{"id":339375,"date":"2017-10-02T02:00:00","date_gmt":"2017-10-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inovador-sobre-tumores-da-prostata-e-vesicula-biliar\/"},"modified":"2017-10-02T02:00:00","modified_gmt":"2017-10-02T00:00:00","slug":"inovador-sobre-tumores-da-prostata-e-vesicula-biliar","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/inovador-sobre-tumores-da-prostata-e-vesicula-biliar\/","title":{"rendered":"Inovador sobre tumores da pr\u00f3stata e ves\u00edcula biliar"},"content":{"rendered":"

Houve grandes novidades no Congresso da ASCO de 2017. Em primeiro lugar, a abiraterona est\u00e1 a empurrar para a primeira linha do cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico. Por outro lado, existe um novo padr\u00e3o na terapia adjuvante de tumores do sistema biliar. Espera-se agora que os dados alterem a pr\u00e1tica cl\u00ednica “da noite para o dia”, por assim dizer.<\/strong><\/p>\n

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Os doentes com um novo diagn\u00f3stico de cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico t\u00eam um mau progn\u00f3stico. Isto \u00e9 ainda mais verdade se tamb\u00e9m tiverem caracter\u00edsticas de alto risco. Em m\u00e9dia, morrem da sua doen\u00e7a ap\u00f3s menos de cinco anos. As abordagens para melhorar a sobreviv\u00eancia neste grupo sem perder de vista as toxicidades da terapia intensiva receberam agora um impulso significativo com os dois ensaios apresentados na ASCO 2017 chamados LATITUDE e STAMPEDE.<\/p>\n

Isto com muita anteced\u00eancia: em vez de ser utilizada ap\u00f3s a resist\u00eancia \u00e0 castra\u00e7\u00e3o <\/em>, a abiraterona \u00e9 utilizada desde o in\u00edcio<\/em> ao mesmo tempo que a terapia hormonal (ADT), ou seja, na primeira linha, o que nos estudos levou a um benef\u00edcio (pelo menos) compar\u00e1vel ao da quimioterapia docetaxel. Contudo, em compara\u00e7\u00e3o com esta \u00faltima, a abiraterona \u00e9 tolerada muito melhor, com muitos doentes a n\u00e3o apresentarem quaisquer efeitos secund\u00e1rios. Assim, \u00e9 prov\u00e1vel que um n\u00famero significativamente maior de pessoas seja eleg\u00edvel para esta terapia. Peritos no congresso j\u00e1 falaram de “resultados que ir\u00e3o mudar a pr\u00e1tica de um dia para o outro”. Ser\u00e1 esse realmente o caso?<\/p>\n

Antecedentes<\/h2>\n

A testosterona impulsiona o crescimento de um carcinoma da pr\u00f3stata: A testosterona acumula-se em s\u00edtios especiais de liga\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas da pr\u00f3stata, os receptores de androg\u00e9nio, o que posteriormente leva \u00e0 divis\u00e3o celular e ao crescimento celular – nas c\u00e9lulas do carcinoma da pr\u00f3stata, este mecanismo \u00e9 perturbado e ocorre um crescimento descontrolado. A terapia hormonal, por sua vez, suprime a forma\u00e7\u00e3o de andr\u00f3genos ou inibe o seu efeito sobre as c\u00e9lulas tumorais.<\/p>\n

A terapia de priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio (ADT) envolve a supress\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o hormonal nos test\u00edculos. No entanto, pequenas quantidades de andr\u00f3genos continuam a ser produzidas, por exemplo, pelo c\u00f3rtex adrenal. A abiraterona interv\u00e9m no circuito regulador hormonal bloqueando uma enzima que converte outras hormonas em testosterona em v\u00e1rias etapas (bioss\u00edntese end\u00f3gena androg\u00e9nica). Esta inibi\u00e7\u00e3o impede a produ\u00e7\u00e3o de testosterona n\u00e3o s\u00f3 nos test\u00edculos, mas tamb\u00e9m nas gl\u00e2ndulas supra-renais e na pr\u00f3stata ou no pr\u00f3prio tecido tumoral. Est\u00e1 actualmente aprovado:<\/p>\n

    \n
  • para tratamento em combina\u00e7\u00e3o com agonistas LHRH e prednisona ou prednisolona em pacientes com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico avan\u00e7ado em progress\u00e3o ap\u00f3s tratamento com docetaxel.<\/li>\n
  • para tratamento em combina\u00e7\u00e3o com agonistas LHRH e prednisona ou prednisolona em doentes assintom\u00e1ticos ou ligeiramente sintom\u00e1ticos com cancro da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o metast\u00e1tica sem met\u00e1stases viscerais e sem met\u00e1stases hep\u00e1ticas, ap\u00f3s falha do bloqueio dos receptores androg\u00e9nicos, quando a quimioterapia n\u00e3o \u00e9 clinicamente indicada.<\/li>\n<\/ul>\n

