{"id":339910,"date":"2017-05-09T02:00:00","date_gmt":"2017-05-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cancro-colo-rectal-metastatico-para-alem-da-cirurgia\/"},"modified":"2017-05-09T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-09T00:00:00","slug":"cancro-colo-rectal-metastatico-para-alem-da-cirurgia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/cancro-colo-rectal-metastatico-para-alem-da-cirurgia\/","title":{"rendered":"Cancro colo-rectal met\u00e1st\u00e1tico “para al\u00e9m da cirurgia"},"content":{"rendered":"

No curso de forma\u00e7\u00e3o avan\u00e7ada em oncologia cl\u00ednica em St. Gallen, houve tamb\u00e9m um simp\u00f3sio sobre carcinoma colorrectal, entre outros t\u00f3picos. Numa vis\u00e3o geral, o Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, apresentou as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas actuais e abordou as novas recomenda\u00e7\u00f5es da OMPE publicadas em 2016. Finalmente, ele fez uma sugest\u00e3o para um poss\u00edvel algoritmo.<\/strong><\/p>\n

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“H\u00e1 muito tempo que se sabe que a quimioterapia para o cancro colorrectal metast\u00e1sico n\u00e3o-reect\u00e1vel (mCRC) na primeira linha leva a uma melhoria da sobreviv\u00eancia e da qualidade de vida. No caso do mCRC, podemos tamb\u00e9m estabelecer que a terapia activa \u00e9 superior aos melhores cuidados de apoio em rela\u00e7\u00e3o a outras linhas terap\u00eauticas”, diz o Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Centro Interdisciplinar de Tumores, Centro M\u00e9dico Universit\u00e1rio de Mannheim, numa revis\u00e3o introdut\u00f3ria dos avan\u00e7os da terapia dos \u00faltimos anos. “Ap\u00f3s mais de uma d\u00e9cada de experi\u00eancia com bevacizumab, a adi\u00e7\u00e3o de bevacizumab \u00e0 quimioterapia mostrou um benef\u00edcio significativo, embora circunscrito, em termos de sobreviv\u00eancia global. Um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia pode ser alcan\u00e7ado com um tratamento anti-angiog\u00e9nico mesmo para al\u00e9m da progress\u00e3o” [1].<\/p>\n

O estado da muta\u00e7\u00e3o desempenha um papel central na decis\u00e3o terap\u00eautica: sabe-se actualmente que, para al\u00e9m do KRAS exon 2 [2], muta\u00e7\u00f5es mais raras no exon 3 e 4 do gene KRAS e muta\u00e7\u00f5es no exon 2, 3 e 4 do gene NRAS podem causar tumores a tornarem-se resistentes aos medicamentos anti-EGFR. Globalmente, as muta\u00e7\u00f5es RAS foram identificadas em v\u00e1rios estudos como biomarcadores preditivos negativos da terapia anti-EGFR no mCRC [3]. Sem tais muta\u00e7\u00f5es (tipo selvagem all-RAS), \u00e9 encontrado um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia global de mais de cinco meses quando o panitumumabe anti-EGFR \u00e9 adicionado \u00e0 quimioterapia de acordo com o regime FOLFOX4. O mesmo tamb\u00e9m se aplica com um background de quimioterapia diferente, nomeadamente FOLFIRI, e para o “anticorpo irm\u00e3o” cetuximab: No estudo CRYSTAL [4], ap\u00f3s an\u00e1lise RAS alargada (isto \u00e9, com o tipo selvagem all-RAS), foi encontrada uma vantagem em OS de mediana de aproximadamente oito meses com a adi\u00e7\u00e3o de cetuximab, em compara\u00e7\u00e3o com o regime FOLFIRI apenas.<\/p>\n

