{"id":339068,"date":"2017-11-26T01:00:00","date_gmt":"2017-11-26T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/anticorpos-receptores-cgrp-uma-esperanca-para-os-doentes-de-enxaqueca\/"},"modified":"2017-11-26T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-26T00:00:00","slug":"anticorpos-receptores-cgrp-uma-esperanca-para-os-doentes-de-enxaqueca","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/anticorpos-receptores-cgrp-uma-esperanca-para-os-doentes-de-enxaqueca\/","title":{"rendered":"Anticorpos receptores CGRP: Uma esperan\u00e7a para os doentes de enxaqueca?"},"content":{"rendered":"

O novo erenumab receptor de anticorpos CGRP poderia dar in\u00edcio a uma nova era na terapia da enxaqueca. Os resultados iniciais dos ensaios da fase II s\u00e3o esperan\u00e7osos.<\/strong><\/p>\n

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O pept\u00eddeo relacionado com o g\u00e9nero calcitonina (CGRP) desempenha um papel importante no desenvolvimento de dist\u00farbios da dor de cabe\u00e7a, provavelmente porque funciona principalmente como um potente vasodilatador e neuromodulador. Embora tenha sido demonstrado em estudos que a CGRP est\u00e1 associada \u00e0 dor de cabe\u00e7a e enxaqueca, a sua origem exacta e o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o subjacente ainda n\u00e3o s\u00e3o totalmente compreendidos.<\/p>\n

Uma poss\u00edvel liga\u00e7\u00e3o entre a CGRP, como componente do sistema trigeminovascular, e as perturba\u00e7\u00f5es da dor de cabe\u00e7a tem sido intensamente discutida desde 1988. Com base nesta suposi\u00e7\u00e3o, foram tamb\u00e9m desenvolvidos os primeiros antagonistas do CGRP, que deveriam encontrar a sua aplica\u00e7\u00e3o na terapia da dor aguda em particular. Contudo, a utiliza\u00e7\u00e3o destes pequenos pept\u00eddeos levou a um aumento de problemas hep\u00e1ticos graves, o que acabou por significar o fim dos antagonistas do CGRP numa poss\u00edvel terapia de enxaqueca.<\/p>\n

O receptor CGRP no c\u00e9rebro<\/h2>\n

O CGRP \u00e9 na realidade uma variante de emenda do gene da calcitonina, que produz um pequeno neuropept\u00eddeo que tamb\u00e9m est\u00e1 envolvido em processos de nocicep\u00e7\u00e3o, entre outras coisas. O CGRP \u00e9 produzido e libertado principalmente como resultado de est\u00edmulos de dor (Fig. 1)<\/strong>. Provoca uma vasodilata\u00e7\u00e3o muito eficaz dos vasos, o que a torna parcialmente respons\u00e1vel pelo eritema da dor que ocorre frequentemente. No entanto, a tarefa original da vasodilata\u00e7\u00e3o mediada por CGRP \u00e9 bastante diferente: Trata-se principalmente de iniciar uma repara\u00e7\u00e3o de poss\u00edveis danos que causaram o est\u00edmulo da dor.<\/p>\n

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Outros estudos mostraram tamb\u00e9m que o CGRP foi elevado no plasma da veia jugular de pacientes com enxaqueca, por exemplo. \u00c9 muito prov\u00e1vel que o pept\u00eddeo tamb\u00e9m tenha desempenhado um papel nos respectivos sintomas de dor. A origem do pept\u00eddeo dentro do c\u00e9rebro, no entanto, permaneceu pouco clara.<\/p>\n

O pept\u00eddeo CGRP foi detectado imunohistoquimicamente em estruturas cerebrais tais como a dura-m\u00e1ter, o g\u00e2nglio trig\u00e9meo e a medula oblonga. O seu parceiro, o receptor CGRP, tamb\u00e9m se mostrou encontrado nestas sec\u00e7\u00f5es do c\u00e9rebro. Contudo, o receptor  s\u00f3 se forma naquelas c\u00e9lulas nervosas que n\u00e3o produzem e libertam elas pr\u00f3prias o ligando, CGRP. Al\u00e9m disso, o receptor CGRP encontra-se em vasos arteriais da dura-m\u00e1ter e em c\u00e9lulas mononucleares do sistema imunit\u00e1rio.<\/p>\n

Ap\u00f3s o ligante se ligar ao seu receptor, \u00e9 activado, o que por sua vez leva a um aumento intracelular da concentra\u00e7\u00e3o de cAMP, um efeito significativo da transdu\u00e7\u00e3o de sinal nas c\u00e9lulas. Este processo poderia ser prevenido experimentalmente com sucesso, tanto atrav\u00e9s do bloqueio do CGRP ligante como atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o do receptor CGRP.<\/p>\n

