{"id":339623,"date":"2017-07-12T02:00:00","date_gmt":"2017-07-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cdk4-6-inibidor-opcao-terapeutica-para-o-carcinoma-mamario-tri-negativo\/"},"modified":"2017-07-12T02:00:00","modified_gmt":"2017-07-12T00:00:00","slug":"cdk4-6-inibidor-opcao-terapeutica-para-o-carcinoma-mamario-tri-negativo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/cdk4-6-inibidor-opcao-terapeutica-para-o-carcinoma-mamario-tri-negativo\/","title":{"rendered":"CDK4\/6 inibidor &#8211; op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica para o carcinoma mam\u00e1rio tri-negativo?"},"content":{"rendered":"<p><strong>Um novo estudo fornece conhecimentos sobre os mecanismos de resist\u00eancia no carcinoma mam\u00e1rio tri-negativo (TNBC) e a terapia com inibidores CDK4\/6. Anteriormente conhecido do regime de tratamento do receptor hormonal avan\u00e7ado (HR)-positivo, HER2-negativo cancro da mama, um subtipo de TNBC tamb\u00e9m mostra sensibilidade neste estudo pr\u00e9-cl\u00ednico.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>O carcinoma da mama \u00e9 o tumor maligno mais comum nas mulheres. Estatisticamente, 112\/100.000 mulheres na Su\u00ed\u00e7a s\u00e3o diagnosticadas anualmente com carcinoma da mama, o que significa que este tipo de cancro tem a maior incid\u00eancia de todos os tipos de malignidade nas mulheres na Su\u00ed\u00e7a [1].<\/p>\n<p>Ao mesmo tempo, o carcinoma da mama \u00e9 tamb\u00e9m respons\u00e1vel pela maior mortalidade relacionada com o carcinoma nas mulheres, com 18,9% [2]. O regime terap\u00eautico difere consoante a fase da doen\u00e7a em que o paciente se encontra. No caso de descobertas metast\u00e1ticas, o objectivo da terapia muda frequentemente. O foco est\u00e1 ent\u00e3o em medidas paliativas, mantendo uma boa qualidade de vida e prolongando a sobreviv\u00eancia, na medida do poss\u00edvel, sem progress\u00e3o.<\/p>\n<p>As caracter\u00edsticas do tumor desempenham um papel decisivo no tratamento \u00f3ptimo do carcinoma da mama em todas as fases da doen\u00e7a. Entre muitas outras classifica\u00e7\u00f5es, o carcinoma da mama foi dividido em diferentes subtipos de gen\u00e9tica molecular desde o trabalho seminal de Perou e Sorlie [3]. Se o estado do receptor hormonal (HR), o estado HER2 e o \u00edndice de prolifera\u00e7\u00e3o (Ki-67) forem inclu\u00eddos, \u00e9 encontrada a seguinte classifica\u00e7\u00e3o:<\/p>\n<ul>\n<li>Luminal tipo A (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 baixo),<\/li>\n<li>Luminal tipo B (HR-positivo, HER2-negativo, alta Ki-67),<\/li>\n<li>HER2-type non-luminal (HR-negativo, HER2-positivo) e<\/li>\n<li>tipo tri-negativo\/basal (HR-negativo, HER2-negativo)<\/li>\n<\/ul>\n<p>Esta \u00faltima subdivis\u00e3o tamb\u00e9m indica simultaneamente um certo valor preditivo no que diz respeito \u00e0 resposta a diferentes conceitos terap\u00eauticos e, portanto, no que diz respeito ao progn\u00f3stico. Para cancro da mama luminal ou receptor hormonal positivo, HER2-negativo, palbociclib &#8211; um inibidor CDK 4\/6 &#8211; em combina\u00e7\u00e3o com a terapia end\u00f3crina \u00e9 uma terapia eficaz para a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o no cancro da mama localmente avan\u00e7ado ou metast\u00e1sico. A subst\u00e2ncia activa interv\u00e9m nos complexos mecanismos reguladores do ciclo celular atrav\u00e9s das ciclinas e das suas quinases dependentes da ciclina (CDK). As desregula\u00e7\u00f5es neste sistema, por exemplo, atrav\u00e9s da inactiva\u00e7\u00e3o de uma prote\u00edna supressora de tumores, s\u00e3o eventos chave no desenvolvimento de carcinomas.<\/p>\n<p>A pr\u00e1tica cl\u00ednica tem demonstrado que a complexidade da regula\u00e7\u00e3o do ciclo celular exige uma constante adapta\u00e7\u00e3o das solu\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. No decurso da terapia com o palbociclib acima mencionado, poderia ser demonstrado um desenvolvimento de resist\u00eancia, que pode ser contornado com a administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de um inibidor de fosfo-inase triquinase (PI3K) (por exemplo, ribociclib) desde o in\u00edcio. De acordo com os dados actuais, o desenvolvimento da resist\u00eancia que j\u00e1 se verificou n\u00e3o pode ser invertido [4]. \u00c9 portanto de grande interesse compreender os mecanismos exactos do desenvolvimento da resist\u00eancia, a fim de desenvolver poss\u00edveis pontos de partida para futuras terapias. \u00c9 igualmente importante encontrar terapias orientadas para o cancro da mama tri-negativo avan\u00e7ado (TNBC). O progn\u00f3stico \u00e9 muito pior aqui em compara\u00e7\u00e3o com o carcinoma de mama luminal [5].