacina\u00e7\u00e3o, est\u00e3o a ser investigados em particular os inibidores da via de sinaliza\u00e7\u00e3o da “morte celular programada” (PD)-1. O inibidor PD1 nivolumab est\u00e1 actualmente a ser utilizado em duas experi\u00eancias aleat\u00f3rias de fase III. O ensaio Checkmate 498 est\u00e1 a comparar a combina\u00e7\u00e3o de radioterapia e nivolumab com terapia padr\u00e3o (TMZ\/RT -> TMZ) em doentes com glioblastoma MGMT-unmethylated. O ensaio Checkmate 548 de recrutamento paralelo est\u00e1 a comparar a adi\u00e7\u00e3o de nivolumab ou placebo \u00e0 TMZ\/RT -> TMZ em doentes com glioblastoma rec\u00e9m-diagnosticado em que o tumor tem metila\u00e7\u00e3o do promotor da MGMT. Os resultados deste e de outros estudos mostrar\u00e3o se as abordagens imunoterap\u00eauticas podem contribuir para um melhor progn\u00f3stico em doentes com glioblastoma.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • A terapia padr\u00e3o para um glioblastoma recentemente diagnosticado consiste na ressec\u00e7\u00e3o t\u00e3o completa quanto poss\u00edvel, seguida de radiochemoterapia \u00e0 base de temozolomida.<\/li>\n
  • A adi\u00e7\u00e3o de bevacizumab \u00e0 terapia padr\u00e3o n\u00e3o prolonga a sobreviv\u00eancia em doentes com glioblastoma.<\/li>\n
  • Um estudo da fase III, que foi avaliado como positivo, mostrou uma extens\u00e3o da sobreviv\u00eancia em v\u00e1rios meses atrav\u00e9s do uso de campos de terapia tumoral.<\/li>\n
  • Os estudos actualmente em curso est\u00e3o a investigar v\u00e1rias abordagens de tratamento imunoterap\u00eautico, em particular.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Ostrom QT, et al: relat\u00f3rio estat\u00edstico CBTRUS: tumores prim\u00e1rios do c\u00e9rebro e outros tumores do sistema nervoso central diagnosticados nos Estados Unidos em 2009-2013. Neuro Oncol 2016; 18(Suppl 5): v1-v75.<\/li>\n
    2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of Tumours of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803-820.<\/li>\n
    3. Stummer W, et al: Cirurgia guiada por fluoresc\u00eancia com \u00e1cido 5-aminolevul\u00ednico para ressec\u00e7\u00e3o de glioma maligno: um ensaio aleat\u00f3rio controlado multic\u00eantrico fase III. Lancet Oncol 2006; 7(5): 392-401.<\/li>\n
    4. Senft C, et al: Orienta\u00e7\u00e3o intra-operat\u00f3ria da resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e extens\u00e3o da ressec\u00e7\u00e3o em cirurgia de glioma: um ensaio aleat\u00f3rio e controlado. Lancet Oncol 2011; 12(11): 997-1003.<\/li>\n
    5. Stupp R, et al: Radioterapia mais concomitante e temozolomida adjuvante para glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-996.<\/li>\n
    6. Chinot OL, et al: Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide para glioblastoma rec\u00e9m-diagnosticado. N Engl J Med 2014; 370(8): 709-722.<\/li>\n
    7. Gilbert MR, et al: Um ensaio aleat\u00f3rio de bevacizumab para glioblastoma rec\u00e9m-diagnosticado. N Engl J Med 2014; 370(8): 699-708.<\/li>\n
    8. Weller M, et al: Rindopepimut com temozolomida para pacientes com glioblastoma recentemente diagnosticado, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego, internacional fase 3. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1373-1385.<\/li>\n
    9. Stupp R, et al: Maintenance Therapy With Tumour-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314(23): 2535-2543.<\/li>\n
    10. Perry JR, et al: Radia\u00e7\u00e3o de curta dura\u00e7\u00e3o mais temozolomida em doentes idosos com glioblastoma. N Engl J Med 2017; 376(11): 1027-1037.<\/li>\n
    11. Weller M, et al: European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideeline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas. Lancet Oncol 2017; 18(6): e315-e329.<\/li>\n
    12. Weiss T, Weller M, Roth P: Imunoterapia para o glioblastoma: conceitos e desafios. Curr Opini\u00e3o Neurol 2015; 28(6): 639-646.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(6): 16-18<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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