{"id":339627,"date":"2017-07-08T02:00:00","date_gmt":"2017-07-08T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-de-tumores-pulmonares-de-pequenas-celulas-enfoque-na-neutropenia\/"},"modified":"2017-07-08T02:00:00","modified_gmt":"2017-07-08T00:00:00","slug":"terapia-de-tumores-pulmonares-de-pequenas-celulas-enfoque-na-neutropenia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-de-tumores-pulmonares-de-pequenas-celulas-enfoque-na-neutropenia\/","title":{"rendered":"Terapia de tumores pulmonares de pequenas c\u00e9lulas – enfoque na neutropenia"},"content":{"rendered":"

Actualiza\u00e7\u00e3o sobre o uso do factor de estimula\u00e7\u00e3o das col\u00f3nias de granul\u00f3citos (G-CSF) em quimioradioterapia simult\u00e2nea. A administra\u00e7\u00e3o em doentes com cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas pode ser mais segura do que se pensava anteriormente.<\/strong><\/p>\n

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O cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (SCLC) representa menos de um quinto de todos os cancros do pulm\u00e3o. Caracterizam-se por um crescimento r\u00e1pido ou uma elevada taxa de divis\u00e3o celular e met\u00e1stase precoce. Biologicamente, s\u00e3o portanto adequados para a quimioterapia e radioterapia prim\u00e1ria, pelo que reagem de forma sens\u00edvel. Para este fim, s\u00e3o classificados como “doen\u00e7a muito limitada\/limitada\/extensiva”. Nas duas primeiras fases, a terapia \u00e9 curativa, enquanto que na doen\u00e7a extensiva \u00e9 paliativa. Basicamente, a abordagem \u00e9 multimodal, envolvendo cirurgia, medica\u00e7\u00e3o e tratamento por radia\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Para SCLC “limitado”, recomenda-se a quimioterapia em combina\u00e7\u00e3o com a radia\u00e7\u00e3o. A quimioradioterapia simult\u00e2nea \u00e9 considerada para pacientes com bom estado de desempenho. Tolerabilidade\/seguran\u00e7a da terapia \u00e9 um desafio se se quiser manter a intensidade da dose e evitar redu\u00e7\u00f5es de dose e atrasos. Neste contexto, o uso do factor de estimula\u00e7\u00e3o da col\u00f3nia de granul\u00f3citos (G-CSF), que actualmente n\u00e3o faz parte da rotina da quimioradioterapia simult\u00e2nea devido a relatos de maior toxicidade, \u00e9 controverso.<\/p>\n

O estudo CONVERT<\/h2>\n

Os autores de um estudo apresentado no congresso ELCC deste ano constataram que os dados de seguran\u00e7a precisavam de ser complementados. A utiliza\u00e7\u00e3o de antibi\u00f3ticos profil\u00e1cticos tamb\u00e9m n\u00e3o poderia ser considerada normalizada. Os investigadores em torno do oncologista ingl\u00eas Dr. Fabio Gomes, MD, Manchester, esperavam poder esclarecer quest\u00f5es em aberto sobre o tema com uma sub-an\u00e1lise do ensaio da fase III CONVERT [1]. 547 pacientes com SCLC “limitados” foram aleatorizados para receber quimioterapia (cisplatina\/etoposida) mais uma vez por dia (66 Gy, 33 frac\u00e7\u00f5es) ou duas vezes por dia radioterapia (45 Gy, 30 frac\u00e7\u00f5es).<\/p>\n

Testar os diferentes procedimentos de radioterapia foi o principal objectivo do estudo. At\u00e9 \u00e0 data, n\u00e3o existe consenso internacional sobre qual o regime padr\u00e3o de radiochemo que deve ser preferido. O fraccionamento convencional \u00e9 a dose di\u00e1ria \u00fanica de 1,8 a 2,0 Gy e uma dose terap\u00eautica total de 60-66 Gy. A radioterapia acelerada hiperfractiva \u00e9 o regime bi-di\u00e1rio com 1,5 Gy at\u00e9 uma dose terap\u00eautica total de 45 Gy.<\/p>\n

Devido a preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a e log\u00edstica, por vezes \u00e9 dispensada a radioterapia duas vezes por dia. A apresenta\u00e7\u00e3o sobre CONVERT na Reuni\u00e3o Anual da ASCO do ano passado concluiu que n\u00e3o havia diferen\u00e7a na toxicidade ou sobreviv\u00eancia entre a radioterapia de um a dois dias. Ambos os m\u00e9todos terap\u00eauticos s\u00e3o apropriados.<\/p>\n

