{"id":339100,"date":"2017-11-07T01:00:00","date_gmt":"2017-11-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/bloqueio-da-rota-de-fuga-para-o-tumor\/"},"modified":"2017-11-07T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-07T00:00:00","slug":"bloqueio-da-rota-de-fuga-para-o-tumor","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/bloqueio-da-rota-de-fuga-para-o-tumor\/","title":{"rendered":"Bloqueio da “rota de fuga” para o tumor"},"content":{"rendered":"

As convuls\u00f5es na terapia de primeira linha do cancro do pulm\u00e3o mutado por EGFR de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas est\u00e3o iminentes. Com o ensaio FLAURA, osimertinib apresenta-se, pela primeira vez com confian\u00e7a, como uma op\u00e7\u00e3o de tratamento para pacientes inexperientes.<\/strong><\/p>\n

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Dificilmente se passa uma confer\u00eancia oncol\u00f3gica sem resultados de peso do campo do cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC). N\u00e3o \u00e9, portanto, surpreendente que os estudos sobre o NSCLC tamb\u00e9m tenham constitu\u00eddo uma parte central das apresenta\u00e7\u00f5es no congresso da OMPE deste ano. Desta vez, dizia respeito ao tratamento de primeira linha de pacientes avan\u00e7ados com muta\u00e7\u00f5es EGFR.<\/p>\n

Breve revis\u00e3o<\/h2>\n

Em 2016, InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE relatou, como habitualmente, a Confer\u00eancia Europeia sobre Cancro do Pulm\u00e3o em Genebra. Nessa altura, dois resumos tardios tinham demonstrado a efic\u00e1cia do osimertinibe, um potente inibidor selectivo de tirosina quinase de terceira gera\u00e7\u00e3o (anti-EGFR), na popula\u00e7\u00e3o acima referida. Tratava-se de resultados de estudos parcialmente agrupados das fases I e II. As investiga\u00e7\u00f5es em quest\u00e3o foram designadas AURA P1, extens\u00e3o AURA e AURA 2. conclu\u00edram unanimemente que o osimertinib na dose de 80 mg\/d em pacientes com NSCLC avan\u00e7ado e a muta\u00e7\u00e3o EGFR T790M que tinham progredido na terapia EGFR TKI pr\u00e9via proporcionaram uma alta taxa de resposta durante uma dura\u00e7\u00e3o relativamente longa, com uma sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o encorajadora e um perfil de efeito secund\u00e1rio control\u00e1vel. Porque \u00e9 que isso \u00e9 importante? Agora, quando \u00e9 detectada uma muta\u00e7\u00e3o de EGFR do condutor, que se aplica a cerca de 15% de todos os casos NSCLC no mundo ocidental e a um bom ter\u00e7o no mundo asi\u00e1tico, os inibidores espec\u00edficos de tirosina quinase (TKIs) t\u00eam estado dispon\u00edveis h\u00e1 muito tempo com bons resultados. Contudo, estes TKIs levam ao desenvolvimento de resist\u00eancia e \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a – a muta\u00e7\u00e3o T790M \u00e9 a causa da maioria de toda a resist\u00eancia. O Osimertinib como inibidor do EGFR com muta\u00e7\u00f5es sensibilizantes (EGFRm) e a muta\u00e7\u00e3o de resist\u00eancia TKI T790M preenche esta lacuna e foi por isso inclu\u00eddo com gratid\u00e3o no regime terap\u00eautico. Assim, o osimertinib foi tamb\u00e9m aprovado na Su\u00ed\u00e7a na segunda linha desde meados do ano passado.<\/p>\n

A primeira linha como alvo<\/h2>\n

Mesmo assim, contudo, tornou-se evidente que o osimertinib tamb\u00e9m faria incurs\u00f5es no mercado de primeira linha. Outra apresenta\u00e7\u00e3o no ELCC 2016 com dados positivos de 60 pacientes ing\u00e9nuos da terapia sugeriu isto. Osimertinib atrasa a resist\u00eancia. O tumor tem obviamente de procurar novos mecanismos de resist\u00eancia para al\u00e9m da muta\u00e7\u00e3o EGFR T790M. Ent\u00e3o o que acontece se bloquear esta “via de fuga” central para o tumor logo desde o in\u00edcio?<\/p>\n

