{"id":339886,"date":"2017-05-06T02:00:00","date_gmt":"2017-05-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-anticorpo-pcsk9-esta-a-altura-das-expectativas\/"},"modified":"2017-05-06T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-06T00:00:00","slug":"o-anticorpo-pcsk9-esta-a-altura-das-expectativas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-anticorpo-pcsk9-esta-a-altura-das-expectativas\/","title":{"rendered":"O anticorpo PCSK9 est\u00e1 \u00e0 altura das expectativas"},"content":{"rendered":"

A redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL \u00e9 uma parte importante da preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria. Pela primeira vez, as “estrelas cadentes” da terapia lip\u00eddica, os inibidores PCSK9, foram capazes de demonstrar uma redu\u00e7\u00e3o nos eventos cardiovasculares. O estudo FOURIER foi portanto o tema principal no ACC 2017 em Washington.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Ao mesmo tempo que a apresenta\u00e7\u00e3o no congresso, os resultados h\u00e1 muito esperados foram publicados online no New England Journal of Medicine [1]. Sabe-se h\u00e1 j\u00e1 algum tempo que o inibidor PCSK9 Evolocumab investigado no estudo reduz o colesterol LDL para n\u00edveis anteriormente n\u00e3o atingidos. Tal como o LDL, o PCSK9 atraca nos receptores LDL dos hepat\u00f3citos. O complexo formado difunde-se para o interior da c\u00e9lula, onde se encontra completamente degradado. Como isto reduz o n\u00famero de receptores LDL na superf\u00edcie celular, h\u00e1 menos receptores dispon\u00edveis para a capta\u00e7\u00e3o de LDL a partir do sangue. Ao ligar-se selectivamente ao PCSK9, a evolocumab aumenta o n\u00famero de receptores LDL nas c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, o que por sua vez permite que mais colesterol LDL seja removido do sangue. S\u00e3o poss\u00edveis redu\u00e7\u00f5es sustent\u00e1veis nos n\u00edveis de colesterol LDL de 60% ou mais. Como resultado, a subst\u00e2ncia activa foi tamb\u00e9m aprovada na Su\u00ed\u00e7a desde 2016 – como adjunto da dose m\u00e1xima toler\u00e1vel de estatina (com\/sem outras terapias de redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios) em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica grave ou com doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica cl\u00ednica, bem como em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com hipercolesterolemia familiar homozig\u00f3tica. Em cada caso sob a condi\u00e7\u00e3o de uma redu\u00e7\u00e3o adicional do colesterol LDL necess\u00e1ria.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, a seguinte frase pode ser encontrada na informa\u00e7\u00e3o pericial original: “O efeito da Repatha<\/sup> sobre morbidade e mortalidade cardiovascular n\u00e3o foi demonstrado”. Na verdade, a quest\u00e3o permaneceu em aberto at\u00e9 2017. Muito foi escrito sobre o assunto, muito foi conjecturado com base em dados explorat\u00f3rios. Agora \u00e9 claro: Evolocumab \u00e9 capaz de reduzir a taxa de eventos cardiovasculares. Os resultados do ensaio da fase III chamado FOURIER foram recebidos positivamente no congresso. No entanto, o anticorpo n\u00e3o reduziu a taxa de mortalidade.<\/p>\n

Redu\u00e7\u00e3o de risco at\u00e9 20%<\/h2>\n

27’564 doentes de alto risco com doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica clinicamente evidente e um colesterol LDL de pelo menos 70 mg\/dl resp. 1,8 mmol\/l foram aleatorizados para receber ou evolocumab (na dose aprovada) ou placebo durante um per\u00edodo m\u00e9dio de observa\u00e7\u00e3o de aproximadamente dois anos – em cada caso como adi\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia de estatina existente com\/sem ezetimibe. Em m\u00e9dia, os participantes tinham 63 anos de idade e eram na sua maioria homens. De acordo com a defini\u00e7\u00e3o de doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica clinicamente evidente, 81,1% tinha um historial de enfarte do mioc\u00e1rdio, 19,4% tinha um AVC n\u00e3o hemorr\u00e1gico e 13,2% tinha PAOD sintom\u00e1tico. Este foi, portanto, um estudo de preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria.<\/p>\n

