{"id":339153,"date":"2017-10-31T01:00:00","date_gmt":"2017-10-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/patogenese-clinica-diagnosticos\/"},"modified":"2017-10-31T01:00:00","modified_gmt":"2017-10-31T00:00:00","slug":"patogenese-clinica-diagnosticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/patogenese-clinica-diagnosticos\/","title":{"rendered":"Patog\u00e9nese, cl\u00ednica, diagn\u00f3sticos"},"content":{"rendered":"

No mieloma m\u00faltiplo, a cl\u00ednica que conduz ao diagn\u00f3stico \u00e9 derivada da les\u00e3o do \u00f3rg\u00e3o final. Os crit\u00e9rios de diagn\u00f3stico foram actualizados pela \u00faltima vez em 2014. Com diagn\u00f3sticos bem estabelecidos e amplamente dispon\u00edveis, a doen\u00e7a raramente causa hoje em dia dificuldades de diagn\u00f3stico.<\/strong><\/p>\n

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Com uma incid\u00eancia anual de aproximadamente 5-6-6\/100.000 e uma quota de 10%, o mieloma m\u00faltiplo \u00e9 uma das neoplasias hematol\u00f3gicas mais comuns. Com uma idade m\u00e9dia de 65-70 anos, as pessoas mais velhas s\u00e3o predominantemente afectadas, e os homens s\u00e3o afectados mais frequentemente do que as mulheres com uma propor\u00e7\u00e3o de 1,5:1 [1].<\/p>\n

Patog\u00e9nese<\/h2>\n

A transforma\u00e7\u00e3o neopl\u00e1sica de uma c\u00e9lula B do centro germinal em diferencia\u00e7\u00e3o para um plasm\u00f3cito produtor de imunoglobulina \u00e9 o evento iniciador da doen\u00e7a para um espectro de doen\u00e7as de plasm\u00f3citos que se manifesta como gamopatia monoclonal de significado desconhecido (MGUS), mieloma de cheiro (SM), mieloma m\u00faltiplo (MM) ou leucemia de plasm\u00f3citos (PCL), dependendo da actividade da doen\u00e7a e da manifesta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica [2].<\/p>\n

A gamopatia monoclonal de significado pouco claro \u00e9 uma les\u00e3o precursora clonal cuja incid\u00eancia aumenta com a idade (ocorrendo em cerca de 3% dos >70 anos [3]), mas que apenas progride para o mieloma m\u00faltiplo em cerca de 1% dos casos por ano [4,5]. O risco exacto de progress\u00e3o depende do tipo e da concentra\u00e7\u00e3o da paraprote\u00edna, da rela\u00e7\u00e3o da cadeia de luz livre, da percentagem de plasm\u00f3citos clonais na medula \u00f3ssea e da imunoparesia [6,7].<\/p>\n

Entretanto, a fase de mieloma assintom\u00e1tico chamado smouldering myeloma pode ser demarcada em aproximadamente 14% dos doentes, com uma taxa de progress\u00e3o anual de 10% nos primeiros cinco anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico inicial, seguida de 3% por ano nos pr\u00f3ximos cinco anos e 1,5% nos anos seguintes [8,9]. Este \u00e9 um estado de doen\u00e7a clinicamente definido entre MGUS e mieloma m\u00faltiplo que inclui uma popula\u00e7\u00e3o de doentes muito heterog\u00e9nea, incluindo doentes com progress\u00e3o de doen\u00e7a pr\u00e9-maligna do tipo MGUS e doentes com mieloma m\u00faltiplo agressivo CRAB-negativo.<\/p>\n

A leucemia de plasm\u00f3citos \u00e9 a forma mais agressiva e leuc\u00e9mica de neoplasia de plasm\u00f3citos, com uma incid\u00eancia de aproximadamente 4\/10.000.000 [10] \u00e9 comparativamente rara e pode desenvolver-se principalmente ou secundariamente a partir de um mieloma m\u00faltiplo pr\u00e9-existente (1-4% de todos os doentes) [11]. Uma percentagem de plasm\u00f3citos de 20% ou uma concentra\u00e7\u00e3o de 2000 plasm\u00f3citos\/\u00b5l de sangue \u00e9 necess\u00e1ria para o diagn\u00f3stico no hemograma diferencial microsc\u00f3pico.<\/p>\n

