{"id":340132,"date":"2017-03-28T02:00:00","date_gmt":"2017-03-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-b-celular-sob-o-microscopio-o-que-podemos-esperar\/"},"modified":"2017-03-28T02:00:00","modified_gmt":"2017-03-28T00:00:00","slug":"terapia-b-celular-sob-o-microscopio-o-que-podemos-esperar","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-b-celular-sob-o-microscopio-o-que-podemos-esperar\/","title":{"rendered":"Terapia B-celular sob o microsc\u00f3pio – o que podemos esperar?"},"content":{"rendered":"

O esgotamento das c\u00e9lulas B e os resultados recentemente publicados do estudo ORATORIO no New England Journal of Medicine estiveram tamb\u00e9m na boca de todos no F\u00f3rum ACTRIMS 2017. N\u00e3o menos importante porque o processo de aprova\u00e7\u00e3o nos EUA est\u00e1 actualmente em pleno andamento. Agora \u00e9 uma quest\u00e3o de classificar os dados e examinar a sua relev\u00e2ncia cl\u00ednica. No congresso, foram retomadas algumas descobertas interessantes sobre este assunto. Onde \u00e9 que o novo anticorpo – e portanto a primeira terapia orientada para a EM com c\u00e9lulas B – se enquadrar\u00e1 no espectro terap\u00eautico?<\/strong><\/p>\n

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Mesmo em confer\u00eancias ECTRIMS anteriores, foi dif\u00edcil evitar o tema do esgotamento das c\u00e9lulas B na EM, pelo que foi discutido de forma t\u00e3o proeminente. Entretanto, ORATORIO, um ensaio fase III que testa o ocrelizumabe de anticorpos em esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria (EM), foi publicado no NEJM [1]. Neste estudo, o anticorpo, que visa selectiva e especificamente as c\u00e9lulas B CD20-positivas, mostrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 24% (32,9% vs. 39,3%) no par\u00e2metro prim\u00e1rio definido como progress\u00e3o da incapacidade durante um per\u00edodo de doze semanas (ou seja, aumento na Escala Alargada do Estado de Defici\u00eancia, EDSS) num total de 732 doentes aleatorizados em compara\u00e7\u00e3o com placebo. 39,3%) em desfechos secund\u00e1rios, como a progress\u00e3o ao longo de um per\u00edodo de 24 semanas, uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 25% (29,6% vs. 35,7%), uma deteriora\u00e7\u00e3o menos grave na caminhada de 25 p\u00e9s (T25-FW) de 38,9% a 120 semanas (vs. 55,1% com placebo) e uma diminui\u00e7\u00e3o menor do volume cerebral.<\/p>\n

A toler\u00e2ncia foi avaliada como provisoriamente boa – como nos estudos paralelos com o curso de reca\u00edda-remitente. Com a administra\u00e7\u00e3o intravenosa de anticorpos, ocorreram mais reac\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 infus\u00e3o, infec\u00e7\u00f5es do tracto respirat\u00f3rio superior e herpes oral, mas n\u00e3o houve diferen\u00e7as clinicamente significativas nas taxas de eventos adversos graves e infec\u00e7\u00f5es. Foram encontrados tumores em 2,3% (ocrelizumab) e 0,8% (placebo) dos participantes.<\/p>\n

Classifica\u00e7\u00e3o dos resultados<\/h2>\n

Foi tamb\u00e9m acordado no F\u00f3rum ACTRIMS 2017 que os resultados s\u00e3o de grande relev\u00e2ncia para doentes com EM progressiva prim\u00e1ria, uma vez que o anticorpo CD20 \u00e9 a primeira subst\u00e2ncia capaz de abrandar esta forma de EM num ensaio de fase III. A EM progressiva prim\u00e1ria caracteriza-se por uma acumula\u00e7\u00e3o constante de incapacidade desde o in\u00edcio da doen\u00e7a (com\/sem patamares tempor\u00e1rios em progress\u00e3o). A desacelera\u00e7\u00e3o da progress\u00e3o da defici\u00eancia \u00e9, portanto, um objectivo terap\u00eautico importante neste dom\u00ednio, que at\u00e9 \u00e0 data dificilmente foi alcan\u00e7ado em ensaios cl\u00ednicos [2\u20134]. Isto deve agora mudar com ocrelizumab. Al\u00e9m disso, o composto est\u00e1 a ser investigado em dois outros ensaios da fase III em EM recorrente (OPERA) [5], em que se conseguiu um efeito significativamente mais favor\u00e1vel do que com o tratamento com interfer\u00e3o de dose elevada. Agora \u00e9 uma quest\u00e3o de esperar pelos dados a longo prazo, que ser\u00e3o relevantes tanto em termos de efic\u00e1cia como de seguran\u00e7a.<\/p>\n

