{"id":338971,"date":"2017-12-11T01:00:00","date_gmt":"2017-12-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/em-em-criancas-o-mesmo-se-aplica-a-terapia-como-em-adultos\/"},"modified":"2017-12-11T01:00:00","modified_gmt":"2017-12-11T00:00:00","slug":"em-em-criancas-o-mesmo-se-aplica-a-terapia-como-em-adultos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/em-em-criancas-o-mesmo-se-aplica-a-terapia-como-em-adultos\/","title":{"rendered":"EM em crian\u00e7as &#8211; O mesmo se aplica \u00e0 terapia como em adultos?"},"content":{"rendered":"<p><strong>Por uma vez, o foco do Congresso ECTRIMS\/ACTRIMS foi a popula\u00e7\u00e3o pedi\u00e1trica. Verificou-se que o Fingolimod tamb\u00e9m trabalha aqui. Mas os benef\u00edcios n\u00e3o v\u00eam &#8220;de gra\u00e7a&#8221;.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Primeiro, em ozanimod, um modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato subtipo 1 e 5 (S1PR1, S1PR5). A subst\u00e2ncia \u00e9 considerada o &#8220;sucessor&#8221; ou pertence \u00e0 pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o da classe de drogas \u00e0 qual o fingolimod tamb\u00e9m pertence. Em compara\u00e7\u00e3o com o representante j\u00e1 aprovado, existe potencial para melhorias na \u00e1rea dos efeitos secund\u00e1rios. Estes incluem, por exemplo, taxas card\u00edacas abrandadas no in\u00edcio do tratamento ou infec\u00e7\u00f5es e anomalias da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica.<\/p>\n<p>Foram apresentados dados da SUNBEAM e da RADIANCE. O primeiro ensaio da fase III comparou duas doses do agente oral com interfer\u00e3o intramuscular beta-1a semanal em 1346 doentes com esclerose m\u00faltipla recidivante. A dura\u00e7\u00e3o da terapia foi de pelo menos doze meses.<\/p>\n<p>Em compara\u00e7\u00e3o com o interfer\u00e3o, foram encontradas redu\u00e7\u00f5es significativas em v\u00e1rios pontos finais relevantes para a cl\u00ednica e a imagiologia:<\/p>\n<ul>\n<li>Ap\u00f3s uma m\u00e9dia de 13,6 meses, a taxa de recidiva anualizada (ARR) foi de 0,18 (1&nbsp;mg\/d ozanimod) e 0,24 (0,5 mg\/d ozanimod) em compara\u00e7\u00e3o com 0,35 (IFN). Este foi o principal ponto final do estudo.<\/li>\n<li>As les\u00f5es por resson\u00e2ncia magn\u00e9tica com gadol\u00ednio foram encontradas com uma frequ\u00eancia significativamente menor ap\u00f3s um ano sob ozanimod (redu\u00e7\u00e3o na ordem acima referida de 63% e 34%).<\/li>\n<li>Al\u00e9m disso, o n\u00famero de les\u00f5es T2 novas ou em aumento durante um ano foi reduzido com ozanimod (em 48% e 25%).<\/li>\n<li>Finalmente, foram observadas diferen\u00e7as significativas no volume do c\u00e9rebro: Em compara\u00e7\u00e3o com o IFN, a perda de volume de todo o c\u00e9rebro foi reduzida em 33% ou mais. 12% ao fim de um ano. A diminui\u00e7\u00e3o percentual anual m\u00e9dia foi de -0,39 (p&lt;0,0001) na dose mais elevada de ozanimod e de -0,5 (p=0,06) vs. -0,57 na dose mais baixa. A perda de volume cerebral \u00e9 considerada um indicador da progress\u00e3o\/actividade da doen\u00e7a.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Nasofaringite, dores de cabe\u00e7a e infec\u00e7\u00f5es das vias respirat\u00f3rias superiores ocorreram mais frequentemente com ozanimod. As taxas de eventos adversos graves eram compar\u00e1veis nos tr\u00eas grupos (2,9% e 3,5% vs. 2,5%), e o mesmo se aplicava \u00e0s taxas de infec\u00e7\u00e3o (incluindo infec\u00e7\u00f5es graves). N\u00e3o houve infec\u00e7\u00f5es oportunistas graves nos grupos ozanimod e n\u00e3o houve bloqueios AV \u22652.