{"id":340033,"date":"2017-04-14T02:00:00","date_gmt":"2017-04-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-tecnicas-para-prolongar-a-meia-vida\/"},"modified":"2017-04-14T02:00:00","modified_gmt":"2017-04-14T00:00:00","slug":"novas-tecnicas-para-prolongar-a-meia-vida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-tecnicas-para-prolongar-a-meia-vida\/","title":{"rendered":"Novas t\u00e9cnicas para prolongar a meia-vida"},"content":{"rendered":"

O tratamento profil\u00e1tico com concentrados de factor \u00e9 agora padr\u00e3o no tratamento de pacientes com hemofilia grave A. Os concentrados de factor VIII e de factor IX t\u00eam uma meia-vida relativamente curta e, consequentemente, t\u00eam frequentemente de ser aplicados por via intravenosa. H\u00e1 j\u00e1 alguns meses, tanto os produtos de factor VIII como os produtos de factor IX com meia-vida prolongada t\u00eam sido aprovados na Su\u00ed\u00e7a. V\u00e1rias op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas alternativas para o tratamento da hemofilia poderiam atingir a maturidade do mercado nos pr\u00f3ximos anos. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Embora em princ\u00edpio todas as perturba\u00e7\u00f5es da coagula\u00e7\u00e3o cong\u00e9nita que levam a uma tend\u00eancia crescente para a hemorragia possam ser subsumidas sob o termo “hemofilia”, num sentido mais restrito descreve duas perturba\u00e7\u00f5es definidas da coagula\u00e7\u00e3o do sangue: por um lado, a defici\u00eancia do factor VIII de coagula\u00e7\u00e3o do sangue (hemofilia A) e, por outro lado, a defici\u00eancia do factor IX de coagula\u00e7\u00e3o do sangue (hemofilia B). Ambas as perturba\u00e7\u00f5es s\u00e3o herdadas de uma forma recessiva ligada ao X. Para al\u00e9m da hemofilia heredit\u00e1ria, existem tamb\u00e9m as muito raras formas adquiridas (hemofilia auto-imune), que n\u00e3o ser\u00e3o aqui discutidas.<\/p>\n

Nas hemofilias heredit\u00e1rias, a actividade residual do factor VIII ou IX correlaciona-se relativamente bem com a apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica. Isto torna poss\u00edvel classificar a hemofilia A e B de acordo com a actividade residual do factor VIII e IX respectivamente (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Tratamento da hemofilia<\/h2>\n

A inven\u00e7\u00e3o do tratamento de substitui\u00e7\u00e3o intravenosa com concentrados de factores do plasma humano h\u00e1 mais de 50 anos reduziu significativamente a mortalidade e morbilidade da hemofilia, reduzindo os epis\u00f3dios de hemorragia. Contudo, esta hist\u00f3ria de sucesso foi gravemente manchada pela transmiss\u00e3o de doen\u00e7as virais como o VIH e a hepatite C nos anos 70 e 80. No entanto, gra\u00e7as \u00e0 implementa\u00e7\u00e3o de melhores m\u00e9todos de rastreio e inactiva\u00e7\u00e3o de v\u00edrus, bem como ao desenvolvimento de prepara\u00e7\u00f5es de factores recombinantes, a seguran\u00e7a das prepara\u00e7\u00f5es foi maci\u00e7amente melhorada, de modo a que n\u00e3o foram relatadas mais transmiss\u00f5es de v\u00edrus desde 1990. O principal risco de tratamento com concentrados de factores actualmente \u00e9 a ocorr\u00eancia de inibidores, que s\u00e3o observados em cerca de 20-30% dos doentes com hemofilia A grave (um pouco menos frequentemente em hemofilia B). Como o nome sugere, estes inibidores inibem os factores de coagula\u00e7\u00e3o fornecidos e tornam o tratamento de substitui\u00e7\u00e3o ineficaz. Em muitos casos, no entanto, \u00e9 poss\u00edvel livrar-se dos inibidores por meio de terapias de imunotoler\u00e2ncia complexas.<\/p>\n