Uma vez que a utiliza\u00e7\u00e3o de medidas profil\u00e1cticas como o G-CSF e antibi\u00f3ticos tinha sido permitida em CONVERT, era agora tamb\u00e9m poss\u00edvel avali\u00e1-los numa sub-an\u00e1lise.<\/p>\n

O G-CSF n\u00e3o agrava a sobreviv\u00eancia<\/h2>\n

O G-CSF e o uso de antibi\u00f3ticos em ambos os bra\u00e7os era compar\u00e1vel – tal como a sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o (independente do G-CSF, mas n\u00e3o independente do uso de antibi\u00f3ticos). Se os pacientes receberam antibi\u00f3ticos profil\u00e1ticos, tiveram uma sobrevida global significativamente pior (p=0,016) e sem progress\u00e3o (p=0,03) – possivelmente um vi\u00e9s de selec\u00e7\u00e3o, de acordo com os autores.<\/p>\n

A G-CSF foi utilizada (profilaticamente e\/ou terap\u00eautica) em cerca de 40% dos pacientes e cada vez com maior frequ\u00eancia ao longo do tempo: embora ainda fosse utilizada em 11% dos pacientes no primeiro ciclo terap\u00eautico, a taxa foi de 27% no quarto ciclo. Para os antibi\u00f3ticos profil\u00e1ticos, a tend\u00eancia foi no sentido oposto: em geral, foram utilizados em quase 50% dos pacientes, mas cada vez com menos frequ\u00eancia, inicialmente em 41%, mais tarde em 20%.<\/p>\n

Sintomas concomitantes de estimula\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas sangu\u00edneas<\/h2>\n

O que interessou particularmente aos investigadores foi a seguran\u00e7a da estimula\u00e7\u00e3o dos neutr\u00f3filos. Finalmente, na sua actualiza\u00e7\u00e3o das directrizes de 2015, a Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica (ASCO) ainda aconselha contra a utiliza\u00e7\u00e3o do LCR com quimioradioterapia simult\u00e2nea (especialmente com radia\u00e7\u00e3o para o mediastino) [2]. Em princ\u00edpio, recomenda-se uma avalia\u00e7\u00e3o do risco do doente no que diz respeito \u00e0 neutropenia febril para a administra\u00e7\u00e3o profil\u00e1ctica do LCR. As directrizes da OMPE sobre neutropenia febril a partir de 2016 [3] t\u00eam um ponto de vista semelhante.<\/p>\n

De facto, a raz\u00e3o para a posi\u00e7\u00e3o controversa do G-CSF deve-se principalmente aos resultados de um ensaio aleat\u00f3rio da fase III do in\u00edcio dos anos 90. Em 230 pacientes com SCLC “limitada”, tinham mostrado n\u00e3o s\u00f3 um aumento significativo do n\u00famero de trombocitop\u00e9nias graves, mas tamb\u00e9m anemia grave e complica\u00e7\u00f5es pulmonares. Por \u00faltimo, mas n\u00e3o menos importante, ocorreram mais mortes relacionadas com toxicidade quando o LCR granulocito-macr\u00f3fago foi utilizado em simult\u00e2neo com quimioradioterapia [4].  <\/p>\n

Os novos dados da CONVERT v\u00e3o numa direc\u00e7\u00e3o um pouco diferente: embora as trombocitop\u00e9nias de grau 3-4 tamb\u00e9m fossem significativamente mais frequentes no \u00e2mbito do QCSC, nomeadamente em 29,4% vs. 13% dos casos (p<0,001). No entanto, a anemia grave ocorreu com maior frequ\u00eancia apenas no bra\u00e7o com radia\u00e7\u00e3o bi-di\u00e1ria (aqui em 20,9% vs. 8,3% dos casos; p=0,004) e em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 pneumonite aguda ou esofagite de grau 3-4, n\u00e3o houve associa\u00e7\u00e3o significativa com a utiliza\u00e7\u00e3o de G-CSF.<\/p>\n

Em resumo, os autores salientaram que n\u00e3o foi encontrada qualquer desvantagem na sobreviv\u00eancia e que o n\u00famero de trombocitop\u00e9nias e anemias graves era menor do que em estudos anteriores. Al\u00e9m disso, a rela\u00e7\u00e3o causal directa entre estes eventos e a administra\u00e7\u00e3o do G-CSF n\u00e3o \u00e9 clara. \u00c9 \u00f3bvio que as quimioterapias mielossupressoras com G-CSF podem geralmente ser administradas em doses mais elevadas ou em maior n\u00famero, o que tamb\u00e9m pode aumentar o risco de trombocitopenia e anemia.<\/p>\n