Tamb\u00e9m em FOURIER, os participantes conseguiram uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 59% no colesterol LDL com o inibidor PCSK9 em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. Esta diferen\u00e7a foi, sem surpresas, significativa. No in\u00edcio do estudo, os valores medianos eram 92 mg\/dl (quase 70% dos pacientes j\u00e1 estavam a ser tratados intensivamente com estatinas nesta altura) – ap\u00f3s 48 semanas, eram 30 mg\/dl (redu\u00e7\u00e3o de 2,4 mmol\/l para 0,78 mmol\/l). A lipoprote\u00edna(a) familiar, que \u00e9 um factor de risco independente para doen\u00e7as cardiovasculares, tamb\u00e9m foi reduzida em 27% pelo anticorpo.<\/p>\n

Ponto final prim\u00e1rio:<\/strong> A adi\u00e7\u00e3o de evolocumab reduziu significativamente o risco de morte cardiovascular, enfarte do mioc\u00e1rdio, acidente vascular cerebral, hospitaliza\u00e7\u00e3o para angina inst\u00e1vel ou revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria. Globalmente, a redu\u00e7\u00e3o do risco foi de 15%. Durante o per\u00edodo do estudo, tais eventos ocorreram em 11,3% dos doentes com placebo mais estatina, em compara\u00e7\u00e3o com 9,8% no grupo de compara\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Ponto final secund\u00e1rio: <\/strong>Evolocumab foi tamb\u00e9m significativamente superior ao placebo ao considerar o ponto final secund\u00e1rio “mais dif\u00edcil”, que inclu\u00eda apenas morte cardiovascular, enfarte do mioc\u00e1rdio ou AVC. Especificamente, o risco aqui diminuiu 20%. Durante o per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o do estudo, 7,4% contra 5,9% dos pacientes sofreram tais eventos.<\/p>\n

O grau de redu\u00e7\u00e3o do risco com administra\u00e7\u00e3o de anticorpos aumentou ao longo do estudo, tanto nos pontos finais prim\u00e1rios como secund\u00e1rios. Nos subitens enfarte do mioc\u00e1rdio, acidente vascular cerebral e revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria, puderam ser observadas redu\u00e7\u00f5es de 21-27%, enquanto o risco de morte cardiovascular ou outra, considerado separadamente, n\u00e3o foi menor, nem as taxas de hospitaliza\u00e7\u00e3o devido \u00e0 angina inst\u00e1vel.<\/p>\n

O benef\u00edcio da evolocumab foi encontrado em todos os subgrupos pr\u00e9-definidos importantes (incluindo idade, sexo, tipo de doen\u00e7a ateroscler\u00f3tica). Os doentes com n\u00edveis j\u00e1 baixos de LDL na linha de base, ou seja, aqueles com um colesterol LDL mediano de 74 mg\/dl (1,9 mmol\/l), beneficiaram tanto como os do quartil mais elevado com n\u00edveis medianos de 126 mg\/dl (3,3 mmol\/l). O mesmo foi v\u00e1lido para as diferentes intensidades da terapia com estatina (com\/sem ezetimibe) e para ambos os regimes de dosagem do anticorpo.<\/p>\n

Perfil de seguran\u00e7a convence novamente<\/h2>\n

O conhecido bom perfil de seguran\u00e7a tamb\u00e9m foi confirmado em QUATROIER: houve um n\u00famero igual de eventos adversos (graves) ou descontinuidades de estudo devido a efeitos secund\u00e1rios quando foram adicionados placebo e evolocumab. Embora raras, houve ligeiramente mais reac\u00e7\u00f5es no local de injec\u00e7\u00e3o no grupo evolocumab (2,1% vs. 1,6%, p<0,001). Cerca de 90% deles eram suaves. N\u00e3o houve diferen\u00e7as nos grupos de compara\u00e7\u00e3o no que diz respeito a diabetes rec\u00e9m-estabelecida ou reac\u00e7\u00f5es al\u00e9rgicas.<\/p>\n

Os acontecimentos neurocognitivos, que foram seguidos com particular aten\u00e7\u00e3o com base em observa\u00e7\u00f5es anteriores, ocorreram em 1,6% e 1,5%, ou seja, com igual frequ\u00eancia. Isto contradiz o receio de que n\u00edveis particularmente baixos de colesterol LDL no sangue tenham um efeito negativo na cogni\u00e7\u00e3o. O colesterol desempenha um papel incontestavelmente importante no funcionamento normal do c\u00e9rebro e da mem\u00f3ria. No entanto, o c\u00e9rebro cobre as suas pr\u00f3prias necessidades, pelo que n\u00edveis baixos de colesterol LDL no sangue n\u00e3o criam problemas correspondentes. Outros resultados do ACC do chamado estudo EBBINGHAUS (com participantes de FOURIER) confirmam isto – tamb\u00e9m para o grupo com valores extremamente baixos de menos de 25 mg\/dl ap\u00f3s o fim da terapia.<\/p>\n