    LATITUDE – remo\u00e7\u00e3o da cegueira numa fase inicial<\/h2>\n

    Cerca de 1200 pacientes com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico, hormonal, de alto risco diagnosticado tr\u00eas meses ou menos antes da aleatoriza\u00e7\u00e3o, foram aleatorizados. O desempenho do ECOG foi de 0-2.<\/p>\n

    O ensaio da fase III foi desobstru\u00eddo cedo devido aos resultados convincentes de uma primeira an\u00e1lise intercalar. Os pacientes com placebo foram levados para o grupo de estudo. Nesta altura, tinha passado uma mediana de 30 meses. Tanto no co-prim\u00e1rio como em todos os par\u00e2metros secund\u00e1rios, a combina\u00e7\u00e3o de abiraterone (1 g\/d) mais prednisona (5 mg\/d) e ADT significativamente superior apenas ao ADT (mais placebo) (Tab.1).<\/strong> Ainda n\u00e3o foi poss\u00edvel calcular a sobrevida global mediana no grupo de abiraterone (“ainda n\u00e3o foi alcan\u00e7ada”), pois mais de metade dos pacientes deste grupo ainda estavam vivos quando a an\u00e1lise foi feita.<\/p>\n

     <\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/p>\n

    Com uma redu\u00e7\u00e3o do risco de morte em 38% e o risco de progress\u00e3o em mais de 50%, surge agora naturalmente a quest\u00e3o de saber se o abiraterone na primeira linha pode convencer n\u00e3o s\u00f3 em termos de efic\u00e1cia mas tamb\u00e9m em termos de seguran\u00e7a. Globalmente, o perfil de risco-benef\u00edcio era claramente a favor do f\u00e1rmaco e, portanto, do uso precoce da abiraterona nesta popula\u00e7\u00e3o de doentes. Como eventos adversos de grau 3\/4, que ocorreram mais frequentemente em compara\u00e7\u00e3o com placebo, os autores mencionaram hipertens\u00e3o (20,3% vs. 10%) e hipocalemia (10,4% vs. 1,3%), que s\u00e3o t\u00edpicas e conhecidas sob abiraterona, bem como o aumento das transaminases. Assim, de acordo com os autores do estudo, aconselha-se cautela nos doentes com um risco acrescido de problemas card\u00edacos, por exemplo, diabetes ou CHD.<\/p>\n

    STAMPEDE – Confirma\u00e7\u00e3o dos resultados<\/h2>\n

    Ap\u00f3s d\u00e9cadas de tratamento do cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico com abordagens hormonais, foram publicadas em 2015 provas de um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia da adi\u00e7\u00e3o de quimioterapia docetaxel com o ensaio CHAARTED [1]. Agora, em 2017, o mesmo se aplica \u00e0 abiraterona (mas com significativamente menos efeitos secund\u00e1rios). A seguir, teria ainda de se esclarecer se a abiraterona pode aumentar ainda mais o benef\u00edcio, para al\u00e9m da quimioterapia.<\/p>\n

    O chamado julgamento STAMPEDE com participa\u00e7\u00e3o su\u00ed\u00e7a n\u00e3o fornece uma resposta directa a esta quest\u00e3o. Pelo contr\u00e1rio, o objectivo \u00e9 mostrar mais uma vez, resumido num desenho de estudo inovador, como as duas abordagens funcionam em compara\u00e7\u00e3o apenas com o ADT e se uma variante \u00e9 superior em termos de efic\u00e1cia. Agora, o congresso ASCO n\u00e3o seria a maior e mais importante reuni\u00e3o internacional de oncologia se n\u00e3o tivesse tamb\u00e9m de oferecer os resultados iniciais deste estudo. STAMPEDE examina um total de seis estrat\u00e9gias terap\u00eauticas, isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o e sempre para al\u00e9m da terapia hormonal. Docetaxel e abiraterone est\u00e3o inclu\u00eddos, mas s\u00f3 s\u00e3o comparados indirectamente, n\u00e3o combinados.<\/p>\n