O evento inicial na oncog\u00e9nese das discrasias de plasm\u00f3citos ocorre numa fase de desenvolvimento das c\u00e9lulas B que se caracteriza per se por instabilidade gen\u00e9tica devido a altera\u00e7\u00f5es na classe isot\u00edpica da mol\u00e9cula de imunoglobulina e hipermuta\u00e7\u00e3o som\u00e1tica visando a matura\u00e7\u00e3o da afinidade [12].<\/p>\n

Citogeneticamente, podem distinguir-se duas altera\u00e7\u00f5es principais do cari\u00f3tipo, que no sentido de muta\u00e7\u00f5es prim\u00e1rias j\u00e1 est\u00e3o presentes no in\u00edcio da oncog\u00e9nese na fase de MGUS. Os cari\u00f3tipos hiperdipl\u00f3ides, observados em quase dois ter\u00e7os dos casos, caracterizam-se por trissomias em cromossomas com um n\u00famero \u00edmpar (3,5,7,9,11,15,19) e distinguem-se do chamado cari\u00f3tipo n\u00e3o hiperdipl\u00f3ide, que \u00e9 frequentemente causado por transloca\u00e7\u00f5es do locus da imunoglobulina de cadeia pesada (IgH) com oncogenes tais como FGFR-3 e MMSET (t[4;14]), MAF (t[14;16]), CCND1 (t[11;14]) ou \u00e9 caracterizada por ganhos\/perdas desequilibrados de 1q, 1p, 6q, 8p, 13q, 16q e 17p.<\/p>\n

As altera\u00e7\u00f5es secund\u00e1rias incluem muta\u00e7\u00f5es nas prote\u00ednas RAS (K\/N-RAS), activando muta\u00e7\u00f5es em kinases como PI3K, AKT, BRAF, transloca\u00e7\u00f5es com activa\u00e7\u00e3o de factores de transcri\u00e7\u00e3o como MYC, e supress\u00f5es ou inactiva\u00e7\u00e3o de genes supressores de tumores como p53 e RB1 [13].<\/p>\n

Ao mesmo tempo, o curso da doen\u00e7a caracteriza-se por uma crescente heterogeneidade clonal e instabilidade gen\u00f3mica [14], que \u00e9 possivelmente aumentada pela interven\u00e7\u00e3o quimioterap\u00eautica (por exemplo, agentes alquilantes).<\/p>\n

Uma vez estabelecido um clone de plasm\u00f3cito maligno, os danos cl\u00ednicos dos \u00f3rg\u00e3os finais desenvolvem-se com o aumento da actividade da doen\u00e7a. Les\u00f5es \u00f3sseas osteol\u00edticas devido ao aumento da reabsor\u00e7\u00e3o \u00f3ssea s\u00e3o o resultado de metabolismo \u00f3sseo desregulado com aumento do osteoclasto e actividade osteoblasto suprimida, mediada pelo aumento da express\u00e3o RANKL (“activador receptor da NF kappa B ligand”), diminui\u00e7\u00e3o da express\u00e3o da osteoprotegerina [15] e um ambiente de citocinas osteoclasto-suportadoras (aumento da MIP-1 alfa, IL6, IL3, etc.). Outra consequ\u00eancia deste desequil\u00edbrio \u00e9 a liberta\u00e7\u00e3o de c\u00e1lcio da subst\u00e2ncia \u00f3ssea com hipercalcemia do soro resultante e altera\u00e7\u00f5es na excitabilidade neuromuscular.<\/p>\n

