{"id":340233,"date":"2017-02-28T01:00:00","date_gmt":"2017-02-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estado-da-arte-onde-estamos-em-cml-em-2017\/"},"modified":"2017-02-28T01:00:00","modified_gmt":"2017-02-28T00:00:00","slug":"estado-da-arte-onde-estamos-em-cml-em-2017","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estado-da-arte-onde-estamos-em-cml-em-2017\/","title":{"rendered":"Estado da Arte – onde estamos em CML em 2017?"},"content":{"rendered":"

Os doentes com CML t\u00eam uma esperan\u00e7a de vida normal quando tratados com inibidores de cinase espec\u00edficos de Abl (TKIs) na fase cr\u00f3nica. Imatinib, dasatinib e nilotinib s\u00e3o aprovados para o tratamento de primeira linha de CML. Em caso de resist\u00eancia ou intoler\u00e2ncia, o bosutinib e o ponatinib est\u00e3o dispon\u00edveis como alternativas TKI. O objectivo da terapia \u00e9 conseguir uma remiss\u00e3o molecular profunda (MR). Este \u00e9 um pr\u00e9-requisito para os conceitos de descontinua\u00e7\u00e3o da TKI e a realiza\u00e7\u00e3o de uma remiss\u00e3o sem terapia (TFR). Os mecanismos biol\u00f3gicos subjacentes a um TFR n\u00e3o s\u00e3o conhecidos com precis\u00e3o, mas s\u00e3o provavelmente mediados imunologicamente. \u00c9 poss\u00edvel que a terapia com interfer\u00e3o-alfa tempor\u00e1rio (IFN) ou terapia inibidora do ponto de controlo imunit\u00e1rio possa aumentar a taxa de TFR. Estas quest\u00f5es est\u00e3o actualmente a ser abordadas em ensaios cl\u00ednicos. <\/strong><\/p>\n

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Cada paciente com LMC deve ser tratado com um TKI espec\u00edfico para Abl aprovado na terapia de primeira linha. Uma resposta atempada \u00e0 terapia molecular \u00e9 relevante em termos de progn\u00f3stico. Para se poder avaliar isto, \u00e9 essencial o registo regular da carga de mRNA BCR-ABL (de tr\u00eas em tr\u00eas meses at\u00e9 se conseguir um MMR est\u00e1vel, depois pelo menos de seis em seis meses) durante a terapia TKI [1]. O n\u00famero da c\u00f3pia BCR-ABL \u00e9 medido em laborat\u00f3rios normalizados e normalizado na unidade internacional “IS” [2]. A carga BCR-ABL ap\u00f3s IS faz uma declara\u00e7\u00e3o sobre a profundidade da remiss\u00e3o alcan\u00e7ada. A diminui\u00e7\u00e3o do n\u00famero de c\u00f3pias BCR-ABL no sangue perif\u00e9rico \u00e9 expressa em etapas logar\u00edtmicas a partir da linha de base no diagn\u00f3stico. Simplificado, um MR3 (MMR) corresponde a uma queda na carga de BCR-ABL por tr\u00eas n\u00edveis de registo, um MR4 a uma queda por quatro n\u00edveis de registo, etc.<\/p>\n

A medi\u00e7\u00e3o da carga de BCR-ABL em fun\u00e7\u00e3o do tempo da terapia permite uma avalia\u00e7\u00e3o da resposta e, se necess\u00e1rio, a mudan\u00e7a de terapia em caso de resist\u00eancia terap\u00eautica [1]. No caso de resist\u00eancia, comorbidades ou intoler\u00e2ncia, inibidores de Abl como o bosutinib ou o ponatinib est\u00e3o dispon\u00edveis como alternativas de tratamento, para al\u00e9m das terapias de primeira linha.<\/p>\n

O transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais (allo-SCT) \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o de tratamento que normalmente s\u00f3 \u00e9 indicada em pacientes com CML avan\u00e7ada ou CML refract\u00e1ria a m\u00faltiplas TKIs.<\/p>\n