    Os dados apresentados confirmaram os sinais positivos de LATITUDE: mais uma vez, s\u00f3 ADT e com adi\u00e7\u00e3o imediata de abiraterone foram comparados. ADT durante pelo menos dois anos mais a radioterapia obrigat\u00f3ria para a doen\u00e7a N0M0 e a radioterapia recomendada para a doen\u00e7a N+M0 foi considerada o “padr\u00e3o de cuidados”. A amostra consistiu em doentes com cancro da pr\u00f3stata de alto risco localmente avan\u00e7ado ou metast\u00e1sico. Estes \u00faltimos aplicavam-se a 52% dos carcinomas, 95% foram considerados como tendo sido diagnosticados recentemente. Um total de 1917 pessoas foram aleatorizadas. Este foi, portanto, o maior estudo de abiraterone na primeira linha e nesta indica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Quando se adicionou abiraterona e prednisolona nas mesmas doses que em LATITUDE, a sobreviv\u00eancia tamb\u00e9m foi prolongada. Ap\u00f3s uma mediana de 40 meses, o risco de morte foi significativamente reduzido em 37% (HR 0,63; 95% CI 0,52-0,76). Ap\u00f3s tr\u00eas anos, 83% contra 76% dos doentes estavam vivos. O risco de fracasso do tratamento foi reduzido em at\u00e9 71% com a adi\u00e7\u00e3o de abiraterona (HR 0,29; 95% CI 0,25-0,34) – a diferen\u00e7a foi significativa. Desta vez, um agravamento dos sintomas ou do valor do PSA foi tamb\u00e9m considerado um fracasso. Os efeitos foram consistentes em diferentes subgrupos (incluindo met\u00e1stases\/ nenhuma met\u00e1stase, estado nodal, etc.).<\/p>\n

    O perfil de efeito secund\u00e1rio foi novamente considerado toler\u00e1vel e control\u00e1vel. Olhando para o n\u00famero total de efeitos secund\u00e1rios, os dois grupos eram compar\u00e1veis. Os eventos adversos de grau 3, por outro lado, foram encontrados em 41% vs. 29% e o grau 4 em 5% vs. 3%. Os eventos de grau 5 ocorreram em 9 contra 3 pessoas, e foram relacionados com o tratamento em dois contra um caso cada. Com abiraterona, problemas cardiovasculares como a hipertens\u00e3o e as eleva\u00e7\u00f5es de aminotransferase eram mais frequentes.<\/p>\n

    Os autores de STAMPEDE conclu\u00edram dos seus resultados que ADT (+\/- radioterapia) e abiraterone s\u00e3o um novo padr\u00e3o de cuidados para esta popula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Encontrou um novo padr\u00e3o?<\/h2>\n

    Se v\u00e1rias vozes no congresso s\u00e3o alguma coisa a passar – incluindo o autor principal do estudo Nicholas James e o oficial m\u00e9dico do congresso da ASCO Richard Schilsky – abiraterone est\u00e1 agora claramente a ser empurrado para o cen\u00e1rio de primeira linha. Tanto a taxa de sobreviv\u00eancia de 83% vs. 76% como a taxa de pacientes sem tratamento de 75% vs. 45% ap\u00f3s tr\u00eas anos s\u00e3o resultados extremamente gratificantes e impressionantes do STAMPEDE, disse James. O facto de o risco de eventos esquel\u00e9ticos sintom\u00e1ticos poder ser reduzido em mais de metade ap\u00f3s tr\u00eas anos sob abiraterona complementa o equil\u00edbrio positivo da subst\u00e2ncia activa. Todas as vantagens acima mencionadas s\u00e3o suportadas pelos dados LATITUDE.<\/p>\n

    O principal grupo-alvo do novo padr\u00e3o seria os homens com cancro da pr\u00f3stata de alto risco que foi recentemente diagnosticado e se encontra numa fase localmente avan\u00e7ada ou metast\u00e1tica.<\/p>\n

    Algumas vozes advertiram contra saltar para conclus\u00f5es. Em todo o caso, \u00e9 uma espada de dois gumes. Os riscos cardiovasculares devem ser cuidadosamente considerados na selec\u00e7\u00e3o de doentes – partes da melhoria da mortalidade por cancro podem ser devidas a mortes que se deslocam para doen\u00e7as card\u00edacas (ou seja, menos doentes morrem de cancro em geral, visto que alguns sucumbem mais cedo a problemas card\u00edacos).<\/p>\n

    Ambos os estudos foram publicados simultaneamente com o congresso no New England Journal of Medicine [2,3].<\/p>\n

    Tumores do sistema biliar – inovador tamb\u00e9m aqui<\/h2>\n

    Os tumores do sistema biliar s\u00e3o raros, mas infelizmente tamb\u00e9m associados a um mau resultado. Apenas um quinto dos pacientes \u00e9 adequado para uma abordagem curativa, nomeadamente a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica, no momento do diagn\u00f3stico. Mesmo assim, a sobreviv\u00eancia de 5 anos ainda \u00e9 inferior a 10%. Pela primeira vez, um estudo suficientemente grande mostrou agora uma clara vantagem de sobreviv\u00eancia da terapia concomitante com adjuvantes, nomeadamente com capecitabina.<\/p>\n