A anemia que frequentemente leva ao diagn\u00f3stico inicial e ao seu esclarecimento \u00e9 o resultado do deslocamento de hematopoiese saud\u00e1vel por plasm\u00f3citos malignos. Contudo, esta explica\u00e7\u00e3o n\u00e3o vai suficientemente longe, porque em muitos casos observa-se anemia pronunciada que n\u00e3o pode ser explicada por uma baixa infiltra\u00e7\u00e3o comprovada de plasm\u00f3citos. Aqui, altera\u00e7\u00f5es no microambiente da medula \u00f3ssea como a activa\u00e7\u00e3o do caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o TGF\u03b2 parecem desempenhar um papel importante, levando a uma concentra\u00e7\u00e3o reduzida de c\u00e9lulas progenitoras hematopoi\u00e9ticas na medula \u00f3ssea de doentes com mieloma [16].<\/p>\n

Al\u00e9m da infiltra\u00e7\u00e3o directa dos plasm\u00f3citos como elemento patog\u00e9nico, a paraprote\u00edna monoclonal secretada pelos plasm\u00f3citos desempenha por vezes um papel decisivo na patog\u00e9nese. Embora uma s\u00edndrome de hiperviscosidade causada por elevadas concentra\u00e7\u00f5es de paraprote\u00edna seja comparativamente rara e seja ent\u00e3o encontrada principalmente nas doen\u00e7as do mieloma com IgM ou paraprote\u00edna IgA, o que pode ser explicado pela sua estrutura molecular mais complexa com ocorr\u00eancia como pentamer (IgM) ou dimer (IgA), o dano do \u00f3rg\u00e3o final causado pela cadeia de luz amil\u00f3ide t\u00f3xica na patog\u00e9nese da amiloidose AL, por outro lado, j\u00e1 ocorre com baixas concentra\u00e7\u00f5es de paraprote\u00edna. No mieloma de cadeia ligeira em particular, as cadeias de luz livre filtr\u00e1vel glomerular levam a danos tubulares e obstru\u00e7\u00e3o (a chamada nefropatia fundida) devido ao seu menor tamanho molecular em compara\u00e7\u00e3o com a mol\u00e9cula de imunoglobulina completa.<\/p>\n

Cl\u00ednica<\/h2>\n

Os sintomas cl\u00ednicos que, em \u00faltima an\u00e1lise, levam \u00e0 consulta m\u00e9dica e ao diagn\u00f3stico s\u00e3o derivados dos danos dos \u00f3rg\u00e3os finais relacionados com a mieloma descritos na sua patog\u00e9nese. Dor \u00f3ssea devido a oste\u00f3lise relacionada com mieloma, uma fractura osteol\u00edtica patol\u00f3gica, desempenho reduzido na presen\u00e7a de anemia ou uma tend\u00eancia para a infec\u00e7\u00e3o conduzem frequentemente a uma apresenta\u00e7\u00e3o m\u00e9dica. O efeito nefrot\u00f3xico das cadeias ligeiras pode levar \u00e0 insufici\u00eancia renal at\u00e9 \u00e0 insufici\u00eancia renal com os correspondentes sintomas de uraemia. Menos frequentemente, o mieloma m\u00faltiplo manifesta-se com arritmias card\u00edacas, sonol\u00eancia ou outros sintomas relacionados com a hipercalcemia. O efeito t\u00f3xico da amiloidose da cadeia de luz na amiloidose AL pode levar a uma sintomatologia cl\u00ednica muito diversificada. A insufici\u00eancia card\u00edaca devida a dep\u00f3sito card\u00edaco \u00e9 frequentemente encontrada aqui, juntamente com insufici\u00eancia renal, polineuropatia e outras.<\/p>\n

Diagn\u00f3sticos<\/h2>\n

Os crit\u00e9rios de diagn\u00f3stico do mieloma m\u00faltiplo foram actualizados pela \u00faltima vez em 2014 pelo Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma M\u00faltiplo (IMWG) numa actualiza\u00e7\u00e3o consensual [17].
\nOs crit\u00e9rios CRAB estabelecidos (hipercalcemia, insufici\u00eancia renal, anemia, oste\u00f3lise) foram complementados pelos chamados crit\u00e9rios SLiM (Tab. 1) <\/strong>. O contexto para a extens\u00e3o dos crit\u00e9rios de diagn\u00f3stico \u00e9 a observa\u00e7\u00e3o de que no colectivo de doentes com mieloma latente que n\u00e3o necessitam de tratamento pr\u00e9vio, certos par\u00e2metros da doen\u00e7a est\u00e3o associados a uma elevada probabilidade de progress\u00e3o (>80% no prazo de dois anos) est\u00e3o associados ao mieloma m\u00faltiplo que requer tratamento e este grupo de doentes beneficia de uma interven\u00e7\u00e3o terap\u00eautica mais precoce [17,18].<\/p>\n