Novas directrizes da OMPE sob o microsc\u00f3pio<\/h2>\n

O valor preditivo de uma muta\u00e7\u00e3o BRAF, ou seja, se os doentes com tipo selvagem RAS e muta\u00e7\u00e3o BRAF beneficiam menos do tratamento anti-EGFR do que aqueles com tipo selvagem BRAF, \u00e9 discutido em estudos [5]. O que \u00e9 certo \u00e9 que os pacientes com muta\u00e7\u00e3o BRAF conseguem uma sobreviv\u00eancia global mediana de onze (FOLFIRI) ou 19 meses (FOLFOXIRI) com quimioterapia e bevacizumab, dependendo do regime [6]. Como n\u00e3o h\u00e1 benef\u00edcio da terapia anti-EGFR e a quimioterapia mais intensiva conduz a melhores resultados, a nova directriz ESMO [7] prev\u00ea a quimioterapia tripla com\/sem bevacizumab, mas nenhuma terapia com anticorpos anti-EGFR, para doentes com muta\u00e7\u00e3o mCRC e BRAF em que o objectivo \u00e9 a citoredu\u00e7\u00e3o (contrac\u00e7\u00e3o) ou o controlo da doen\u00e7a (controlo da progress\u00e3o).<\/p>\n

De acordo com a directriz da OMPE [7], uma reavalia\u00e7\u00e3o\/inqu\u00e9rito de resposta tamb\u00e9m deve ser realizada a cada dois ou dois a tr\u00eas meses em pessoas cujo objectivo seja a citoredu\u00e7\u00e3o ou o controlo de doen\u00e7as, independentemente do perfil molecular. Em caso de progress\u00e3o, passa-se para a segunda linha. Se o objectivo ainda \u00e9 a cictoredu\u00e7\u00e3o, a terapia deve ser continuada – se, por outro lado, o objectivo \u00e9 o (novo) controlo da doen\u00e7a, existe tamb\u00e9m a op\u00e7\u00e3o de terapia de manuten\u00e7\u00e3o activa ou de pausa. O ensaio AIO-KRK-0207 [8] analisou se uma estrat\u00e9gia de rel\u00f3gio-e-espera ou apenas bevacizumab era n\u00e3o-inferior \u00e0 terapia de manuten\u00e7\u00e3o padr\u00e3o com fluoropyrimidina mais bevacizumab ap\u00f3s seis meses de quimioterapia combinada de indu\u00e7\u00e3o com bevacizumab. Demorou 6,9 meses (fluoropyrimidina mais bevacizumab), 6,1 meses (bevacizumab) e 6,4 meses (rel\u00f3gio&espera) at\u00e9 ao insucesso do respectivo tipo de terapia, o ponto final prim\u00e1rio (TFS). A re-indu\u00e7\u00e3o da terapia original ap\u00f3s a primeira progress\u00e3o foi necess\u00e1ria em apenas 19%, 43% e 46% na ordem acima referida – assim, o par\u00e2metro prim\u00e1rio TFS, que foi definido como progress\u00e3o ap\u00f3s a re-indu\u00e7\u00e3o, acabou por se revelar clinicamente irrelevante. “Embora a n\u00e3o-inferioridade da estrat\u00e9gia de vigil\u00e2ncia e espera da fluoropyrimidina mais bevacizumab n\u00e3o pudesse ser formalmente demonstrada no ensaio, dadas as pequenas diferen\u00e7as ap\u00f3s seis meses de terapia, parece razo\u00e1vel apontar para uma pausa”, disse ele.<\/p>\n