&nbsp;grau. As eleva\u00e7\u00f5es ALT eram pequenas, transit\u00f3rias e geralmente raramente exigiam a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento. Globalmente, 2,9% e 1,5% contra 3,6% dos tratados interromperam o respectivo tratamento devido a acontecimentos adversos. N\u00e3o houve surpresas ou sinais negativos em compara\u00e7\u00e3o com estudos anteriores.<\/p>\n<p>Segundo o autor do estudo SUNBEAM Prof. Giancarlo Comi, MD, San Raffaele, os resultados abrem o caminho para uma poss\u00edvel utiliza\u00e7\u00e3o futura do composto em EM recorrente-remitente. Ainda h\u00e1 necessidade de mais op\u00e7\u00f5es de tratamento oral com um perfil favor\u00e1vel de risco-benef\u00edcio neste grupo de doentes.<\/p>\n<h2 id=\"radianca\">RADIAN\u00c7A<\/h2>\n<p>Os autores do estudo RADIANCE (Parte B, Fase III), no qual ozanimod foi estudado nas mesmas doses e com o mesmo comparador durante dois anos em 1320 pacientes RMS, t\u00eam uma vis\u00e3o semelhante. O principal ponto final aqui foi tamb\u00e9m a taxa anual de recidivas durante todo o per\u00edodo de tratamento. Reduziu significativamente (novamente na ordem acima de 0,17 e 0,22 vs. 0,28).<\/p>\n<p>O mesmo se passou com a imagem: Foram encontradas redu\u00e7\u00f5es significativas de 42% e 34% para les\u00f5es T2 novas ou alargadas e de 53% e 47% para les\u00f5es MRI com aumento de gadol\u00ednio. E houve tamb\u00e9m um benef\u00edcio na perda de volume cerebral durante os dois anos com ozanimod (-0,69 e -0,71 vs. -0,94, ambos p&lt;0,0001).<\/p>\n<p>N\u00e3o s\u00f3 a efic\u00e1cia, mas tamb\u00e9m o perfil de seguran\u00e7a correspondiam aos da SUNBEAM e de estudos anteriores. Assim, n\u00e3o ocorreu nenhum bloco AV de \u22652.&nbsp;grau. A seguran\u00e7a card\u00edaca &#8211; uma quest\u00e3o a ser considerada com o fingolimod &#8211; foi avaliada como boa em geral com ozanimod. N\u00e3o houve bradic\u00e1rdias de primeira dose clinicamente relevantes. Os eventos card\u00edacos graves foram encontrados em 0% (1&nbsp;mg) e 0,7% (0,5&nbsp;mg) vs. 0,5% (IFN). 3% e 3,2% contra 4,1% de terapia descontinuada devido a acontecimentos adversos.<\/p>\n<p>O promotor quer submeter o composto para aprova\u00e7\u00e3o nos EUA antes do final de 2017. Para a Europa, isto n\u00e3o dever\u00e1 acontecer antes da primeira metade de 2018. Resta saber se o Swissmedic ir\u00e1 ent\u00e3o apoiar a autoriza\u00e7\u00e3o por enquanto.<\/p>\n<h2 id=\"nenhum-significado-no-que-diz-respeito-a-progressao-da-deficiencia\">Nenhum significado no que diz respeito \u00e0 progress\u00e3o da defici\u00eancia<\/h2>\n<p>Numa an\u00e1lise conjunta de SUNBEAM e RADIANCE B, ozanimod perdeu significado sobre o IFN no ponto final &#8220;tempo para confirmar a progress\u00e3o da defici\u00eancia em tr\u00eas meses&#8221;, com baixas taxas de progress\u00e3o em todos os grupos. Na SUNBEAM eram 2,9% e 3,8% vs. 4,2% no final do estudo, e na RADIANCE (Parte B) 12,5% e 9,3% vs. 11,3%.<\/p>\n<p>Globalmente, as taxas de progress\u00e3o confirmadas ao longo de tr\u00eas meses na an\u00e1lise conjunta foram de 7,6%, 6,5% vs. 7,8% no final do estudo.<\/p>\n<h2 id=\"concerto-falha-no-ponto-final-primario\">CONCERTO &#8211; Falha no ponto final prim\u00e1rio<\/h2>\n<p>Laquinimod tem tido uma hist\u00f3ria algo turbulenta. O composto &#8211; um activador AhR &#8211; e o seu predecessor, Linomid, t\u00eam sido repetidamente estudados na EM, por vezes com sucesso, mas a subst\u00e2ncia e os seus derivados tamb\u00e9m levantaram profundas preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a. Entre outras coisas, foram discutidos os efeitos nocivos no cora\u00e7\u00e3o e vasos sangu\u00edneos, bem como o aumento da taxa de cancro e da teratogenicidade em experi\u00eancias com animais. Enquanto o desenvolvimento da linomida estava parado, o laquinimod continuou a ser investigado. Globalmente, o