{"id":340411,"date":"2017-01-13T02:00:00","date_gmt":"2017-01-13T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/toxicidade-da-pele-e-alopecia\/"},"modified":"2017-01-13T02:00:00","modified_gmt":"2017-01-13T01:00:00","slug":"toxicidade-da-pele-e-alopecia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/toxicidade-da-pele-e-alopecia\/","title":{"rendered":"Toxicidade da pele e alopecia"},"content":{"rendered":"

As terapias oncol\u00f3gicas est\u00e3o em r\u00e1pido desenvolvimento, o que significa que est\u00e1 dispon\u00edvel um grande n\u00famero de novas subst\u00e2ncias que precisam de ser identificadas n\u00e3o s\u00f3 em termos das suas potenciais utiliza\u00e7\u00f5es, mas tamb\u00e9m em termos dos efeitos adversos que podem ser esperados. De acordo com a natureza de muitas quimioterapias cl\u00e1ssicas em oncologia, est\u00e1 principalmente a dividir rapidamente os tecidos que s\u00e3o afectados por efeitos adversos. Nos \u00faltimos anos, contudo, tamb\u00e9m tem sido poss\u00edvel tornar o sistema imunit\u00e1rio terapeuticamente \u00fatil contra as c\u00e9lulas malignas. Isto resulta num novo espectro de efeitos secund\u00e1rios que difere claramente no seu desenvolvimento e apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica da quimioterapia cl\u00e1ssica.<\/strong><\/p>\n

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Alopecia<\/h2>\n

A alopecia \u00e9 o efeito secund\u00e1rio mais comum da quimioterapia, ocorrendo em cerca de metade de todas as terapias. Neste caso, o efluvium an\u00e1geno distr\u00f3fico ocorre mais frequentemente devido ao fim abrupto do ciclo folicular do cabelo em resultado do efeito t\u00f3xico sobre os queratin\u00f3citos que se dividem rapidamente na matriz epitelial do bulbo capilar. A gravidade da alopecia depende da dose do medicamento, da meia-vida da subst\u00e2ncia activa e da dura\u00e7\u00e3o de toda a terapia. As principais causas s\u00e3o os alquilantes, antraciclinas, antibi\u00f3ticos tumorais e inibidores da topo-isomerase [1]. Uma vez que as c\u00e9lulas estaminais se dividem lentamente, normalmente n\u00e3o s\u00e3o afectadas e a alopecia \u00e9 normalmente revers\u00edvel. As excep\u00e7\u00f5es podem ser terapias de alta dose com Endoxan e Busulfan em combina\u00e7\u00e3o com irradia\u00e7\u00e3o corporal total em prepara\u00e7\u00e3o para um transplante de medula \u00f3ssea.<\/p>\n

O arrefecimento do couro cabeludo \u00e9 uma poss\u00edvel interven\u00e7\u00e3o preventiva [2]. Como parte de um estudo de viabilidade no Breast Centre Zurique, foi investigado o arrefecimento controlado do couro cabeludo com um sistema de tampa refrigerante (Sysmex DigniCap\u00ae<\/sup>) durante a administra\u00e7\u00e3o de medicamentos citost\u00e1ticos (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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\nO modo de ac\u00e7\u00e3o baseia-se, por um lado, numa constri\u00e7\u00e3o dos vasos sangu\u00edneos no couro cabeludo e na redu\u00e7\u00e3o associada da quantidade de medicamentos que atingem as ra\u00edzes do cabelo. Al\u00e9m disso, a absor\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias t\u00f3xicas para as c\u00e9lulas capilares \u00e9 reduzida pelas baixas temperaturas. Numa an\u00e1lise intercalar, os pacientes mostraram praticamente nenhum efeito secund\u00e1rio relevante ou apenas transit\u00f3rio, como dor de cabe\u00e7a, sensa\u00e7\u00e3o de frio, peso da cabe\u00e7a, dor no pesco\u00e7o e vermelhid\u00e3o da pele. Segundo os estudos dispon\u00edveis, o receio de que as met\u00e1stases do couro cabeludo ocorram mais frequentemente como resultado do tratamento do arrefecimento do couro cabeludo n\u00e3o se justifica, uma vez que as met\u00e1stases n\u00e3o ocorreram mais frequentemente dentro dos per\u00edodos de observa\u00e7\u00e3o especificados do que com quimioterapia sem esse arrefecimento do couro cabeludo [3]. Dependendo da composi\u00e7\u00e3o da quimioterapia, o cabelo do couro cabeludo poderia ser preservado com sucesso e cosmeticamente em mais de metade dos pacientes.<\/p>\n