Conclus\u00e3o: A CGRP e o seu receptor encontram-se em \u00e1reas do c\u00e9rebro que se pensa serem parcialmente respons\u00e1veis pelo desenvolvimento de dist\u00farbios de cefaleias e enxaquecas. Al\u00e9m disso, ambos podem ser especificamente inibidos e assim as reac\u00e7\u00f5es subsequentes podem ser travadas. Ambos juntos fizeram da CGRP um candidato interessante para o desenvolvimento de potenciais terapias de anticorpos na profilaxia da enxaqueca.<\/p>\n

Dados actuais dos estudos da fase II<\/h2>\n

Os resultados do estudo inicial sobre o erenumab receptor de anticorpos CGRP s\u00e3o de facto bastante promissores, por exemplo, dados de um estudo de fase II com 483 doentes com enxaqueca epis\u00f3dica que foram divididos em quatro bra\u00e7os de tratamento e receberam placebo ou o anticorpo (doses: 7 mg, 21 mg e 70 mg respectivamente). O anticorpo receptor CGRP era administrado subcutaneamente a cada quatro semanas durante um per\u00edodo de tr\u00eas meses [2].<\/p>\n

Apenas na dose de 70 mg erenumab teve um efeito significativo em compara\u00e7\u00e3o com placebo – nas semanas 9-12, o n\u00famero de dias de enxaqueca foi reduzido em 3,4 dias vs. 2,3 dias no grupo verum em compara\u00e7\u00e3o com a linha de base (p=0,021) [2]. A taxa de resposta de 50% foi tamb\u00e9m mais elevada no grupo verum (46%) do que com placebo (30%) [1]. As reac\u00e7\u00f5es adversas ocorreram em ambos os grupos em cerca de metade dos doentes deste estudo, principalmente sob a forma de nasofaringite, fadiga e dores de cabe\u00e7a [2].<\/p>\n

Tal como para a enxaqueca epis\u00f3dica, o erenumabe tamb\u00e9m poderia ser \u00fatil para doentes com enxaqueca cr\u00f3nica. Num ensaio da fase II (AMG 344) com 667 participantes, receberam 70 mg ou 140 mg do anticorpo ou uma prepara\u00e7\u00e3o placebo correspondente subcut\u00e2nea de quatro em quatro semanas durante tr\u00eas meses [2]. O principal ponto final do estudo foi a altera\u00e7\u00e3o do n\u00famero de dias de enxaqueca por m\u00eas dentro das semanas de tratamento 8-12 em compara\u00e7\u00e3o com a linha de base. Ambos os grupos de anticorpos (70 mg, 140 mg) conseguiram uma redu\u00e7\u00e3o nos dias de dor de cabe\u00e7a de 6,6 dias por m\u00eas vs. 4,2 dias com placebo, em compara\u00e7\u00e3o com o grupo placebo (Fig. 2)<\/strong> [3].<\/p>\n

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Al\u00e9m disso, o resultado em pacientes com uso excessivo de medicamentos para enxaquecas \u00e9 particularmente interessante: no estudo (AMG 344), estes pacientes aparentemente beneficiaram da terapia profil\u00e1tica com anticorpos – e isto mesmo sem desintoxica\u00e7\u00e3o pr\u00e9via [3].<\/p>\n

Seguran\u00e7a cardiovascular da terapia de anticorpos<\/h2>\n

Uma vez que os receptores CGRP s\u00e3o encontrados em muitos tecidos e \u00f3rg\u00e3os do corpo, para al\u00e9m do sistema nervoso, por exemplo, tamb\u00e9m no cora\u00e7\u00e3o, surgiram muito cedo preocupa\u00e7\u00f5es de que a inibi\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o CGRP no cora\u00e7\u00e3o pudesse bloquear a cardioprotec\u00e7\u00e3o na isquemia aguda (enfarte do mioc\u00e1rdio) em doentes com CHD [4]. No entanto, isto n\u00e3o foi demonstrado em estudos com animais at\u00e9 agora; pelo contr\u00e1rio, n\u00e3o foi previamente encontrado qualquer efeito no ritmo card\u00edaco ou na press\u00e3o arterial, por exemplo, em ratos saud\u00e1veis [5]. Assim, pode actualmente assumir-se que a terapia com anticorpos subcut\u00e2neos para a enxaqueca tem apenas um baixo risco cardiovascular agudo – contudo, os efeitos a longo prazo do bloqueio da CGRP e os mecanismos de protec\u00e7\u00e3o possivelmente mediados pela CGRP precisam de ser mais investigados no futuro.<\/p>\n