O que \u00e9 realmente novo no ocrelizumab \u00e9 a abordagem terap\u00eautica. Em vez de visar as c\u00e9lulas T respons\u00e1veis pelo ataque das bainhas de mielina dos nervos do sistema nervoso central, como faz a maioria dos medicamentos de EM, o anticorpo liga-se \u00e0s prote\u00ednas de superf\u00edcie CD20 expressas em certas c\u00e9lulas B (mais especificamente, c\u00e9lulas B-precursoras at\u00e9 \u00e0 fase de plasmaplasma, mas nem c\u00e9lulas B-tem\/pro-B nem plasm\u00f3citos, preservando assim importantes fun\u00e7\u00f5es do sistema imunit\u00e1rio).<\/p>\n

O papel das c\u00e9lulas B h\u00e1 muito que tem sido subestimado na investiga\u00e7\u00e3o. No entanto, as c\u00e9lulas B que migram para o SNC t\u00eam o potencial de influenciar fundamentalmente a fisiopatologia da EM atrav\u00e9s de v\u00e1rios mecanismos. As suas fun\u00e7\u00f5es incluem a produ\u00e7\u00e3o de citocinas e autoanticorpos, bem como a apresenta\u00e7\u00e3o\/costimula\u00e7\u00e3o de antig\u00e9nios – tudo isto poderia contribuir directa ou indirectamente para os danos na bainha de mielina ou ax\u00f3nio e, por conseguinte, incapacidade em doentes com EM.<\/p>\n

O impulso para desenvolver ocrelizumab foi precedido pela descoberta de que o rituximab, que tamb\u00e9m destr\u00f3i selectivamente as c\u00e9lulas B, pode alcan\u00e7ar resultados surpreendentes em EM. Mesmo no caso da forma progressiva prim\u00e1ria, que at\u00e9 agora mal tem sido tratada eficazmente, consegue-se um abrandamento da progress\u00e3o – pelo menos nos pacientes mais jovens e naqueles com les\u00f5es enriquecidas com gadol\u00ednio [3]. O desenvolvimento de um novo anticorpo, desta vez totalmente humanizado anti-CD20 (rituximab \u00e9 um rato\/humano de anticorpos quim\u00e9ricos) promete uma melhor tolerabilidade. A decis\u00e3o de n\u00e3o investir mais no rituximab “antigo representante”, mas de empurrar o ocrelizumab no seu lugar, \u00e9 tamb\u00e9m, naturalmente, suscept\u00edvel de estar relacionada com a expira\u00e7\u00e3o da protec\u00e7\u00e3o de patentes para o rituximab.<\/p>\n

De acordo com os resultados do rituximab, os participantes no estudo ORATORIO eram mais novos ou mais velhos. teve EM durante menos de 10 ou 15 anos (dependendo do grau de defici\u00eancia). A popula\u00e7\u00e3o foi assim “enriquecida”, como se poderia dizer em ingl\u00eas, o que pode ter favorecido adicionalmente os resultados positivos. Resta saber se esta selec\u00e7\u00e3o se reflecte no texto de admiss\u00e3o. O que \u00e9 certo \u00e9 que o ocrelizumab \u00e9 um agente potente – isto \u00e9 mais evidente na sua actividade anti-inflamat\u00f3ria.<\/p>\n