Nos doentes com hemofilia grave, a chamada “profilaxia” \u00e9 padr\u00e3o. Os concentrados de factores s\u00e3o (geralmente) administrados por via intravenosa duas a tr\u00eas vezes por semana, de tal forma que a hemorragia espont\u00e2nea (articular) \u00e9 largamente evitada aumentando as concentra\u00e7\u00f5es de plasma do factor de coagula\u00e7\u00e3o em causa. A frequ\u00eancia de injec\u00e7\u00e3o depende em \u00faltima an\u00e1lise da meia-vida do factor de coagula\u00e7\u00e3o em causa (factor VIII aprox. 12 h, factor IX aprox. 18 h) [1].<\/p>\n

As injec\u00e7\u00f5es intravenosas relativamente frequentes s\u00e3o experimentadas por muitos pacientes como aborrecidas, e no final n\u00e3o se consegue, no entanto, uma normaliza\u00e7\u00e3o cont\u00ednua do sistema de coagula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Novos preparativos de factores<\/h2>\n

Existe algum potencial de melhoria no desenvolvimento de novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para a hemofilia: meia-vida mais longa (portanto menos injec\u00e7\u00f5es e melhor protec\u00e7\u00e3o), formas alternativas de administra\u00e7\u00e3o (oral ou subcut\u00e2nea em vez de intravenosa), menor imunogenicidade (menos forma\u00e7\u00e3o de corpos inibidores) e, em princ\u00edpio, melhor efic\u00e1cia.<\/p>\n

Certamente as mais avan\u00e7adas s\u00e3o as t\u00e9cnicas para prolongar a meia-vida. Basicamente, os factores de coagula\u00e7\u00e3o recombinantes s\u00e3o modificados de tal forma que se degradam menos rapidamente. V\u00e1rias destas prepara\u00e7\u00f5es de “longa dura\u00e7\u00e3o” receberam autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a nos \u00faltimos meses. As abordagens utilizadas s\u00e3o, por um lado, a modifica\u00e7\u00e3o qu\u00edmica dos factores (acoplamento a polietilenoglic\u00f3is (PEGylation)), fus\u00e3o com outras prote\u00ednas (regi\u00e3o Fc da imunoglobulina G, albumina recombinante) ou modifica\u00e7\u00e3o da sequ\u00eancia proteica direccionada. Por uma quest\u00e3o de exaustividade, deve mencionar-se aqui que algumas prepara\u00e7\u00f5es cl\u00e1ssicas recombinantes do factor VIII tamb\u00e9m entraram no mercado nos \u00faltimos anos, que tendem a ter mais meia-vida do que as suas antecessoras gra\u00e7as a processos de fabrico optimizados (por exemplo, glicoliza\u00e7\u00e3o optimizada). No entanto, estas prepara\u00e7\u00f5es n\u00e3o s\u00e3o consideradas “meia-vida prolongada” no sentido estrito.<\/p>\n

Em seguida, ser\u00e3o brevemente apresentados os m\u00e9todos utilizados para alcan\u00e7ar uma meia-vida prolongada.<\/p>\n

PEGylation:<\/strong> Nesta t\u00e9cnica, uma a v\u00e1rias 20-60 kDa As mol\u00e9culas de PEG est\u00e3o ligadas a uma mol\u00e9cula de factor VIII ou IX. Os diferentes fabricantes utilizam conceitos diferentes. \u00c9 essencial que as mol\u00e9culas de PEG estejam ligadas \u00e0 mol\u00e9cula de factor de tal forma que o seu efeito hemostaseol\u00f3gico n\u00e3o seja prejudicado.<\/p>\n

Devido ao revestimento com mol\u00e9culas de PEG, as mol\u00e9culas de factor s\u00e3o menos acess\u00edveis \u00e0s proteases; al\u00e9m disso, o PEGylation causa um aumento do tamanho, bem como uma melhor solubilidade da \u00e1gua. Tudo isto leva a uma semi-vida prolongada dos factores PEGylated [2].<\/p>\n

