{"id":339503,"date":"2017-08-11T02:00:00","date_gmt":"2017-08-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-agonia-da-escolha-2\/"},"modified":"2017-08-11T02:00:00","modified_gmt":"2017-08-11T00:00:00","slug":"a-agonia-da-escolha-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-agonia-da-escolha-2\/","title":{"rendered":"A agonia da escolha"},"content":{"rendered":"

O tratamento do carcinoma br\u00f4nquico \u00e9 muito alterado pela imunoterapia. Os desenvolvimentos actuais levar\u00e3o a um ajustamento dos nossos algoritmos terap\u00eauticos nos pr\u00f3ximos meses.<\/strong><\/p>\n

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O sistema imunit\u00e1rio pode ser pensado como uma escala, com mecanismos estimulantes de um lado e mecanismos de bloqueio do outro, que est\u00e3o finamente sintonizados uns com os outros e assim permitem a protec\u00e7\u00e3o contra estruturas patog\u00e9nicas (v\u00edrus, bact\u00e9rias e subst\u00e2ncias estranhas) evitando ao mesmo tempo a auto-imunidade. Desde os anos 2000, cada vez mais destes mecanismos t\u00eam sido identificados em ambos os lados da escala. Em particular, as mol\u00e9culas do grupo dos chamados “pontos de controlo imunit\u00e1rios regulamentares” parecem desempenhar um papel importante no equil\u00edbrio do sistema imunit\u00e1rio. Os anticorpos que permitem a activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio atrav\u00e9s do bloqueio de mol\u00e9culas inibit\u00f3rias “ponto de controlo imunit\u00e1rio regulat\u00f3rio” est\u00e3o actualmente a causar uma sensa\u00e7\u00e3o. Estes anticorpos est\u00e3o dispon\u00edveis, por exemplo, no tratamento do cancro do pulm\u00e3o metast\u00e1sico e tornaram-se uma parte integrante do repert\u00f3rio terap\u00eautico. A sua aplica\u00e7\u00e3o baseia-se na premissa de que o tumor pode ser reconhecido pelo sistema imunit\u00e1rio e que esta resposta imunit\u00e1ria est\u00e1 pelo menos parcialmente bloqueada pelos “pontos de controlo imunit\u00e1rios regulamentares” PD-1\/PDL-1.
\nCom base nos dados dispon\u00edveis, pode-se assumir que este cen\u00e1rio fisiopatol\u00f3gico est\u00e1 presente numa estimativa de 15-25% de todos os pacientes (nestes pacientes, ocorre o controlo a longo prazo da doen\u00e7a metast\u00e1tica). Isto \u00e9 interpretado como uma indica\u00e7\u00e3o indirecta de controlo pelo sistema imunit\u00e1rio e, inversamente, significa tamb\u00e9m que em aproximadamente 80% dos doentes, outros mecanismos imunossupressores est\u00e3o activos ou o sistema imunit\u00e1rio n\u00e3o reconhece estes tumores em princ\u00edpio e, portanto, nenhuma resposta imunit\u00e1ria pode ser “desbloqueada” (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Neste momento, n\u00e3o existem m\u00e9todos de teste satisfat\u00f3rios que prevejam a resposta ao bloqueio PD-1\/PD-L1.<\/p>\n

Cancro do pulm\u00e3o met\u00e1st\u00e1tico<\/h2>\n

Os anticorpos j\u00e1 est\u00e3o aprovados para o cancro do pulm\u00e3o metast\u00e1sico (Tab. 1), o que pode impedir a activa\u00e7\u00e3o dos pontos de controlo PD-1\/PDL-1 e assim libertar as c\u00e9lulas T do bloqueio do tumor maligno. Os anticorpos monoclonais podem ser divididos em dois grupos: dirigidos contra a PD-1 ou contra a PD-L1.<\/p>\n