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Assim, para o diagn\u00f3stico do mieloma m\u00faltiplo, \u00e9 necess\u00e1ria a detec\u00e7\u00e3o de \u226510% de plasm\u00f3citos clonais na bi\u00f3psia ou aspira\u00e7\u00e3o da medula \u00f3ssea. (Fig.1) <\/strong>ou \u00e9 necess\u00e1ria uma biopsia documentada do plasmacitoma \u00f3sseo ou extramedular, em conjunto com provas de um ou mais danos de \u00f3rg\u00e3os finais ou biomarcadores de malignidade. (Tab.1). <\/strong>A prova da clonalidade dos plasm\u00f3citos \u00e9 obtida atrav\u00e9s da detec\u00e7\u00e3o citom\u00e9trica de fluxo de uma restri\u00e7\u00e3o de cadeia de luz citoplasm\u00e1tica. (Fig. 2) <\/strong>ou por colora\u00e7\u00e3o imuno-histoqu\u00edmica das cadeias ligeiras numa biopsia representativa de pun\u00e7\u00e3o de medula \u00f3ssea.<\/p>\n

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Imunofenot\u00edpicamente, as c\u00e9lulas do mieloma m\u00faltiplo podem ser distinguidas das saud\u00e1veis CD38++, CD138+, CD19+, CD45+ e CD56 – plasm\u00f3citos negativos por negatividade CD45 ou express\u00e3o reduzida, perda de CD19 e express\u00e3o de marcadores aberrantes como CD56, CD117 ou CD28, que podem ser utilizados no diagn\u00f3stico inicial, mas especialmente no diagn\u00f3stico do MRD, e por vezes t\u00eam tamb\u00e9m significado progn\u00f3stico [19].<\/p>\n

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Enquanto a an\u00e1lise convencional do cari\u00f3tipo das met\u00e1fases presas no mieloma m\u00faltiplo permanece geralmente pouco significativa devido ao baixo \u00edndice proliferativo e \u00e0s dif\u00edceis condi\u00e7\u00f5es de cultura celular, a hibrida\u00e7\u00e3o fluorescente in situ dos n\u00facleos interf\u00e1sicos com sondas fluorescentes faz parte do trabalho padr\u00e3o e, juntamente com os par\u00e2metros de substitui\u00e7\u00e3o estabelecidos da actividade da doen\u00e7a, tais como \u03b22-microglobulina, albumina e lactato desidrogenase (LDH), permite a estratifica\u00e7\u00e3o do risco a priori (Fig. 3, Tab. 3) <\/strong>[20].<\/p>\n

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O quadro 2 <\/strong>d\u00e1 uma vis\u00e3o geral dos diagn\u00f3sticos laboratoriais a serem realizados no diagn\u00f3stico inicial, bem como das imagens necess\u00e1rias por meio de tomografia computorizada de baixa dose de corpo inteiro e, opcionalmente, resson\u00e2ncia magn\u00e9tica e PET-CT.<\/p>\n

Com diagn\u00f3sticos bem estabelecidos e amplamente dispon\u00edveis, o mieloma m\u00faltiplo raramente causa hoje em dia dificuldades de diagn\u00f3stico. Os desafios futuros residem antes numa subclassifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica cada vez mais determinada da entidade da doen\u00e7a, com o objectivo de melhorar a estratifica\u00e7\u00e3o do risco e o estabelecimento de marcadores preditivos para uma resposta terap\u00eautica.<\/p>\n