Tecnologia de prote\u00edna de fus\u00e3o:<\/strong> Ao fundir uma prote\u00edna de coagula\u00e7\u00e3o com outra prote\u00edna que tem naturalmente uma meia-vida significativamente mais longa na corrente sangu\u00ednea, a pr\u00f3pria meia-vida da prote\u00edna de coagula\u00e7\u00e3o pode, em \u00faltima an\u00e1lise, ser aumentada.<\/p>\n

Especificamente, a regi\u00e3o Fc da imunoglobulina G (IgG-Fc) ou albumina recombinante \u00e9 utilizada para a fus\u00e3o. Tanto a IgG-Fc como a albumina t\u00eam meia-vida muito longa porque est\u00e3o protegidas da degrada\u00e7\u00e3o lisoss\u00f3mica atrav\u00e9s de uma esp\u00e9cie de mecanismo de reciclagem [3].<\/p>\n

Modifica\u00e7\u00e3o da sequ\u00eancia espec\u00edfica do local:<\/strong> Nesta t\u00e9cnica, a mol\u00e9cula de factor VIII \u00e9 modificada de modo a ter uma afinidade de liga\u00e7\u00e3o significativamente maior com a sua mol\u00e9cula de factor von Willebrand portadora. Com cerca de 15 horas, o factor von Willebrand tem uma meia-vida ligeiramente mais longa do que o factor VIII. Devido \u00e0 forte liga\u00e7\u00e3o da mol\u00e9cula do factor VIII \u00e0 mol\u00e9cula do factor von Willebrand, a meia-vida do factor VIII aproxima-se da do factor von Willebrand [4].<\/p>\n

Prorroga\u00e7\u00e3o da meia-vida dos produtos FVIII: <\/strong>A meia-vida do factor VIII \u00e9 finalmente limitada pelo factor von Willebrand [5]. Isto porque o factor von Willebrand, como prote\u00edna transportadora, protege o factor VIII da degrada\u00e7\u00e3o proteol\u00edtica. Todas as medidas acima descritas permitem, portanto, prolongar a meia-vida do factor VIII (cerca de 12 h) no m\u00e1ximo por cerca de 1,5 vezes. Embora isto n\u00e3o seja muito, significa j\u00e1 um progresso clinicamente mensur\u00e1vel. Por exemplo, se um paciente precisar de tr\u00eas injec\u00e7\u00f5es por semana com um produto convencional, poderia alcan\u00e7ar os mesmos n\u00edveis de vale com apenas duas injec\u00e7\u00f5es por semana com um produto de meia-vida prolongada. Por outro lado, se o mesmo paciente mantivesse a sua frequ\u00eancia de injec\u00e7\u00e3o de tr\u00eas vezes por semana com o novo produto, poderia atingir n\u00edveis de vale significativamente mais elevados. Isto faria sentido, por exemplo, se ele ainda tivesse tido uma hemorragia de ruptura apesar da profilaxia regular [6]. Os produtos do factor VIII de meia-vida actualmente aprovados na Su\u00ed\u00e7a est\u00e3o listados no quadro 2 <\/strong>.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Prorroga\u00e7\u00e3o da meia-vida dos produtos do factor IX:<\/strong> O factor IX de coagula\u00e7\u00e3o normal do sangue tem uma meia-vida de cerca de 18 a 20 horas. Ao contr\u00e1rio do factor VIII, o factor IX n\u00e3o est\u00e1 ligado a uma prote\u00edna transportadora. As medidas descritas acima t\u00eam, portanto, um efeito muito mais impressionante no factor IX do que no factor VIII: tanto a PEGylation como as prote\u00ednas de fus\u00e3o causam um prolongamento da meia-vida por um factor 5, ou seja, para cerca de 90 horas.<\/p>\n