Primeiro, o nivolumab (anti-PD-1) recebeu aprova\u00e7\u00e3o de segunda linha em carcinoma bronquial metast\u00e1tico, independentemente da express\u00e3o PD-L1 (Checkmate 057 e Checkmate 017). Em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia com docetaxel, a sobreviv\u00eancia global de 2 anos melhorou cerca de 15% (mediana da sobreviv\u00eancia global, “n\u00e3o-qu\u00edmico”: 9,5 vs. 12,2 meses; “escamoso”: 6,0 vs. 9,2 meses). O ensaio Checkmate 057 tamb\u00e9m demonstrou que, na aus\u00eancia da express\u00e3o PD-L1, ainda \u00e9 poss\u00edvel melhorar a sobreviv\u00eancia global de 2 anos em compara\u00e7\u00e3o com o docetaxel (<1% das c\u00e9lulas tumorais: 25% vs. 18%). Por conseguinte, a aprova\u00e7\u00e3o foi concedida independentemente do estatuto de express\u00e3o PD-L1. Isto demonstra claramente as limita\u00e7\u00f5es da express\u00e3o de PD-L1 como biomarcador no carcinoma br\u00f4nquico, uma vez que os pacientes sem express\u00e3o de PD-L1 no tumor tamb\u00e9m derivam um benef\u00edcio cl\u00ednico da terapia de segunda linha com nivolumab.<\/p>\n

O desenvolvimento do pembrolizumab (anti-PD-1) baseia-se no pressuposto de que, embora o PD-L1 n\u00e3o seja um biomarcador perfeito, a express\u00e3o do PD-L1 no tecido tumoral \u00e9 biologicamente importante o suficiente para que a sua determina\u00e7\u00e3o seja necess\u00e1ria para justificar a inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo. Assim, apenas os pacientes em que a express\u00e3o PD-L1 p\u00f4de ser detectada (>1% das c\u00e9lulas tumorais) foram inclu\u00eddos nos estudos de registo. No estudo Keynote 010, houve um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia significativo em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia com docetaxel (mediana de sobreviv\u00eancia global, “n\u00e3o-qu\u00edmico”: 8,5 vs. 10,4 meses).<\/p>\n

Os resultados do estudo do nivolumab e pembrolizumab mostram que com o aumento da express\u00e3o PD-L1, a sobreviv\u00eancia global \u00e9 melhorada quando se utiliza a inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo (monoterapia) com um anticorpo anti-PD-1. Ambos os anticorpos monoclonais sublinham assim o importante papel biol\u00f3gico do ponto de controlo PD-1\/PDL-1, mas os resultados n\u00e3o permitem que este seja utilizado como \u00fanico biomarcador, uma vez que os doentes sem express\u00e3o de PD-L1 no tumor tamb\u00e9m beneficiam.<\/p>\n

Atezolizumab, durvalumab e avelumab s\u00e3o dirigidos contra PD-L1 e teoricamente t\u00eam um perfil imunol\u00f3gico ligeiramente diferente. Os anticorpos anti-PD-L1 apenas bloqueiam a interac\u00e7\u00e3o entre PD-L1 e PD-1 e n\u00e3o entre PD-L1\/-L2 e PD-1 como faz um anticorpo anti-PD-1. Esta diferen\u00e7a poderia levar a um perfil de efeito secund\u00e1rio mais favor\u00e1vel. Al\u00e9m disso, est\u00e3o teoricamente dispon\u00edveis mais receptores estimuladores para as c\u00e9lulas T utilizarem atrav\u00e9s da interac\u00e7\u00e3o de B7.1 e PD-L1. No entanto, uma vez que at\u00e9 agora n\u00e3o foram realizados estudos comparativos entre os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1, a vantagem cl\u00ednica postulada em termos de um melhor efeito e menos efeitos secund\u00e1rios indesej\u00e1veis n\u00e3o est\u00e1 provada. O Atezolizumab conseguiu demonstrar uma vantagem significativa de sobreviv\u00eancia em compara\u00e7\u00e3o com o docetaxel num estudo de fase III (estudo OAK) (mediana de sobreviv\u00eancia global, “n\u00e3o-quamoso”: 11,2 vs. 15,6 meses; “escamoso”: 7,7 vs. 8,9 meses). Dados de um estudo de fase II (estudo ATL\u00c2NTICO) est\u00e3o dispon\u00edveis para durvalumab como monoterapia. Este estudo consiste em tr\u00eas coortes para doentes ap\u00f3s falha da terapia de segunda linha, cuja sobreviv\u00eancia global foi analisada de acordo com o n\u00edvel de express\u00e3o PD-L1 (mediana de sobreviv\u00eancia global, <25% de c\u00e9lulas tumorais: 9,3 meses; >25% de c\u00e9lulas tumorais: 10,9 meses; >90% de c\u00e9lulas tumorais: n\u00e3o atingido aos 12 meses). A Avelumab mostrou uma taxa de resposta global de 11,6 semanas para PD-L1 positivo (>25% das c\u00e9lulas tumorais) e 6,0 semanas para PD-L1 negativo (<25% das c\u00e9lulas tumorais) tumores num estudo de fase IB (JAVELIN Tumor S\u00f3lido) em terapia de segunda linha.<\/p>\n