No contexto de op\u00e7\u00f5es de tratamento cada vez mais eficazes com melhor resposta e remiss\u00f5es mais profundas, a detec\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a residual m\u00ednima (DRM) por meio da citometria de fluxo e sequencia\u00e7\u00e3o da pr\u00f3xima gera\u00e7\u00e3o est\u00e1 tamb\u00e9m a desempenhar um papel cada vez mais importante na resposta e avalia\u00e7\u00e3o das remiss\u00f5es. Embora a import\u00e2ncia progn\u00f3stica do MRD para a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) e sobreviv\u00eancia global (OS) j\u00e1 tenha sido demonstrada [21], as decis\u00f5es terap\u00eauticas cl\u00ednicas baseadas no MRD ainda n\u00e3o est\u00e3o estabelecidas, mas s\u00e3o objecto de ensaios cl\u00ednicos actuais.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • A cl\u00ednica que conduz \u00e0 consulta m\u00e9dica e ao diagn\u00f3stico \u00e9 derivada dos danos dos \u00f3rg\u00e3os finais relacionados com a mieloma m\u00faltiplo.<\/li>\n
  • Os crit\u00e9rios de diagn\u00f3stico do mieloma m\u00faltiplo foram actualizados pela \u00faltima vez em 2014, como parte de uma actualiza\u00e7\u00e3o consensual.<\/li>\n
  • Com diagn\u00f3sticos bem estabelecidos e amplamente dispon\u00edveis, o mieloma m\u00faltiplo raramente causa hoje em dia dificuldades de diagn\u00f3stico.<\/li>\n
  • Pelo contr\u00e1rio, o desafio futuro reside numa subclassifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica cada vez mais determinada da entidade da doen\u00e7a com o objectivo de melhorar a estratifica\u00e7\u00e3o do risco e o estabelecimento de marcadores preditivos para uma resposta terap\u00eautica.<\/li>\n
  • O significado progn\u00f3stico da doen\u00e7a residual m\u00ednima (DRM) para a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) e sobreviv\u00eancia global (SO) foi demonstrado, e as decis\u00f5es cl\u00ednicas de tratamento baseadas na DRM s\u00e3o objecto de ensaios cl\u00ednicos actuais.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
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    11. Tiedemann RE, et al.: aberra\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas e sobreviv\u00eancia na leucemia de plasm\u00f3citos. Leucemia 2008; 22: 1044-1052.<\/li>\n
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    13. Kuehl WM, Bergsagel PL: mieloma m\u00faltiplo: evolu\u00e7\u00e3o de eventos gen\u00e9ticos e interac\u00e7\u00f5es com o hospedeiro. Nat Rev Cancer 2002; 2: 175-187.<\/li>\n
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    22. Moreau P, et al: Mieloma m\u00faltiplo: Directrizes de Pr\u00e1tica Cl\u00ednica da OMPE para diagn\u00f3stico, tratamento e acompanhamento? Ann Oncol 2017 Jul 1; 28(suppl_4): iv52-iv61.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(5): 7-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      No mieloma m\u00faltiplo, a cl\u00ednica que conduz ao diagn\u00f3stico \u00e9 derivada da les\u00e3o do \u00f3rg\u00e3o final. Os crit\u00e9rios de diagn\u00f3stico foram actualizados pela \u00faltima vez em 2014. Com diagn\u00f3sticos bem…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":71388,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Mieloma m\u00faltiplo","footnotes":""},"category":[11524,11365,11379,11551],"tags":[27305,36506,33336,14149,13892,31605,12803,36512],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-339153","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-clinica-pt-pt","tag-crab-pt-pt","tag-criterios-de-diagnostico","tag-diagnosticos","tag-mieloma-multiplo-pt-pt","tag-patogenese","tag-sintomatologia-pt-pt","tag-slim-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-19 07:56:05","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":339160,"slug":"patogenesis-clinica-diagnostico","post_title":"Patog\u00e9nesis, cl\u00ednica, diagn\u00f3stico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/patogenesis-clinica-diagnostico\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339153","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=339153"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339153\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/71388"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=339153"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=339153"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=339153"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=339153"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}