Este resultado impressionante abre novas estrat\u00e9gias terap\u00eauticas. As prepara\u00e7\u00f5es de factor IX com meia-vida prolongada s\u00f3 precisam de ser aplicadas de uma a duas semanas para a profilaxia (prepara\u00e7\u00f5es normais de factor IX aproximadamente duas vezes por semana) e ainda podem ser atingidos n\u00edveis mais elevados nos vales [7]. Os produtos do factor IX de meia-vida actualmente aprovados na Su\u00ed\u00e7a est\u00e3o listados no quadro 3<\/strong>.<\/p>\n

 <\/h2>\n

\"\"<\/h2>\n

 <\/h2>\n

Abordagens terap\u00eauticas alternativas<\/h2>\n

Para al\u00e9m dos m\u00e9todos acima mencionados, que em \u00faltima an\u00e1lise todos visam optimizar a terapia de substitui\u00e7\u00e3o com concentrados de factores, numerosas abordagens terap\u00eauticas alternativas est\u00e3o agora tamb\u00e9m a ser seguidas. Neste caso, \u00e9 feita uma tentativa de conseguir uma activa\u00e7\u00e3o de coagula\u00e7\u00e3o suficiente, apesar da hemofilia existente, atrav\u00e9s de manipula\u00e7\u00f5es direccionadas do sistema de coagula\u00e7\u00e3o a fim de, pelo menos, evitar hemorragias espont\u00e2neas. Poss\u00edveis vantagens de se desviar do conceito cl\u00e1ssico de substitui\u00e7\u00e3o de factores incluem evitar o problema do desenvolvimento de inibidores e a possibilidade de formas alternativas de administra\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Uma destas abordagens alternativas consiste em bloquear a anticoagula\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica. Especificamente, est\u00e1 a ser realizada investiga\u00e7\u00e3o para inibir especificamente ou desregulamentar o Inibidor da Via Patol\u00f3gica do Factor Tecidual (TFPI) ou antitrombina. O Fitusiran, por exemplo, \u00e9 uma mol\u00e9cula que pode visar o antitrombina. Esta mol\u00e9cula de interfer\u00eancia de RNA, que pode ser aplicada subcutaneamente, inibe especificamente a forma\u00e7\u00e3o de antitrombina. Isto leva a uma melhor gera\u00e7\u00e3o de trombina no sistema de coagula\u00e7\u00e3o, resultando num melhor controlo da hemorragia no doente com hemofilia [8]. A subst\u00e2ncia Fitusiran j\u00e1 foi testada clinicamente com sucesso (fase 1\/2).<\/p>\n

Outra subst\u00e2ncia interessante que est\u00e1 a ser submetida com sucesso a um programa de ensaios cl\u00ednicos at\u00e9 agora \u00e9 o emicizumab de anticorpos biespec\u00edficos. Este anticorpo imita at\u00e9 certo ponto a fun\u00e7\u00e3o do factor VIII activado ligando-se simultaneamente aos factores de coagula\u00e7\u00e3o IX e X, resultando numa maior activa\u00e7\u00e3o do factor X e acelerando assim a coagula\u00e7\u00e3o do sangue. O emicizumabe pode ser injectado subcutaneamente e \u00e9 tamb\u00e9m eficaz quando est\u00e3o presentes inibidores contra o factor VIII. No entanto, o anticorpo n\u00e3o atinge a mesma efici\u00eancia biol\u00f3gica que o factor de coagula\u00e7\u00e3o natural VIII [9].<\/p>\n

Outra abordagem terap\u00eautica que ainda est\u00e1 a ser seguida \u00e9 a terapia gen\u00e9tica. Em estudos, \u00e9 poss\u00edvel melhorar a actividade end\u00f3gena do factor IX a longo prazo em doentes com hemofilia (grave) B, mas a normaliza\u00e7\u00e3o da actividade do factor IX ainda n\u00e3o foi alcan\u00e7ada. Na hemofilia A, a terapia gen\u00e9tica ainda n\u00e3o \u00e9 tecnicamente poss\u00edvel [9].<\/p>\n