Todos os inibidores PD-1\/PD-L1 t\u00eam um perfil de efeito secund\u00e1rio semelhante. Os eventos adversos de grau 3-4 ocorreram em 2-5% de todos os pacientes em todos os estudos e inclu\u00edram pneumonite, aumento das transaminases e disfun\u00e7\u00f5es da tir\u00f3ide.<\/p>\n

Resumo<\/h2>\n

No final, o tratamento oncologista ser\u00e1 estragado por escolha, uma vez que v\u00e1rios inibidores de pontos de controlo est\u00e3o rapidamente a ficar dispon\u00edveis a partir da segunda linha no carcinoma bronquial metast\u00e1sico. Todos os anticorpos mostram um espectro semelhante de efeitos e efeitos secund\u00e1rios. As principais diferen\u00e7as cl\u00ednicas entre os anticorpos s\u00e3o as dosagens e a frequ\u00eancia de aplica\u00e7\u00e3o (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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A utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores de pontos de controlo PD-1\/PD-L1 tamb\u00e9m ir\u00e1 mudar significativamente nas pr\u00f3ximas semanas, uma vez que o pembrolizumab est\u00e1 agora tamb\u00e9m aprovado na Su\u00ed\u00e7a na primeira linha para carcinomas br\u00f4nquicos, expressando >50% PD-L1. Assim, na segunda linha, a quimioterapia deveria ter novamente um estatuto mais importante e os testes PD-L1 deveriam tornar-se um diagn\u00f3stico central antes da terapia de primeira linha com grande relev\u00e2ncia terap\u00eautica.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, pode-se assumir que as terapias combinadas podem ser utilizadas num futuro previs\u00edvel – seja como inibi\u00e7\u00e3o de pontos de controlo com quimioterapia ou dois inibidores de pontos de controlo em combina\u00e7\u00e3o. Como resultado, a monoterapia de bloqueio PD-1\/PD-L1 de segunda linha tamb\u00e9m se tornar\u00e1 menos importante no carcinoma bronquial metast\u00e1sico.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n
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  • O tratamento do carcinoma br\u00f4nquico sem uma muta\u00e7\u00e3o detect\u00e1vel do condutor est\u00e1 actualmente a ser muito alterado pela imunoterapia.<\/li>\n
  • Os desenvolvimentos actuais levar\u00e3o a um ajustamento dos nossos algoritmos terap\u00eauticos nos pr\u00f3ximos meses.<\/li>\n<\/ul>\n

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    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(3): 14-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    O tratamento do carcinoma br\u00f4nquico \u00e9 muito alterado pela imunoterapia. Os desenvolvimentos actuais levar\u00e3o a um ajustamento dos nossos algoritmos terap\u00eauticos nos pr\u00f3ximos meses.<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":68058,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"PD1\/PD-L1 em terapia de segunda linha para NSCLC metast\u00e1tico","footnotes":""},"category":[11524,11379,11547,11551],"tags":[11726,15497,13523,37578,17762,17758],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-339503","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-pneumologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-cancro-do-pulmao","tag-carcinoma-bronquico","tag-imunoterapia","tag-pd-1-pd-l1-pt-pt","tag-primeira-linha","tag-segunda-linha","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-17 21:31:32","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":339510,"slug":"la-agonia-de-la-eleccion-2","post_title":"La agon\u00eda de la elecci\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-agonia-de-la-eleccion-2\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339503","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=339503"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339503\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/68058"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=339503"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=339503"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=339503"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=339503"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}