A localiza\u00e7\u00e3o do tumor \u00e9 decisiva<\/h2>\n

No ano passado, a descoberta, entre outros resultados de uma an\u00e1lise retrospectiva dos dados FIRE-3 e CRYSTAL [9], de que a localiza\u00e7\u00e3o do tumor prim\u00e1rio tem um valor progn\u00f3stico causou uma agita\u00e7\u00e3o. O benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia do cetuximab mais FOLFIRI (versus bevacizumab mais FOLFIRI) s\u00f3 foi encontrado em doentes mCRC com tumores do tipo all-Ras wild-type e do lado esquerdo<\/em> (38,3 vs. 28 meses, p=0,002) – mas n\u00e3o naqueles com tumores do lado direito<\/em> (18,5 vs. 15 meses, p=0,28). Em CRYSTAL, apenas pacientes com tumores do lado esquerdo tamb\u00e9m beneficiaram de cetuximab mais FOLFIRI (contra FOLFIRI apenas). Os valores de sobreviv\u00eancia associados foram 28,7 vs. 21,7 meses (p=0,002) e 18,3 vs. 23 meses (p=0,76). As an\u00e1lises CALGB e PRIME apresentadas na ESMO 2016 chegam a conclus\u00f5es semelhantes. “A nova directriz da OMPE j\u00e1 est\u00e1, portanto, novamente desactualizada a este respeito”, diz o Prof. “Claro que a distin\u00e7\u00e3o esquerda-direita \u00e9 uma cana, mas bastante funcional, uma vez que os tumores diferem de forma relevante na sua instabilidade por microssat\u00e9lite (MSI), no fen\u00f3tipo de metilador BRAF e na ilha CpG (CIMP), dependendo da sua localiza\u00e7\u00e3o. Os tumores do tipo selvagem KRAS do lado direito s\u00e3o mais frequentemente MSI- e CIMP-altos (hipermetrotila\u00e7\u00e3o) e BRAF-mutados. No entanto, isto n\u00e3o significa que estas caracter\u00edsticas nunca sejam encontradas em tumores do lado esquerdo, apenas est\u00e3o menos frequentemente presentes – determinando o estatuto BRAF, tal como recomendado nas directrizes da OMPE, pelo que continuam a ser \u00fateis”.<\/p>\n

Estudos de sequ\u00eancias<\/h2>\n

Segundo um estudo da fase III, a adi\u00e7\u00e3o de panitumumab ao FOLFIRI na segunda linha (depois da fluoropyrimidina com\/sem bevacizumab) \u00e9 novamente superior apenas \u00e0 quimioterapia, especialmente para os tumores do tipo selvagem de todos os RAS [10]. Ser\u00e1 este um argumento a favor da utiliza\u00e7\u00e3o de tais anticorpos na segunda linha? “Aqui precisamos de estudos de sequ\u00eancia para responder \u00e0 pergunta com maior precis\u00e3o”, disse ele. “Nos \u00faltimos anos, quatro an\u00e1lises t\u00eam atra\u00eddo a aten\u00e7\u00e3o a este respeito”.<\/p>\n

    \n
  • Os doentes do tipo selvagem RAS com um anticorpo anti-EGFR de primeira linha (FIRE-3) beneficiam mais da terapia de segunda linha com agentes anti-angiog\u00e9nicos do que os doentes com uma sequ\u00eancia inversa [11].<\/li>\n
  • O estudo SPIRITT [12] conclui que uma efic\u00e1cia compar\u00e1vel \u00e9 alcan\u00e7ada com bevacizumab e panitumumab adicionados ao FOLFIRI no cen\u00e1rio da segunda linha (ap\u00f3s quimioterapia \u00e0 base de oxaliplatina e bevacizumab) – isto em doentes com KRAS exon 2 do tipo selvagem.<\/li>\n
  • Em doentes com SAR de tipo selvagem e progress\u00e3o ap\u00f3s bevacizumab e quimioterapia, a continua\u00e7\u00e3o da terapia com bevacizumab e quimioterapia cruzada para al\u00e9m da progress\u00e3o leva a um prolongamento num\u00e9rico, mas n\u00e3o estatisticamente significativo, da sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o – isto em compara\u00e7\u00e3o com o cetuximab e a quimioterapia cruzada no cen\u00e1rio da segunda linha [13].<\/li>\n<\/ul>\n

    Tamb\u00e9m num estudo apresentado na ASCO 2016 por Shitara K et al. [14] n\u00e3o h\u00e1 diferen\u00e7a significativa na sobreviv\u00eancia entre panitumumab e bevacizumab (adicionado ao FOLFIRI) na segunda linha em doentes com KRAS exon 2 mCRC do tipo selvagem (ap\u00f3s quimioterapia oxaliplatina de primeira linha e bevacizumab).<\/p>\n