N\u00e3o foram encontrados anticorpos neutralizantes que levassem a uma perda de efic\u00e1cia a longo prazo (ao contr\u00e1rio de outros estudos do campo).<\/p>\n

Resultados sob a lupa<\/h2>\n

FOURIER fornece provas extensivas n\u00e3o s\u00f3 dos benef\u00edcios da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9, mas tamb\u00e9m da hip\u00f3tese de que a redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL e a redu\u00e7\u00e3o do risco coron\u00e1rio est\u00e3o linearmente relacionadas (“quanto mais baixo, melhor”). Ser\u00e1 isto suficiente para justificar os pre\u00e7os n\u00e3o negligenci\u00e1veis dos medicamentos da classe de subst\u00e2ncias activas? Finalmente, o benef\u00edcio de morbidez n\u00e3o se traduziu num benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia significativo.<\/p>\n

Este \u00faltimo n\u00e3o \u00e9 surpreendente, dizem os autores. Sabemos por outros estudos que, em compara\u00e7\u00e3o com a terapia de redu\u00e7\u00e3o moderada dos l\u00edpidos, a redu\u00e7\u00e3o adicional do colesterol LDL n\u00e3o teve efeito significativo na mortalidade cardiovascular. Al\u00e9m disso, sabe-se que o benef\u00edcio cl\u00ednico total s\u00f3 se manifesta ap\u00f3s um certo atraso, pelo que as conclus\u00f5es finais s\u00e3o tentadoras.<\/p>\n

O que \u00e9 certo \u00e9 que o estudo fornece, pela primeira vez, dados sobre os pontos finais “duros” h\u00e1 muito esperados (e insistentemente exigidos) na \u00e1rea da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9. Especialmente a redu\u00e7\u00e3o de 20% do risco no resultado secund\u00e1rio, no que diz respeito apenas a eventos irrevers\u00edveis, foi recebida de forma muito positiva. Os resultados ser\u00e3o provavelmente em breve incorporados nas directrizes internacionais para a utiliza\u00e7\u00e3o desta classe de subst\u00e2ncias activas. Mesmo antes da apresenta\u00e7\u00e3o no ACC, as principais conclus\u00f5es positivas da FOURIER tinham sido divulgadas ao p\u00fablico, mas os detalhes foram retidos at\u00e9 ao congresso. Havia uma grande necessidade entre os peritos de conhecer e verificar os dados exactos.
\nOs valores LDL atingidos foram baixos, em alguns casos at\u00e9 muito baixos (ao n\u00edvel dos rec\u00e9m-nascidos), o que os autores interpretam como significando que os pacientes beneficiam de uma redu\u00e7\u00e3o maci\u00e7a do colesterol LDL muito abaixo dos valores alvo actuais. No quartil mais baixo, foram atingidos valores de 22 mg\/dl. Isto foi feito num per\u00edodo de estudo bastante curto para um estudo lip\u00eddico (em m\u00e9dia, a maioria dos estudos neste campo demora cerca de cinco anos) – afinal, sabe-se que o benef\u00edcio cl\u00ednico total da redu\u00e7\u00e3o da LDL s\u00f3 se torna aparente ap\u00f3s um certo atraso. Isto tamb\u00e9m \u00e9 confirmado pelas crescentes redu\u00e7\u00f5es de risco de FOURIER ao longo do tempo.<\/p>\n

Originalmente, os pacientes deviam ser observados durante quatro anos, mas como a taxa de eventos estatisticamente exigida ocorreu muito mais cedo, o seguimento foi encurtado. Ent\u00e3o, podemos esperar muito mais no futuro? Alguns peritos no congresso argumentaram nesse sentido. Numa extens\u00e3o, ser\u00e1 tamb\u00e9m examinada a seguran\u00e7a a longo prazo de alguns dos pacientes.<\/p>\n

Houve preocupa\u00e7\u00f5es sobre a taxa de eventos: como mencionado, apesar dos baixos n\u00edveis de colesterol, foi significativamente superior ao esperado e resultou em que o ensaio foi mais curto do que o planeado. Deve haver aqui outros factores de risco envolvidos (para al\u00e9m do colesterol LDL, que \u00e9 sem d\u00favida muito relevante de um ponto de vista etiol\u00f3gico) que precisam de ser investigados mais de perto.<\/p>\n