Interferon alfa (IFN)<\/h2>\n

A monoterapia IFN n\u00e3o \u00e9 muito eficaz em doentes com LMC.<\/p>\n

Em contraste, a terapia combinada de imatinibe ou um TKI de segunda gera\u00e7\u00e3o (nilotinibe, dasatinibe) com interfer\u00e3o alfa peguilado (IFN) \u00e9 altamente eficaz. A RM profunda \u00e9 alcan\u00e7ada mais rapidamente e em significativamente mais pacientes com a combina\u00e7\u00e3o do que apenas com TKI [3\u20135]. Em estudos n\u00e3o controlados, a terapia de manuten\u00e7\u00e3o IFN ap\u00f3s terapia combinada anterior tamb\u00e9m induziu uma elevada taxa de TFR [6,7].<\/p>\n

Objectivos terap\u00eauticos na fase cr\u00f3nica<\/h2>\n

O principal objectivo da terapia TKI em CML \u00e9 conseguir uma remiss\u00e3o molecular o mais rapidamente poss\u00edvel, que deve estar pelo menos ao alcance de um MMR (MR3). Isto \u00e9 importante porque a remiss\u00e3o molecular profunda protege contra a progress\u00e3o da doen\u00e7a e normaliza a sobreviv\u00eancia global com CML [8\u201310].<\/p>\n

O objectivo terap\u00eautico secund\u00e1rio \u00e9 a realiza\u00e7\u00e3o r\u00e1pida de uma RM profunda (por exemplo, no sentido de um MR4, MR4.5 ou MR5), porque isto permite a inclus\u00e3o em conceitos de descontinua\u00e7\u00e3o TKI.<\/p>\n

Remiss\u00e3o gratuita de tratamento (“TFR”)<\/h2>\n

Originalmente, a terapia TKI para CML foi concebida para ser cont\u00ednua, pois rapidamente se tornou claro que os inibidores de BCR-ABL (imatinib, dasatinib, nilotinib) n\u00e3o podiam erradicar as c\u00e9lulas estaminais CML [11,12].<\/p>\n

Surpreendentemente, relat\u00f3rios e estudos cl\u00ednicos subsequentes (STIM, STIM-2, EURO-SKI) mostraram que cerca de 50% dos doentes que foram tratados com imatinib durante muitos anos e que, assim, conseguiram um MR4.5 est\u00e1vel podem parar o imatinib sem sofrer uma reca\u00edda molecular (ricochete da carga de BCR-ABL ou perda de um MMR) [13\u201317].<\/p>\n

At\u00e9 agora, os mecanismos subjacentes a um TFR s\u00e3o mal compreendidos. Por conseguinte, n\u00e3o est\u00e3o actualmente estabelecidas estrat\u00e9gias terap\u00eauticas comprovadas para aumentar a taxa de TFR. Contudo, assume-se o controlo imunol\u00f3gico das c\u00e9lulas CML residuais por c\u00e9lulas T e c\u00e9lulas NK. Os factores associados a uma taxa de TFR significativamente mais elevada s\u00e3o a dura\u00e7\u00e3o da pr\u00e9-terapia imatinibular (mais de 5,8 anos) e a dura\u00e7\u00e3o de um MR4 (mais de 3,1 anos). O n\u00famero de c\u00e9lulas dendr\u00edticas plasmocit\u00f3ides maduras (CD86+pDC) e de c\u00e9lulas NK maduras \u00e9 um marcador biol\u00f3gico potencial associado a uma taxa mais elevada de TFR [18,19].<\/p>\n

Conceitos para melhorar a taxa TFR<\/h2>\n

Conseguir a remiss\u00e3o sem tratamento no maior n\u00famero poss\u00edvel de doentes \u00e9 o objectivo ambicioso dos actuais conceitos terap\u00eauticos CML de primeira linha (CML-V, Tiger) e estudos de descontinua\u00e7\u00e3o (NAUT, ENDURE, INCEPTION).<\/p>\n