Conclus\u00e3o<\/h2>\n

Os muitos novos produtos que entraram no mercado nos \u00faltimos meses e que entrar\u00e3o no mercado nos pr\u00f3ximos anos s\u00e3o promissores. Algumas das prepara\u00e7\u00f5es mencionadas t\u00eam definitivamente o potencial de revolucionar o tratamento da hemofilia. Contudo, ainda n\u00e3o \u00e9 claro se, na melhor das hip\u00f3teses, os custos potencialmente elevados, especialmente das abordagens terap\u00eauticas alternativas discutidas acima, poderiam influenciar a utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica.<\/p>\n

Precisamente devido \u00e0s numerosas op\u00e7\u00f5es de que dispomos nos pa\u00edses desenvolvidos para o tratamento da hemofilia, n\u00e3o devemos esquecer que a n\u00edvel mundial muitos destes doentes ainda n\u00e3o t\u00eam acesso suficiente aos concentrados de factores.<\/p>\n

 <\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Ljung R: Aspectos do tratamento profil\u00e1ctico da hemofilia. Di\u00e1rio de trombose. 2016;14(Suplemento 1): 30.<\/li>\n
  2. Ivens IA, et al: PEGylated therapeutic proteins for haemophilia treatment: a review for haemophilia careegivers. Hemofilia: o jornal oficial da Federa\u00e7\u00e3o Mundial de Hemofilia. 2013;19(1): 11-20.<\/li>\n
  3. Powell JS: Concentrados de factor de coagula\u00e7\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o mais longa para hemofilia. Di\u00e1rio de trombose e hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S167-75.<\/li>\n
  4. Comprar Y, Liu T, et al.: Uma \u00fanica variante em cadeia da prote\u00edna de fus\u00e3o Fc factor VIII ret\u00e9m a efic\u00e1cia normal in vivo mas apresenta uma actividade in vitro alterada. PloS um. 2014;9(11): e113600.<\/li>\n
  5. Pipe SW, et al: Life in the shadow of a dominant partner: a associa\u00e7\u00e3o FVIII-VWF e as suas implica\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas para a hemofilia A. Blood. 2016.<\/li>\n
  6. Tiede A: Factor VIII de meia-vida prolongado para o tratamento da hemofilia A. Di\u00e1rio de trombose e hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S176-9.<\/li>\n
  7. Nazeef M, Sheehan JP: Novos desenvolvimentos na gest\u00e3o da hemofilia moderada a s\u00e9ria B. Journal of blood medicine. 2016;7: 27-38.<\/li>\n
  8. Sehgal A, et al.: Uma terap\u00eautica de RNAi visando o antitrombina para reequilibrar o sistema de coagula\u00e7\u00e3o e promover a hemostasia em hemofilia. Medicina natural. 2015;21(5): 492-7.<\/li>\n
  9. Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al: Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. The New England journal of medicine. 2016;374(21): 2044-53.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(1): 5-9<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    O tratamento profil\u00e1tico com concentrados de factor \u00e9 agora padr\u00e3o no tratamento de pacientes com hemofilia grave A. Os concentrados de factor VIII e de factor IX t\u00eam uma meia-vida…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":64110,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Tratamento da hemofilia","footnotes":""},"category":[11524,11365,11551],"tags":[39041,39032,39030,39038,39035],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340033","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-hematologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-alprolix-pt-pt","tag-concentrado-de-factores","tag-hemofilia","tag-idelvion-pt-pt","tag-proteina-de-fusao","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-29 19:13:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":340036,"slug":"nuevas-tecnicas-para-prolongar-la-vida-media","post_title":"Nuevas t\u00e9cnicas para prolongar la vida media","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-tecnicas-para-prolongar-la-vida-media\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340033","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340033"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340033\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/64110"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340033"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340033"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340033"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340033"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}