A clareza final deveria ser proporcionada por um ensaio de fase III com mais de 500 pacientes que comparavam o osimertinibe com o erlotinib e o gefitinib (“padr\u00e3o de cuidados”). Os resultados eram esperados em cerca de um ano e meio – na OMPE 2017 tinha chegado o momento. Isto com muita anteced\u00eancia: a apresenta\u00e7\u00e3o foi convincente. \u00c9 prov\u00e1vel que o osimertinib em breve esteja dispon\u00edvel na primeira linha.<\/p>\n

FLAURA – a hist\u00f3ria de sucesso continua<\/h2>\n

O ensaio da fase III em quest\u00e3o tem o nome retumbante FLAURA. O estudo envolveu 556 adultos da \u00c1sia, Europa e Am\u00e9rica do Norte com NSCLC avan\u00e7ado com activa\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es de EGFR-TK, incluindo a elimina\u00e7\u00e3o em exon 19 e a muta\u00e7\u00e3o pontual L858R no exon 21. Foram aleatorizados na primeira linha para receber o “padr\u00e3o de cuidados”, que \u00e9 o gefitinib 250 mg\/d ou erlotinib 150 mg\/d foi definido, ou osimertinib 80 mg\/d. O crossover ao osimertinib foi poss\u00edvel em progress\u00e3o e resist\u00eancia T790M. As caracter\u00edsticas b\u00e1sicas dos pacientes, tais como o estatuto de muta\u00e7\u00e3o, g\u00e9nero, met\u00e1stases do SNC e etnia (asi\u00e1tica, n\u00e3o asi\u00e1tica) foram distribu\u00eddas uniformemente pelas armas.<\/p>\n

O ponto final prim\u00e1rio, sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o, foi prolongado para 18,9 meses com a subst\u00e2ncia em estudo em compara\u00e7\u00e3o com 10,2 meses com a terapia padr\u00e3o. Isto corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o do risco cl\u00ednica e estatisticamente significativa em mais de metade. Os valores s\u00e3o apresentados no quadro 1 <\/strong>. O benef\u00edcio foi observado em todos os subgrupos predefinidos (incluindo pacientes com\/sem met\u00e1stases cerebrais na linha de base). Uma an\u00e1lise final correspondente sobre a sobreviv\u00eancia global ainda est\u00e1 actualmente pendente. A an\u00e1lise intercalar ainda n\u00e3o tinha revelado quaisquer valores estatisticamente significativos. Nesta fase inicial, os dados ainda s\u00e3o “imaturos”. Por conseguinte, ainda n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel fazer uma declara\u00e7\u00e3o conclusiva a este respeito. A dura\u00e7\u00e3o da resposta foi duplicada com osimertinib.<\/p>\n

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Os acontecimentos adversos mais frequentes com o osimertinibe foram – como j\u00e1 era conhecido de estudos anteriores – diarreia (58%, em 2% pelo menos grau 3) ou pele seca (32%). Em geral, os acontecimentos adversos de qualquer causa eram igualmente frequentes nos dois bra\u00e7os. Os casos graves ocorreram mais frequentemente sob terapia padr\u00e3o (que incidentalmente tamb\u00e9m se aplicou \u00e0 taxa de descontinua\u00e7\u00e3o da terapia correspondente: 13% vs. 18%). Globalmente, o osimertinib tem, portanto, um melhor desempenho em termos de seguran\u00e7a.<\/p>\n

Est\u00e3o todos de acordo?<\/h2>\n

Os autores inferem dos dados um perfil de risco-benef\u00edcio superior para o osimertinib na defini\u00e7\u00e3o da primeira linha. O perfil de seguran\u00e7a foi claramente melhor apesar da dura\u00e7\u00e3o global mais longa do tratamento com a subst\u00e2ncia em estudo (16,2 meses). O facto de o benef\u00edcio em PFS com\/sem met\u00e1stases cerebrais ser quase o mesmo (HR 0,47 e 0,46) sugere que o osimertinib est\u00e1 activo tanto no c\u00e9rebro como sistemicamente. Isto \u00e9 particularmente importante para tumores alterados por EGFR, uma vez que estes ocorrem frequentemente com met\u00e1stases cerebrais. Os resultados da actividade cerebral s\u00e3o apoiados pela descoberta de que 6% no grupo osimertinib mas 15% no grupo padr\u00e3o desenvolveram a progress\u00e3o do SNC. Tamb\u00e9m foi digno de nota que as curvas PFS divergiram significativamente desde muito cedo e continuaram a divergir claramente durante o curso. O desenvolvimento na sobreviv\u00eancia global tamb\u00e9m parece promissor. Por isso, parece uma mudan\u00e7a de paradigma.<\/p>\n