<\/p>\n<h2 id=\"mecanismos-de-resistencia-e-opcao-de-tratamento-no-carcinoma-tri-negativo-da-mama\">Mecanismos de resist\u00eancia e op\u00e7\u00e3o de tratamento no carcinoma tri-negativo da mama<\/h2>\n<p>Para obter mais informa\u00e7\u00f5es sobre os mecanismos de resist\u00eancia no carcinoma mam\u00e1rio tri-negativo, Asghar et al. o modo de ac\u00e7\u00e3o do palbociclib tanto in vitro como in vivo. em combina\u00e7\u00e3o com o taselisib, trabalhando aqui com ratos xenotransplantados [6]. Um subgrupo de TNBC, o subtipo positivo do receptor luminal androg\u00e9nio, foi considerado altamente sens\u00edvel \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de palbocicl\u00edbe em compara\u00e7\u00e3o com o subtipo basal (p&lt;0,001). Este resultado visto in vitro foi confirmado in vivo com sete remiss\u00f5es parciais (diminui\u00e7\u00e3o do tamanho do tumor, n=10 palbociclib 50&nbsp;mg\/kg; n=10 ve\u00edculo). Foi tamb\u00e9m encontrado um n\u00edvel reduzido da prote\u00edna fosforilada retinoblastoma (pRb), uma prote\u00edna supressora de tumores na sua forma activa &#8211; ou seja, n\u00e3o fosforilada &#8211; que \u00e9 crucial para a regula\u00e7\u00e3o do ciclo celular.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-8848\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/07\/abb1_oh3_s35.png\" style=\"height:421px; width:600px\" width=\"900\" height=\"632\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>As c\u00e9lulas sens\u00edveis ao palbociclibe estavam num estado quiescente em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 actividade CDK2 e contavam com CDK4\/6 para o in\u00edcio do ciclo celular. As c\u00e9lulas que eram resistentes ao palbociclibe j\u00e1 se encontravam numa fase de prolifera\u00e7\u00e3o com elevada actividade CDK2 ap\u00f3s mitose e eram assim capazes de contornar o ponto regulador da kinase CDK4\/6, com r\u00e1pida transforma\u00e7\u00e3o para fase S e ciclos celulares mais curtos  <strong>(Fig.1). <\/strong>Estas c\u00e9lulas resistentes tamb\u00e9m mostraram n\u00edveis aumentados de ciclina E1 (p=0,094) durante a fase G1 inicial em compara\u00e7\u00e3o com as c\u00e9lulas sens\u00edveis, cujo silenciamento levou \u00e0 sensibiliza\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula ao palbociclibe. Na presen\u00e7a de uma muta\u00e7\u00e3o PIK3CA, foi tamb\u00e9m demonstrado um efeito sin\u00e9rgico na combina\u00e7\u00e3o dos inibidores CDK4\/6 e PI3K.<\/p>\n<p>A ciclina E1 \u00e9 assim possivelmente um dos factores chave no desenvolvimento da resist\u00eancia \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o CDK4\/6. Espera-se que um ensaio cl\u00ednico em curso forne\u00e7a mais informa\u00e7\u00f5es sobre as op\u00e7\u00f5es de tratamento dos inibidores CDK4\/6 em TNBC.<\/p>\n<h2 id=\"mensagens-take-home\">Mensagens Take-Home<\/h2>\n<p>A Confer\u00eancia do IMPAKT sobre Cancro da Mama realizou-se em Bruxelas em Maio de 2017. Um dos focos do evento foi o tema da forma\u00e7\u00e3o de resist\u00eancia na terapia medicamentosa do carcinoma da mama e a continua\u00e7\u00e3o da investiga\u00e7\u00e3o sobre a poss\u00edvel contorna\u00e7\u00e3o desta mesma resist\u00eancia. Um dos estudos apresentados forneceu informa\u00e7\u00f5es sobre os mecanismos acima mencionados no carcinoma mam\u00e1rio tri-negativo (TNBC) e terapia com o inibidor palbociclib CDK4\/6. Anteriormente conhecido do regime de tratamento do receptor hormonal avan\u00e7ado (HR)-positivo, HER2-negativo cancro da mama, um subtipo de TNBC tamb\u00e9m mostra sensibilidade neste estudo pr\u00e9-cl\u00ednico.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>Fonte: IMPAKT Breast Cancer Conference, 4-6 de Maio de 2017, Bruxelas<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Instituto Federal de Estat\u00edstica: Doen\u00e7as cancer\u00edgenas espec\u00edficas. 2016; www.bfs.admin.ch\/bfs\/de\/home\/statistiken\/gesundheit\/gesundheitszustand\/krankheiten\/krebs\/spezifische.html<\/li>\n<li>Krebsliga Schweiz: Cancro na Su\u00ed\u00e7a: figuras importantes. 2016; www.krebsliga.ch\/ueber-krebs\/zahlen-fakten\/dl\/fileadmin\/downloads\/sheets\/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf<\/li>\n<li>S\u00f8rlie T, et al.: Geneexpression patterns of breast carcinomas distinguish tumour subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10869-10874.<\/li>\n<li>Herrera-Abreu MT, et al: Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4\/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer Res 2016; 76(8): 2301-2313.<\/li>\n<li>Rampurwala M, Wisinski KB, O&#8217;Regan R: Papel do receptor androg\u00e9nico no cancro da mama triplamente negativo. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(3): 186-193.<\/li>\n<li>Asghar U, et al: Desfazendo mecanismos de resist\u00eancia aos inibidores CDK4\/6 usando o cancro da mama triplo negativo (TNBC). Ann Oncol 2017; 28(1): mdx145.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONCOLOGy &amp; HEMATOLOGy 2017; 5(3): 34-35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Um novo estudo fornece conhecimentos sobre os mecanismos de resist\u00eancia no carcinoma mam\u00e1rio tri-negativo (TNBC) e a terapia com inibidores CDK4\/6. 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