O estudo ENDURE, que ter\u00e1 in\u00edcio em breve em 15 centros na Alemanha, est\u00e1 a testar se uma terapia de manuten\u00e7\u00e3o IFN de 15 meses pode reduzir a taxa de recidivas moleculares em 214 pacientes submetidos a RM profunda (pelo menos RM4) (Fig. 1)<\/strong>. O IFN utilizado \u00e9 o Ropeg-IFN (AOP2014). O Ropeg-IFN \u00e9 um novo IFN com uma meia-vida mais longa e \u00e9 por isso melhor tolerado do que os IFNs peguilados dispon\u00edveis anteriormente. A prepara\u00e7\u00e3o s\u00f3 precisa de ser injectada de 14 em 14 dias.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Outro conceito terap\u00eautico inovador ser\u00e1 em breve testado no estudo INCEPTION. Aqui, os pacientes ap\u00f3s a pausa TKI – estratificada pelo fen\u00f3tipo de c\u00e9lulas T de exaust\u00e3o e imunofen\u00f3tipo pDC – s\u00e3o tratados aleatoriamente com os inibidores de ponto de controlo nivolumab e ipilimumab.<\/p>\n

Perspectivas<\/h2>\n

Com a introdu\u00e7\u00e3o das TKIs como terapia padr\u00e3o para a LMC, a sobreviv\u00eancia com LMC normalizou-se. O objectivo da futura terapia CML \u00e9 conseguir uma RM profunda e liberdade de tratamento a longo prazo e seguro no maior n\u00famero de pacientes poss\u00edvel.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Baccarani M, et al: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Sangue 2013; 122: 872-884.<\/li>\n
  2. Cross NCP, et al: Recomenda\u00e7\u00f5es laboratoriais para a pontua\u00e7\u00e3o de respostas moleculares profundas ap\u00f3s tratamento para a leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica. Leucemia 2015; 29: 999-1003.<\/li>\n
  3. Simonsson B, et al: A combina\u00e7\u00e3o de IFN-\u03b12b peguilado com imatinibe aumenta as taxas de resposta molecular em doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica de baixo ou m\u00e9dio risco. Sangue 2011; 118: 3228-3235.<\/li>\n
  4. Preudhomme C, et al: Imatinib mais peginterferon alfa-2a em leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica. N Engl J Med 2010; 363: 2511-2521.<\/li>\n
  5. Nicolini FE, et al: Nilotinib e peginterferon alfa-2a para leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica de fase cr\u00f3nica recentemente diagnosticada (NiloPeg): um estudo multic\u00eantrico, n\u00e3o aleat\u00f3rio, de fase 2 aberta. Lancet Haematology 2015; 2: e37-e46.<\/li>\n
  6. Burchert A, et al.: Resposta molecular sustentada com manuten\u00e7\u00e3o de interferon alfa ap\u00f3s terapia de indu\u00e7\u00e3o com imatinib mais interferon alfa em doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica. J Clin Oncol 2010; 28: 1429-1435.<\/li>\n
  7. Burchert A, et al: A terapia de manuten\u00e7\u00e3o Interferon alfa 2 (IFN) pode permitir altas taxas de descontinua\u00e7\u00e3o do tratamento na leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica (LMC). Leucemia 2015; 29: 1331-1335.<\/li>\n
  8. Hehlmann R, et al: Resposta Molecular Profunda \u00e9 Alcan\u00e7ada pela Maioria dos Pacientes Tratados com Imatinib, Prev\u00ea Sobreviv\u00eancia, e \u00c9 Alcan\u00e7ada Mais Rapidamente pelo Imatinib de Alta Dose Optimizada: Resultados do Estudo de CML-Estudo IV Aleat\u00f3rio. J Clin Oncol 2014 Fev 10; 32(5): 415-423.<\/li>\n
  9. Hehlmann R, et al: Tolerabilidade-adaptado imatinib 800 mg\/d versus 400 mg\/d versus 400 mg\/d mais interferon-\u03b1 em leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica recentemente diagnosticada. J Clin Oncol 2011; 29: 1634-1642.<\/li>\n
  10. Bower H, et al: Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 2016; 34: 2851-2857.<\/li>\n
  11. Graham SM, et al: As c\u00e9lulas estaminais primitivas, quiescentes, filadelphia-positivas de doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica s\u00e3o insens\u00edveis \u00e0 STI571 in vitro. Sangue 2002; 99: 319-325.<\/li>\n