seu perfil de risco-benef\u00edcio foi avaliado pela \u00faltima vez como negativo pela EMA em 2014, especialmente porque o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o exacto n\u00e3o era claro e n\u00e3o se podia excluir a possibilidade de danos a longo prazo para os seres humanos. A subst\u00e2ncia activa nunca recebeu aprova\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p>CONCERTO, o grande ensaio da fase III, deve lan\u00e7ar luz sobre quest\u00f5es de seguran\u00e7a e efic\u00e1cia. Inicialmente, foram testadas duas doses orais (0,6&nbsp;mg\/d ou 1,2&nbsp;mg\/d), mas o bra\u00e7o com a dose mais elevada foi fechado em Janeiro de 2016. Agora verificou-se que o laquinimod falhou o ponto final prim\u00e1rio, mesmo na dose mais baixa. Isto foi definido como &#8220;tempo para confirmar a progress\u00e3o da defici\u00eancia ao longo de tr\u00eas meses&#8221;. N\u00e3o houve benef\u00edcio sobre o placebo nos participantes com EM recorrente (RRMS) (hazard ratio de 0,937; p=0,7057).<\/p>\n<p>Assim, n\u00e3o beneficiou os iniciadores ter escolhido este ponto final em CONCERTO em vez da taxa anual de reca\u00eddas, como nos ensaios anteriores da fase III chamados ALLEGRO e BRAVO. Nessa altura, os efeitos sobre a progress\u00e3o da defici\u00eancia tinham sido muito mais promissores do que os efeitos sobre a taxa de reca\u00eddas. Agora que a defici\u00eancia &#8220;ascendeu&#8221; ao ponto final prim\u00e1rio, as diferen\u00e7as desaparecem (causando longas caras mesmo entre os autores do estudo) &#8211; enquanto que permaneceram relevantes na taxa de impulso. Este \u00faltimo foi tamb\u00e9m significativamente reduzido em 25% no CONCERTO, tal como o n\u00famero de les\u00f5es T1 com gadol\u00ednio ap\u00f3s 15 meses (pontos finais explorat\u00f3rios). Os par\u00e2metros secund\u00e1rios da perda de volume cerebral (40% de melhoria em rela\u00e7\u00e3o ao placebo no m\u00eas 15) e o tempo para a primeira reca\u00edda (28% de redu\u00e7\u00e3o do risco) foram tamb\u00e9m significativamente positivos, enquanto que a progress\u00e3o confirmada da incapacidade aos seis e nove meses n\u00e3o foi novamente significativamente diferente do placebo.<\/p>\n<p>Assim, embora tamb\u00e9m haja coisas positivas a relatar, o desenvolvimento da subst\u00e2ncia activa no campo do RRMS \u00e9 agora mais do que question\u00e1vel. Est\u00e3o em curso estudos que investigam o laquinimod noutras indica\u00e7\u00f5es, como a EM progressiva prim\u00e1ria ou a doen\u00e7a de Huntington. Veremos se o ingrediente activo \u00e9 mais convincente neste caso.<\/p>\n<p>O perfil de seguran\u00e7a de 0,6 mg\/d laquinimod em CONCERTO estava dentro do intervalo toler\u00e1vel: Dor de cabe\u00e7a, nasofaringite, dores nas costas e artralgia eram comuns. Globalmente, os autores n\u00e3o viram quaisquer dificuldades ou preocupa\u00e7\u00f5es importantes no uso da droga. No entanto, considera\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a, principalmente de natureza cardiovascular, foram a raz\u00e3o para o encerramento precoce do bra\u00e7o de dose mais elevada em 2016. Resta, portanto, ver quais os caminhos sinuosos que o desenvolvimento da subst\u00e2ncia activa ir\u00e1 seguir.