E agora?<\/h2>\n

A quest\u00e3o de saber se as drogas que “estimulam” os gl\u00f3bulos brancos, ou seja, estimulam a sobreviv\u00eancia, prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o dos neutr\u00f3filos, podem ser usadas com seguran\u00e7a juntamente com a quimioradioterapia, provavelmente ainda n\u00e3o ser\u00e1 respondida de forma conclusiva. No entanto, a ideia b\u00e1sica de que o G-CSF pode atenuar a neutropenia (febril) esperada sob quimioradioterapia, reduzir o risco de complica\u00e7\u00f5es relacionadas com infec\u00e7\u00f5es e assim acelerar a recupera\u00e7\u00e3o do paciente permanece atractiva. H\u00e1 que considerar que duas coisas mudaram fundamentalmente desde a publica\u00e7\u00e3o do estudo com resultado negativo, diz o Dr. Gomes: Por um lado, as t\u00e9cnicas de radioterapia s\u00e3o hoje mais avan\u00e7adas e precisas do que eram na altura, o que tamb\u00e9m reduz o risco de toxicidade. Por outro lado, o granul\u00f3cito-macr\u00f3fago CSF foi utilizado nessa altura, o que exerceu o seu efeito em v\u00e1rias c\u00e9lulas sangu\u00edneas e cuja utiliza\u00e7\u00e3o j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 comum hoje em dia. Em vez disso, o G-CSF s\u00f3 visa os neutr\u00f3filos.<\/p>\n

Globalmente, os resultados para a profilaxia prim\u00e1ria\/secund\u00e1ria da neutropenia febril parecem encorajadores. Os efeitos secund\u00e1rios do G-CSF poderiam ser controlados atrav\u00e9s de medidas de apoio adequadas. Aconselha-se cautela nos doentes com risco acrescido de trombocitopenia. A selec\u00e7\u00e3o dos doentes eleg\u00edveis deve ser feita cuidadosamente, e \u00e9 necess\u00e1rio um acompanhamento.<\/p>\n

Tendo em conta que se tratou de uma an\u00e1lise post-hoc n\u00e3o planeada e que o estudo n\u00e3o foi realizado para este fim, n\u00e3o se devem tirar conclus\u00f5es precipitadas para a pr\u00e1tica, vozes cr\u00edticas observadas na ronda de discuss\u00e3o subsequente. Os apresentadores e o p\u00fablico concordaram num ponto: ainda h\u00e1 necessidade de investiga\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n

A sub-an\u00e1lise de um grande ensaio de fase III proporciona novos conhecimentos sobre a profilaxia da neutropenia e o tratamento do cancro do pulm\u00e3o em pequenas c\u00e9lulas. \u00c9 a utiliza\u00e7\u00e3o de
\nFactor Estimulante da Col\u00f3nia de Granul\u00f3citos (G-CSF) com quimioradioterapia simult\u00e2nea talvez mais segura do que se pensava anteriormente? As principais sociedades aconselham actualmente contra o uso rotineiro; em estudos anteriores, as toxicidades severas aumentaram. No entanto, muita coisa mudou desde ent\u00e3o, os autores do estudo encontraram na Confer\u00eancia Europeia sobre o Cancro do Pulm\u00e3o deste ano em Genebra.<\/p>\n

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Fonte: European Lung Cancer Conference<\/em>, 5-8 de Maio de 2017, Genebra<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Faivre-Finn C, et al.: CONVERT: Um ensaio internacional randomizado de quimio-radioterapia simult\u00e2nea (cCTRT) comparando programas de radioterapia duas vezes por dia (BD) e uma vez por dia (OD) em doentes com cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas em fase limitada (LS-SCLC) e bom estado de desempenho (PS). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 8504).<\/li>\n
  2. Smith TJ, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33(28): 3199-3212.<\/li>\n
  3. Klastersky J, et al: Gest\u00e3o da neutropaenia febril: ESMO Clinical Practice Guidelines\u2020. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v111-v118. DOI: 10.1093\/annonc\/mdw325.<\/li>\n
  4. Bunn PA Jr, et al: Quimioradioterapia com ou sem granul\u00f3citos-macr\u00f3fagos factor estimulante no tratamento do cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas em fase limitada: um estudo prospectivo fase III randomizado do Grupo de Oncologia do Sudoeste. J Clin Oncol 1995; 13(7): 1632-1641.
    \n\t <\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(3): 32-33<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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