  12. J\u00f8rgensen HG, et al: Nilotinib exerce efeitos equipotentes antiproliferativos para imatinibir e n\u00e3o induz apoptose nas c\u00e9lulas CML CD34+. Sangue 2007; 109: 4016-4019.<\/li>\n
  13. Mahon FX, et al: Descontinua\u00e7\u00e3o do imatinibe em doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica que tenham mantido uma remiss\u00e3o molecular completa durante pelo menos 2 anos: o ensaio prospectivo, multic\u00eantrico Stop Imatinib (STIM). Lancet Oncol 2010; 11: 1029-1035.<\/li>\n
  14. Rousselot P, et al: Descontinua\u00e7\u00e3o do mesilato Imatinib em doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica em remiss\u00e3o molecular completa durante mais de 2 anos. Sangue 2007; 109: 58-60.<\/li>\n
  15. Rousselot P, et al: Perda da resposta molecular principal como gatilho para reiniciar a terapia inibidora da tirosina quinase em doentes com leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica de fase cr\u00f3nica que pararam o imatinibe ap\u00f3s uma doen\u00e7a indetect\u00e1vel dur\u00e1vel. J Clin Oncol 2013; 32: 424-430.<\/li>\n
  16. Ross DM, et al: Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia da cessa\u00e7\u00e3o da imatinibra\u00e7\u00e3o para doentes com CML com doen\u00e7a residual m\u00ednima est\u00e1vel e indetect\u00e1vel: resultados do estudo TWISTER. Sangue 2013; 122: 515-522.<\/li>\n
  17. Mahon FX, et al: An\u00e1lise Interina de um Ensaio Pan-Europeu de Inibidores de Tirosina Kinase em Leucemia Miel\u00f3ide Cr\u00f3nica: O estudo EURO-SKI. Sangue 2014; 124: 151.<\/li>\n
  18. Ilander M, et al: O aumento da propor\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas NK maduras est\u00e1 associado \u00e0 descontinua\u00e7\u00e3o bem sucedida do imatinibe na leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica. Leucemia 2016. DOI: 10.1038\/leu.2016.360 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  19. Sch\u00fctz C, et al.: A express\u00e3o do CTLA-4 ligand CD86 em c\u00e9lulas dendr\u00edticas plasmocit\u00f3ides (pDC) prev\u00ea o risco de recorr\u00eancia da doen\u00e7a ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento em CML. Leucemia 2017. DOI: 10.1038\/leu.2017.9 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(1): 17-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os doentes com CML t\u00eam uma esperan\u00e7a de vida normal quando tratados com inibidores de cinase espec\u00edficos de Abl (TKIs) na fase cr\u00f3nica. Imatinib, dasatinib e nilotinib s\u00e3o aprovados para…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":64213,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Leucemia miel\u00f3ide cr\u00f3nica","footnotes":""},"category":[11524,11365,11379,11551],"tags":[34187,18722,39489,20862,39483,39478],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340233","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-cml-pt-pt","tag-ifn-pt-pt","tag-interferao-alfa","tag-leucemia-pt-pt","tag-tfr-pt-pt","tag-tki-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-18 17:39:46","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":340238,"slug":"estado-de-la-cuestion-donde-estamos-en-la-lmc-en-2017","post_title":"Estado de la cuesti\u00f3n: \u00bfd\u00f3nde estamos en la LMC en 2017?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estado-de-la-cuestion-donde-estamos-en-la-lmc-en-2017\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340233","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340233"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340233\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/64213"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340233"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340233"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340233"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340233"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}