    “Olhando para os dados, pode-se levantar a hip\u00f3tese de que os anticorpos anti-EGFR de segunda linha (depois da quimioterapia mais bevacizumab) j\u00e1 n\u00e3o t\u00eam um desempenho t\u00e3o convincente nestes grupos e que a terapia anti-VEGF cont\u00ednua parece ser igualmente eficaz”, observou o Prof Hofheinz. “Isto \u00e9 talvez contr\u00e1rio \u00e0s expectativas, mas os dados dos ensaios aleatorizados s\u00e3o relativamente claros a este respeito – apesar de serem estudos bastante pequenos”.<\/p>\n

    Triplet vs. Doublet<\/h2>\n

    Os resultados de TRIBE [6] mostraram uma vantagem na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e global para a combina\u00e7\u00e3o tr\u00edplice FOLFOXIRI em compara\u00e7\u00e3o com a combina\u00e7\u00e3o tr\u00edplice FOLFIRI (em cada caso dado na primeira linha e em conjunto com bevacizumab). No estudo da fase II CHARTA [15] apresentado na ESMO 2016, os resultados foram confirmados pelo menos na tend\u00eancia: Um prolongamento semelhante do PFS de 9,76 para 12 meses (TRIBE 9,7 para 12,1 meses) foi encontrado sob a combina\u00e7\u00e3o do triplet. No entanto, esta diferen\u00e7a n\u00e3o foi significativa. “Tamb\u00e9m mostrou que a toxicidade \u00e9 maior – mas os saltos qu\u00e2nticos, como seria de esperar, n\u00e3o s\u00e3o observados”, explicou o perito. Neutropenia e diarreia devem ser tidas em conta. O regime \u00e9 particularmente adequado para pacientes mais jovens (correspondente \u00e0 amostra CHARTA).<\/p>\n

     <\/h2>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/h2>\n

    Algoritmo<\/h2>\n

    “Se juntar toda a informa\u00e7\u00e3o que acabou de ouvir, pode criar um poss\u00edvel algoritmo para mCRC ‘al\u00e9m da cirurgia'”, explicou o perito. A figura 1 <\/strong>d\u00e1 uma vis\u00e3o geral correspondente.<\/p>\n