Valores-alvo vs. abordagem adaptada \u00e0 dose<\/h2>\n

N\u00e3o menos importante devido \u00e0s directrizes europeias e americanas concorrentes, a import\u00e2ncia da redu\u00e7\u00e3o absoluta versus a redu\u00e7\u00e3o relativa dos l\u00edpidos foi tamb\u00e9m um tema do congresso. “Tratar para atingir” ou “disparar e esquecer”, era a quest\u00e3o, como tantas vezes antes. O benef\u00edcio est\u00e1 mais estreitamente relacionado com a redu\u00e7\u00e3o absoluta, como sup\u00f4s o chefe do estudo FOURIER, Dr. Marc S. Sabatine, ou apenas com a redu\u00e7\u00e3o percentual do colesterol LDL? H\u00e1 muito a dizer sobre a interpreta\u00e7\u00e3o anterior, o que significa que os valores-alvo ganham novamente em import\u00e2ncia. Porque: Quando pacientes no quartil mais baixo com uma redu\u00e7\u00e3o de 74 para 22 mg\/dl t\u00eam o mesmo benef\u00edcio que os do quartil mais alto com valores originais de 126 mg\/dl, o que significa que o benef\u00edcio por redu\u00e7\u00e3o \u00e9 de 1 mmol\/l at\u00e9 cerca de 20 mg\/dl \u00e9 consistente – ou por outras palavras, a curva do evento n\u00e3o declina em forma de J, mas linearmente. Uma redu\u00e7\u00e3o t\u00e3o baixa quanto poss\u00edvel parece assim sensata, uma vez que \u00e9 eficiente e (como FOURIER provou novamente) segura.<\/p>\n

E os custos?<\/h2>\n

A quest\u00e3o do pre\u00e7o permanece em aberto. Os custos limitam a utiliza\u00e7\u00e3o dos novos agentes, raz\u00e3o pela qual n\u00e3o chegam a todos os pacientes que poderiam realmente beneficiar deles. A chefe do estudo, Dra. Sabatine, tamb\u00e9m acredita que as an\u00e1lises de custos s\u00e3o indicadas. Os dados do mundo real poderiam fornecer informa\u00e7\u00f5es adicionais neste contexto.<\/p>\n

O N\u00famero Necess\u00e1rio para Tratar (NNT) em QUATRO anos foi de 50 ap\u00f3s tr\u00eas anos, pelo que teve de tratar 50 pacientes com evolocumab para proteger um deles dos eventos cardiovasculares mencionados. Um NNT de 50 tamb\u00e9m foi encontrado em IMPROVE-IT (estudo ezetimibe), mas muito mais tarde, ap\u00f3s seis a sete anos. \u00c9 prov\u00e1vel que as curvas do evento em QUATRO anos divirjam ainda mais durante este per\u00edodo (NNT de 30 ap\u00f3s cinco anos, como suspeita a Dra. Sabatine, l\u00edder do estudo, ou ainda mais baixo em grupos de alto risco?). Isto sublinharia a efici\u00eancia da terapia e tenderia a justificar um pre\u00e7o mais elevado.<\/p>\n

Consequentemente, o objectivo \u00e9 definir mais precisamente os pacientes de alto risco que mais beneficiar\u00e3o da inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 e assegurar que recebem a subst\u00e2ncia de que necessitam. Isto foi acordado em discuss\u00f5es no congresso. Foi proposto para ser utilizado principalmente em pacientes com hipercolesterolemia familiar, aqueles com intoler\u00e2ncia (verdadeira) \u00e0 estatina, e em pacientes com enfarte de muito alto risco com doen\u00e7a coron\u00e1ria progressiva (se os valores alvo n\u00e3o forem atingidos).<\/p>\n

Mensagens Take-Home<\/h2>\n

A redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL reduz o risco de eventos futuros em doentes com doen\u00e7as cardiovasculares. Esta rela\u00e7\u00e3o est\u00e1 bem documentada no \u00e2mbito da terapia com estatinas. Desde IMPROVE-IT, este tem sido tamb\u00e9m o caso de ezetimibe, um medicamento de uma classe diferente (embora o benef\u00edcio cl\u00ednico global fosse bastante pequeno). Mas e quanto \u00e0s “estrelas cadentes” da terapia lip\u00eddica, os inibidores PCSK9? Isso foi incerto durante muito tempo. O estudo FOURIER proporciona clareza e convence o p\u00fablico especializado no Congresso do ACC em Washington.<\/p>\n

 <\/p>\n

Fonte: American College of Cardiology (ACC) 2017 Sess\u00f5es Cient\u00edficas, 17-19 de Mar\u00e7o de 2017, Washington D.C.<\/em><\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Sabatine MS, et al: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 17 de Mar\u00e7o de 2017. DOI: 10.1056\/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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