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A resposta dos peritos e dos visitantes \u00e0 confer\u00eancia foi igualmente positiva? Na sua maioria, sim. A relev\u00e2ncia para a primeira linha foi claramente concedida \u00e0 FLAURA. Foram feitas compara\u00e7\u00f5es com a situa\u00e7\u00e3o em tumores com muta\u00e7\u00e3o ALK e o estudo correspondente sobre o alectinibe – recentemente publicado no NEJM [1]. Tamb\u00e9m a\u00ed a quest\u00e3o era se a utiliza\u00e7\u00e3o na primeira linha era superior \u00e0 sequencia\u00e7\u00e3o das subst\u00e2ncias activas. Especificamente, isto significa que um PFS mais longo \u00e9 conseguido com o segundo agente original na primeira linha do que seria poss\u00edvel com sequencia\u00e7\u00e3o. Contudo, embora a situa\u00e7\u00e3o para a ALK seja muito clara, a situa\u00e7\u00e3o para a FLAURA \u00e9 um pouco mais complexa. Isto porque apenas cerca de metade da popula\u00e7\u00e3o do estudo da FLAURA teria precisado e beneficiado do osimertinib na segunda linha ap\u00f3s a terapia de primeira linha com os agentes estabelecidos (uma vez que teriam desenvolvido resist\u00eancia via T790M). Dado que o estudo tamb\u00e9m inclui um grande n\u00famero de pacientes que nunca teriam desenvolvido tal resist\u00eancia, mas sim um tipo diferente de resist\u00eancia, n\u00e3o se esperaria uma PFS mediana de 19 meses. Per\u00edodos t\u00e3o longos s\u00f3 s\u00e3o normalmente atingidos com pacientes que s\u00e3o adequados para a sequencia\u00e7\u00e3o de osimertinibe (isto n\u00e3o \u00e9 estatisticamente verdade para cerca de 50% da popula\u00e7\u00e3o da FLAURA). Para todos os outros, podem ser assumidos per\u00edodos mais curtos, pois muitas vezes s\u00f3 podem mudar para a quimioterapia ap\u00f3s a terapia de primeira linha. Tendo isto em conta, 19 meses de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o \u00e9 impressionante e, na verdade, defende a utiliza\u00e7\u00e3o da primeira linha nesta popula\u00e7\u00e3o. Em particular, porque nunca \u00e9 certo se \u00e9 sequer poss\u00edvel mudar para o osimertinib ou outra terapia espec\u00edfica de segunda linha – uma vez que permanece pouco claro no in\u00edcio da terapia inicial se os pacientes desenvolver\u00e3o resist\u00eancia como o T790M e assim beneficiar\u00e3o dos agentes espec\u00edficos – os 19 meses com o osimertinib que podem ser alcan\u00e7ados com anteced\u00eancia podem facilitar a decis\u00e3o de o utilizar na primeira linha. Livremente de acordo com o princ\u00edpio: “o vencedor leva tudo”.<\/p>\n

No entanto, pode n\u00e3o ser assim t\u00e3o simples afinal. Neste contexto, o desenvolvimento futuro do OS na FLAURA \u00e9 tamb\u00e9m importante. A \u00faltima palavra ainda n\u00e3o foi dita para tumores mutantes de EGFR.<\/p>\n

Fonte: Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia M\u00e9dica (ESMO) 2017, 8-12 Setembro 2017, Madrid<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Peters S, et al: Alectinib versus crizotinib em C\u00e2ncer de Pulm\u00e3o N\u00e3o-Positivo de Pequenas-C\u00e9lulas ALK n\u00e3o tratado. N Engl J Med 2017; 377: 829-838.<\/li>\n
  2. Eggermont AM, et al: Sobreviv\u00eancia prolongada no melanoma de fase III com terapia adjuvante de ipilimumab. NEJM 2016; 375: 1845-1855.<\/li>\n
  3. Weber J, et al: Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab em Resected Stage III ou IV Melanoma. NEJM 2017 10 de Setembro. DOI: 10.1056\/NEJMoa1709030 [Epub ahead of Print].<\/li>\n
  4. Long GV, et al: Adjuvant dabrafenib mais trametinib na fase III melanoma modificado por BRAF. NEJM 2017 10 de Setembro. DOI: 10.1056\/NEJMoa1708539 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGY 2017; 5(5): 35-37<\/em><\/p>\n

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    		Op\u00e7\u00f5es<\/a>: Hist\u00f3rico<\/a>: Feedback<\/a>: Doa\u00e7\u00e3o<\/a><\/td>\nFechar<\/span><\/td>\n<\/tr>\n<\/table>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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