NEP – um desfecho clinicamente relevante<\/h2>\n

Agora, numa an\u00e1lise mais aprofundada do estudo ORATORIO apresentado no F\u00f3rum ACTRIMS 2017, os investigadores perguntaram-se at\u00e9 que ponto a progress\u00e3o da defici\u00eancia se reflecte na chamada “aus\u00eancia de evid\u00eancia de progress\u00e3o” (NEP). NEP \u00e9 um par\u00e2metro composto clinicamente relevante que, para al\u00e9m do EDSS, inclui tamb\u00e9m outras medidas importantes de defici\u00eancia, nomeadamente o chamado Teste de Pega de Nine-Hole (9HPT) e o T25-FW. Estes fornecem informa\u00e7\u00f5es sobre se a doen\u00e7a estabilizou realmente clinicamente. A 9HPT testa quanto tempo leva o paciente a colocar nove pinos em orif\u00edcios designados e depois retir\u00e1-los novamente. Este teste proporciona uma boa sensibilidade para avaliar a destreza manual em pessoas com EM. No T25-FW, pede-se ao paciente que ande 25 p\u00e9s o mais r\u00e1pido e seguro poss\u00edvel. O tempo \u00e9 interrompido no processo. Especificamente, o ponto final NEP exigido (Fig. 1)<\/strong>:<\/p>\n

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  • Nenhuma progress\u00e3o da defici\u00eancia no EDSS<\/li>\n
  • Nenhuma progress\u00e3o de \u226520% nas extremidades superiores (9HPT)<\/li>\n
  • Nenhuma progress\u00e3o de \u226520% em curso (T25-FW).<\/li>\n<\/ul>\n

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    \"\"<\/p>\n

     <\/p>\n

    Para a an\u00e1lise explorat\u00f3ria, os investigadores puderam avaliar dados de 691 do total de 732 pacientes, no per\u00edodo desde a linha de base at\u00e9 120 semanas. O resultado foi um aumento relativo da probabilidade de n\u00e3o se registar progress\u00e3o da defici\u00eancia em nenhum dos tr\u00eas testes de 47% com ocrelizumab (RR 1,47, 95% CI 1,17-1,84, p=0,0006). Especificamente, 42,7% do grupo ocrelizumab, mas apenas 29,1% do grupo placebo alcan\u00e7ou o NEP. Mesmo quando o ponto final composto foi dissecado, os benef\u00edcios do anticorpo anti-CD20 continuaram a ser impressionantes (Tabela 1)<\/strong>.<\/p>\n

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    O benef\u00edcio do ocrelizumab no NEP complementa os resultados dos pontos finais prim\u00e1rios e secund\u00e1rios da ORATORIO de uma forma consistente. O quadro geral \u00e9 de uma defici\u00eancia que abranda tanto nas extremidades superiores como inferiores. Para pacientes com EM progressiva prim\u00e1ria, esta \u00e9 uma boa not\u00edcia (h\u00e1 muito esperada). Os resultados dos ensaios OPERA s\u00e3o tamb\u00e9m promissores em termos de EM recorrente-remitente. Resta saber qual ser\u00e1 o texto final da autoriza\u00e7\u00e3o. A FDA tomar\u00e1 a sua decis\u00e3o no final de Mar\u00e7o, ou seja, nestes dias. Entretanto, a droga continuar\u00e1 certamente a ser um tema de conversa em congressos de EM.<\/p>\n

    Fonte: F\u00f3rum do Comit\u00e9 das Am\u00e9ricas para o Tratamento e Investiga\u00e7\u00e3o da Esclerose M\u00faltipla (ACTRIMS), 23-25 de Fevereiro de 2017, Orlando<\/em><\/p>\n

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    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Montalban X, et al: Ocrelizumab versus placebo na esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.<\/li>\n
    2. Wolinsky JS, et al: Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: resultados de um ensaio multinacional, multic\u00eantrico, duplo-cego, controlado por placebo. Ann Neurol 2007; 61: 14-24.<\/li>\n
    3. Hawker K, et al: Rituximab em pacientes com esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria: resultados de um ensaio multic\u00eantrico aleat\u00f3rio controlado por placebo duplo cego. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.<\/li>\n
    4. Lublin F, et al: Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): um ensaio fase 3, aleat\u00f3rio, duplo-cego, controlado por placebo. Lancet 2016; 387: 1075-1084.<\/li>\n
    5. Hauser SL, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a em recidiva de esclerose m\u00faltipla. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2017; 15(2): 33-36<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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