    O ensaio da fase III chamado BILCAP comparou o comportamento observacional de espera e observa\u00e7\u00e3o ap\u00f3s cirurgia radical com capecitabina 1250 mg\/m2 nos dias 1-14 a cada 21 dias durante oito ciclos. Na altura em que o estudo foi planeado e iniciado, a observa\u00e7\u00e3o era o procedimento padr\u00e3o p\u00f3s-sec\u00e7\u00e3o. Os investigadores escolheram a capecitabina porque pode ser administrada em comprimidos e tinha demonstrado efic\u00e1cia no cancro pancre\u00e1tico (uma doen\u00e7a com um progn\u00f3stico igualmente pobre). Os participantes eram 447 pacientes do Reino Unido com colangiocarcinoma ou cancro da ves\u00edcula biliar completamente ressecados, com drenagem biliar\/renal, hematol\u00f3gica e fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica adequadas, sem infec\u00e7\u00e3o existente e com um estado de desempenho ECOG de 2 (maioria 0 e 1) mais elevado. As margens de ressec\u00e7\u00e3o foram de dois ter\u00e7os R0, e um pouco mais de um ter\u00e7o R1. Cerca de metade eram g\u00e2nglios linf\u00e1ticos negativos.<\/p>\n

    A mediana de sobreviv\u00eancia global foi de 51 meses com terapia adjuvante e 36 meses sem terapia. O resultado falhou o significado estat\u00edstico (p=0,097). No entanto, alguns pacientes tinham parado o medicamento em estudo mais cedo. Se olharmos para o grupo ainda grande de 430 pacientes que tomaram capecitabina durante seis meses, como previsto no protocolo, a diferen\u00e7a atinge o seu significado: com a terapia adjuvante, os pacientes viveram 53 meses, sem apenas 36 meses (redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 25%, p=0,028).<\/p>\n

    O efeito do medicamento era t\u00e3o claro que o significado perdido na popula\u00e7\u00e3o em geral n\u00e3o punha em causa a efic\u00e1cia, disseram os autores do estudo. Al\u00e9m disso, a rela\u00e7\u00e3o risco-benef\u00edcio est\u00e1 claramente inclinada para o lado do benef\u00edcio, uma vez que a toxicidade da terapia acabou por ser inferior ao esperado. N\u00e3o houve mortes associadas ao tratamento, sendo a mais comum a erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea nas m\u00e3os e p\u00e9s conhecida por ocorrer com capecitabina. A conclus\u00e3o inequ\u00edvoca dos investigadores: foi encontrado um novo padr\u00e3o de terapia adjuvante para tumores biliares. Especialmente porque a capecitabina est\u00e1 amplamente dispon\u00edvel e utilizada, pelo que os m\u00e9dicos j\u00e1 t\u00eam muita experi\u00eancia com o medicamento.<\/p>\n

    N\u00e3o h\u00e1 muitos ensaios de fase III em quimioterapia adjuvante neste contexto. O BILCAP \u00e9 um dos maiores e, portanto, tem uma relev\u00e2ncia para a pr\u00e1tica cl\u00ednica que n\u00e3o deve ser subestimada. Um outro estudo sobre gemcitabina e cisplatina est\u00e1 em curso, mas os resultados n\u00e3o s\u00e3o esperados durante alguns anos. At\u00e9 l\u00e1, a capecitabina \u00e9 claramente prefer\u00edvel, dizem os autores. O que ainda precisa de ser determinado \u00e9 que subtumores do sistema biliar beneficiam particularmente. Para tal, est\u00e3o em curso an\u00e1lises de subgrupos correspondentes do BILCAP, uma vez que as localiza\u00e7\u00f5es de tumores foram distribu\u00eddas de forma relativamente uniforme no estudo principal. Estudos anteriores sugerem uma diferen\u00e7a em fun\u00e7\u00e3o do tipo de tumor.<\/p>\n

    Fonte: Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica (ASCO) 2017; Reuni\u00e3o Anual, 2-6 de Junho de 2017, Chicago<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Sweeney CJ, et al: Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM 2015; 373: 737-746.<\/li>\n
    2. James ND, et al: Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy (Abiraterona para o cancro da pr\u00f3stata n\u00e3o tratada anteriormente com terapia hormonal). NEJM 2017. DOI: 10.1056\/NEJMoa1702900 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    3. Fizazi K, et al: Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. NEJM 2017. DOI: 10.1056\/NEJMoa1704174 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(4): 37-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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