Anticorpos para terapias de enxaqueca estabelecidas<\/h2>\n

Um grande problema na profilaxia da dor de cabe\u00e7a – e \u00e9 por isso que novas formas de terapia s\u00e3o actualmente urgentemente necess\u00e1rias – \u00e9 a fraca ades\u00e3o dos doentes ao tratamento. Embora at\u00e9 66% dos pacientes ainda sigam o plano terap\u00eautico quando tomam o medicamento de profilaxia uma vez por dia, este n\u00famero \u00e9 significativamente mais baixo com apenas 30% quando o tomam v\u00e1rias vezes ao dia. Quase um em cada cinco pacientes tamb\u00e9m termina a profilaxia prematuramente devido a efeitos secund\u00e1rios relacionados com subst\u00e2ncias. Tudo isto acaba por levar ao facto de, actualmente, em cada quarto a cada segundo doente de enxaqueca (25-50%) interromper a profilaxia antes de atingir a dura\u00e7\u00e3o ou dosagem planeada. Menos de 25% dos doentes tomam a profilaxia da enxaqueca oral durante mais de um ano. Na segunda e terceira profilaxia, a ader\u00eancia ap\u00f3s seis meses \u00e9 mesmo apenas de cerca de 16% [6\u20139].<\/p>\n

A nova abordagem terap\u00eautica utilizando anticorpos monoclonais receptores CGRP, como o erenumabe, por outro lado, poderia oferecer as seguintes vantagens em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia convencional da enxaqueca:<\/p>\n

    \n
  • Maior especificidade<\/li>\n
  • s.c.-\/i.v.-aplica\u00e7\u00e3o, para que os comprimidos n\u00e3o sejam mais necess\u00e1rios, o que poderia aumentar a ader\u00eancia terap\u00eautica<\/li>\n
  • Menos efeitos secund\u00e1rios<\/li>\n
  • In\u00edcio imediato da ac\u00e7\u00e3o<\/li>\n
  • A titula\u00e7\u00e3o da dose n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria.<\/li>\n<\/ul>\n

    Conclus\u00e3o para a pr\u00e1tica<\/h2>\n

    Muitos doentes com dores de cabe\u00e7a e enxaquecas n\u00e3o est\u00e3o suficientemente bem tratados com os medicamentos actualmente dispon\u00edveis. Os efeitos secund\u00e1rios e a falta de ader\u00eancia \u00e0 terapia que da\u00ed resulta, na sua maioria, favorecem esta situa\u00e7\u00e3o. Por conseguinte, o apelo a novas abordagens terap\u00eauticas que t\u00eam menos efeitos secund\u00e1rios e s\u00e3o mais especificamente eficazes est\u00e1 a tornar-se cada vez mais alto.<\/p>\n

    Uma vez que o CGRP desempenha um papel muito importante na fisiopatologia da dor de cabe\u00e7a prim\u00e1ria, os anticorpos receptores CGRP poderiam desempenhar um papel fundamental no tratamento da enxaqueca epis\u00f3dica e cr\u00f3nica no futuro. Os dados cl\u00ednicos iniciais dos ensaios da fase II apoiam a efic\u00e1cia da terapia de anticorpos na redu\u00e7\u00e3o significativa do n\u00famero de dias de enxaqueca por m\u00eas. Isto significa que os anticorpos receptores CGRP podem, de facto, tornar-se uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica promissora para os doentes de enxaqueca num futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

    Fonte: IS07 “Monoclonal antibodies against CGRP – for migraine-specific prophylaxis” (Organizador: Novartis), Congresso Alem\u00e3o da Dor 2017, 13 de Outubro de 2017,
    \nMannheim (D)<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Kandel ER, et al.: Principles of Neural Science; 2000; 4\u00aa edi\u00e7\u00e3o , New York: Mcgraw-Hill Professional.<\/li>\n
    2. Sun H, et al: Lancet Neurol 2016; 15(4): 382-390.<\/li>\n
    3. Tepper S, et al: Lancet Neurol 2017; 16(6): 425-434.<\/li>\n
    4. MaassenVanDenBrink A, et al: Trends Pharmacol Scicol 2016; 37(9): 779-788.<\/li>\n
    5. Zeller J, et al: Br J Pharmacol 2008; 155(7): 1093-1103.<\/li>\n
    6. Evans & Linde: Headache 2009; 49: 1054-1058.<\/li>\n
    7. Gracia-Naya, et al: Rev Neurol 2011; 53: 201-208.<\/li>\n
    8. Hepp, et al: Cephalagia 2015; 35: 478-488.<\/li>\n
    9. Mulleners, et al: Cephalalgia 1998; 18: 52-56.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nPR\u00c1TICA DO GP 2017; 12(11): 36-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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