<\/p>\n<h2 id=\"fingolimod-tambem-convence-na-infancia\">Fingolimod tamb\u00e9m convence na inf\u00e2ncia<\/h2>\n<p>Os ensaios cl\u00ednicos com popula\u00e7\u00f5es pedi\u00e1tricas s\u00e3o geralmente raros. Portanto, o ensaio PARADIGMS controlado aleatoriamente, que investigou o fingolimod em pacientes RRMS com idades compreendidas entre os dez e os 17 anos, \u00e9 uma excep\u00e7\u00e3o not\u00e1vel. \u00c9 o primeiro ensaio da fase III a investigar a terapia de EM modificadora de doen\u00e7as em doentes infantis. Consequentemente, os resultados foram recebidos com amplo interesse no congresso ECTRIMS\/ACTRIMS. Porque embora possam ser raros, eles existem, os doentes que desenvolvem EM antes dos 18 anos de idade. Pensa-se que afecta 3-5% de todas as pessoas com EM. A taxa de empuxo \u00e9 significativamente aumentada neste caso, nomeadamente de duas a tr\u00eas vezes em compara\u00e7\u00e3o com a popula\u00e7\u00e3o adulta. Existe um risco de incapacidade mais cedo do que nos doentes adultos com EM.<\/p>\n<p>Pode o fingolimod, que mostrou uma redu\u00e7\u00e3o consider\u00e1vel na taxa anual de reca\u00eddas nos ensaios FREEDOMS (mas em adultos), ajudar aqui? E a que custo \u00e9 este benef\u00edcio alcan\u00e7ado, ou seja, que efeitos secund\u00e1rios podem ser esperados na popula\u00e7\u00e3o pedi\u00e1trica? Afinal, n\u00e3o existe actualmente nenhuma terapia baseada em provas para a popula\u00e7\u00e3o pedi\u00e1trica. H\u00e1 simplesmente uma falta de ensaios cl\u00ednicos controlados aleatorizados que justificariam uma indica\u00e7\u00e3o clara. Com o PARADIGMS, isto est\u00e1 agora pronto para mudar.<\/p>\n<p>O estudo comparou o peso corporal adaptado do dedo indicador (0,25-0,5&nbsp;mg) com o interfer\u00e3o intramuscular beta-1a (30&nbsp;\u00b5g\/semana), para o qual, de acordo com o folheto informativo, dados publicados limitados sugerem que o perfil de seguran\u00e7a em adolescentes entre 12-18 anos \u00e9 o mesmo que em adultos. Os 215 pacientes tinham sofrido pelo menos uma reca\u00edda no \u00faltimo ano ou duas reca\u00eddas nos \u00faltimos dois anos ou apresentavam les\u00f5es por RM com gadol\u00ednio nos \u00faltimos seis meses antes da aleatoriza\u00e7\u00e3o. A fase cega do estudo dura at\u00e9 dois anos, a fase &#8220;open-label&#8221; outros cinco.<\/p>\n<p>O par\u00e2metro prim\u00e1rio mostrou uma redu\u00e7\u00e3o de risco relativo de 82% na taxa anual de recidivas (avaliada ao longo de at\u00e9 dois anos de tratamento): 0,67 vs. 0,12, (p&lt;0,001). O tempo para a primeira reca\u00edda foi prolongado, 39% sob IFN e 86% sob fingolimod estavam livres de reca\u00eddas ap\u00f3s dois anos. As imagens tamb\u00e9m mostraram redu\u00e7\u00f5es significativas em les\u00f5es T2 novas ou ampliadas e em les\u00f5es com aumento de gadol\u00ednio. A perda de volume cerebral foi menor ap\u00f3s dois anos: -0,80 vs. -0,48 (p=0,014). Finalmente, foi observado um efeito significativo no tempo para confirmar a progress\u00e3o da defici\u00eancia ao longo de tr\u00eas meses.<\/p>\n<p>Em resumo, \u00e9 um sucesso ao longo de toda a linha. Isto \u00e9 de esperar com a extens\u00e3o da aprova\u00e7\u00e3o. Mas e quanto aos efeitos secund\u00e1rios? Houve acontecimentos adversos mais graves com o fingolimod do que com o IFN (cerca do dobro, 18%). Estas inclu\u00edram ataques epil\u00e9pticos (4 casos), leucopenia (2 casos), agranulocitose (1 caso) e bloco AV de 2\u00ba grau (1 caso). Contudo, os acontecimentos adversos regulares eram mais frequentes no IFN.<\/p>\n<p>Globalmente, de acordo com os autores do estudo, o perfil de seguran\u00e7a provou ser consistente com o dos estudos com adultos &#8211; uma afirma\u00e7\u00e3o muito importante que faz com que a utiliza\u00e7\u00e3o do ingrediente activo tamb\u00e9m pare\u00e7a razo\u00e1vel em crian\u00e7as e adolescentes.<\/p>\n<p><em>Fonte: 7th ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 de Outubro de 2017, Paris (F).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Por uma vez, o foco do Congresso ECTRIMS\/ACTRIMS foi a popula\u00e7\u00e3o pedi\u00e1trica. Verificou-se que o Fingolimod tamb\u00e9m trabalha aqui. 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