    Fonte: 27\u00ba Curso de Educa\u00e7\u00e3o M\u00e9dica Cont\u00ednua em Oncologia Cl\u00ednica, 16-18 de Fevereiro de 2017, St.<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Hofheinz RD, et al: Tratamento com Drogas Antiangiog\u00e9nicas em V\u00e1rias Linhas em Pacientes com Cancro Colorrectal Met\u00e1st\u00e1tico: Meta-An\u00e1lise de Ensaios Aleat\u00f3rios. Practos de Gastroenterol Res 2016; 2016: 9189483. DOI: 10.1155\/2016\/9189483.<\/li>\n
    2. Amado RG, et al: O KRAS do tipo selvagem \u00e9 necess\u00e1rio para a efic\u00e1cia do panitumumabe em doentes com cancro colorrectal metast\u00e1tico. J Clin Oncol 2008 Abr 1; 26(10): 1626-1634.<\/li>\n
    3. Douillard JY, et al: Tratamento Panitumumab-FOLFOX4 e muta\u00e7\u00f5es RAS no cancro colorrectal. N Engl J Med 2013 Set 12; 369(11): 1023-1034.<\/li>\n
    4. Van Cutsem E, et al: Fluorouracil, leucovorin, e irinotecan mais tratamento com cetuximab e muta\u00e7\u00f5es RAS no cancro colorrectal. J Clin Oncol 2015 Mar 1; 33(7): 692-700.<\/li>\n
    5. Rowland A, et al: Meta-an\u00e1lise da muta\u00e7\u00e3o de BRAF como biomarcador preditivo do benef\u00edcio da terapia com anticorpos monoclonais anti-EGFR para o cancro colorrectal metast\u00e1sico tipo RAS. Br J Cancer 2015 Jun 9; 112(12): 1888-1894.<\/li>\n
    6. Cremolini C, et al: FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab como tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorrectal metast\u00e1tico: an\u00e1lises globais actualizadas de sobreviv\u00eancia e subgrupos moleculares do r\u00f3tulo aberto, estudo fase 3 TRIBE. Lancet Oncol 2015 Out; 16(13): 1306-1315.<\/li>\n
    7. Van Cutsem E, et al: Directrizes de consenso da OMPE para a gest\u00e3o de doentes com cancro colorrectal metast\u00e1sico. Ann Oncol 2016 Ago; 27(8): 1386-1422.<\/li>\n
    8. Hegewisch-Becker S, et al: Estrat\u00e9gias de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s oxaliplatina de primeira linha mais fluoropyrimidina mais bevacizumab para doentes com cancro colorrectal metast\u00e1tico (AIO 0207): um ensaio aleat\u00f3rio, n\u00e3o-inferiorit\u00e1rio, de r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lancet Oncol 2015 Out; 16(13): 1355-1369.<\/li>\n
    9. Tejpar S, et al: Relev\u00e2ncia Progn\u00f3stica e Predictiva da Localiza\u00e7\u00e3o do Tumor Prim\u00e1rio em Pacientes com Cancro Colorrectal Met\u00e1st\u00e1tico Tipo RAS: An\u00e1lises Retrospectivas dos Ensaios CRYSTAL e FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI: 10.1001\/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    10. Peeters M, et al: An\u00e1lise das Muta\u00e7\u00f5es KRAS\/NRAS num Estudo de Fase III de Panitumumab com FOLFIRI Comparado com FOLFIRI Sozinho como Tratamento de Segunda Linha para o C\u00e2ncer Colorretal Met\u00e1st\u00e1tico. Clin Cancer Res 2015 Dez 15; 21(24): 5469-5479.<\/li>\n
    11. Modest DP, et al: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3\/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumours in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015 Nov 10; 33(32): 3718-3726.<\/li>\n
    12. Hecht JR, et al: SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2015 Jun; 14(2): 72-80.<\/li>\n
    13. Hiret S, et al: Bevacizumab ou cetuximab mais quimioterapia ap\u00f3s a progress\u00e3o com bevacizumab mais quimioterapia em doentes com cancro colorrectal metast\u00e1tico wtKRAS: Um estudo aleat\u00f3rio de fase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3514).<\/li>\n
    14. Shitara K, et al: Um estudo randomizado multic\u00eantrico fase II de FOLFIRI mais panitumumab (Pmab) ou bevacizumab (Bmab) como tratamento de segunda linha para cancro colorrectal tipo KRAS exon 2 metast\u00e1tico (mCRC) com an\u00e1lise explorat\u00f3ria de biomarcadores por bi\u00f3psia l\u00edquida: WJOG6210G. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3567).<\/li>\n
    15. Schmoll HJ, et al.: LBA22 – FOLFOX \/ Bevacizumab (Beva) +\/- Irinotecan em cancro colorrectal avan\u00e7ado (CRC): Um ensaio aleat\u00f3rio de fase II (AIO CRC 0209, CHARTA). Anais de Oncologia 2016; 27(6): 1-36. 10.1093\/annonc\/mdw435.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(2): 27-30<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      No curso de forma\u00e7\u00e3o avan\u00e7ada em oncologia cl\u00ednica em St. Gallen, houve tamb\u00e9m um simp\u00f3sio sobre carcinoma colorrectal, entre outros t\u00f3picos. Numa vis\u00e3o geral, o Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim,…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":66051,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Curso de forma\u00e7\u00e3o avan\u00e7ada em oncologia cl\u00ednica em St. Gallen","footnotes":""},"category":[11521,11407,11379,11529,11551],"tags":[13625,19200,32298,38797,38788,38790,38792],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-339910","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-gastroenterologia-e-hepatologia","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-braf-pt-pt","tag-carcinoma-colorrectal-pt-pt","tag-cetuximab-pt-pt","tag-cristal-pt-pt-2","tag-folfiri-pt-pt","tag-nras-pt-pt","tag-panitumumab-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-18 13:32:57","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":339916,"slug":"cancer-colorrectal-metastasico-mas-alla-de-la-cirugia","post_title":"C\u00e1ncer colorrectal metast\u00e1sico \"m\u00e1s all\u00e1 de la cirug\u00eda","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/cancer-colorrectal-metastasico-mas-alla-de-la-cirugia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339910","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=339910"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339910\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/66051"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=339910"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=339910"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=339910"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=339910"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}