Toxicidade da pele e das mucosas<\/h2>\n

Drogas citost\u00e1ticas:<\/strong> Especialmente antimetabolitos (5-FU, MTX, Pemetrexed) e antibi\u00f3ticos tumorais (DOX, IDA, EPR, BLE) mas tamb\u00e9m taxanos causam estomatite dose-dependente. Normalmente cura-se espontaneamente, embora a aplasia possa levar a infec\u00e7\u00f5es complicadas. Os factores de risco adicionais s\u00e3o doen\u00e7as periodontais, c\u00e1ries, mau estado nutricional e xerostomia como resultado da radioterapia. Outras subst\u00e2ncias t\u00f3xicas para a membrana mucosa podem levar a cistite (ciclofosfamida, ifosfamida, raramente etopofos) ou enterite (5-FU, capecitabina, irinotecan, metotrexato, raltitrexet, raramente epifilotoxina, citosina arabinosida e cisplatina). Subst\u00e2ncias como o antifolato pemetrexado (Alimta\u00ae<\/sup>), que \u00e9 utilizado em mono ou terapias combinadas, produzem efeitos secund\u00e1rios mucocut\u00e2neos (exantema 30%, mucosite e diarreia 5%) [4]. Embora os efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos sejam frequentemente relatados n\u00e3o especificamente como “erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea”, podem ser observados resultados e diagn\u00f3sticos espec\u00edficos. Assim, ocorrem alopecia, vasculite urticaria, pustulose exantematosa generalizada aguda, necr\u00f3lise epid\u00e9rmica t\u00f3xica, dermatite de recorda\u00e7\u00e3o de radia\u00e7\u00e3o e liquen\u00f3ides de pitir\u00edase. As mudan\u00e7as de pele aparecem geralmente pouco depois do in\u00edcio da terapia [5].<\/p>\n

Inibidores de EGFR:<\/strong> inibidores de EGFR tais como erlotinibe, gefitinibe, cetuximab ou panitumumab t\u00eam sido utilizados com sucesso para uma s\u00e9rie de tumores s\u00f3lidos durante v\u00e1rios anos. O exantema papulo-pustular caracter\u00edstico, paron\u00edquia, xeroderma, prurido e alopecia ocorrem em 50-100% dos pacientes [6,7]. A combina\u00e7\u00e3o de lapatinibe (Tyverb\u00ae<\/sup>; pan-HER TKI) e capecitabina (antifolato) tamb\u00e9m conduz regularmente a altera\u00e7\u00f5es suaves e por vezes severas na pele e nas mucosas. Isto inclui erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea (47%), prurido, paron\u00edquia e estomatite, mas tamb\u00e9m p\u00fastulas, s\u00edndrome do p\u00e9 de m\u00e3o (54%), bolhas, bem como diarreia (grau 3-4, at\u00e9 20%) e pneumonia intersticial, e requer uma gest\u00e3o pr\u00f3-activa, bem como consulta dermatol\u00f3gica com esclarecimento sobre alergia a drogas [8].<\/p>\n

Inibidores CDK4\/6: <\/strong>Outra classe de subst\u00e2ncias promissoras s\u00e3o os inibidores CDK4\/6 (quinase dependente da ciclina), que s\u00e3o utilizados no cancro da mama em combina\u00e7\u00e3o com anti-hormonas como os inibidores da aromatase e s\u00e3o tamb\u00e9m utilizados para um subtipo de lipossarcoma [9]. Desde a primeira gera\u00e7\u00e3o destes inibidores, o flavopiridol \u00e9 a subst\u00e2ncia mais bem estudada. As toxicidades correspondem \u00e0s dos medicamentos citost\u00e1ticos cl\u00e1ssicos com inflama\u00e7\u00e3o no local da infus\u00e3o, efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais e neutropenia grave.<\/p>\n

Um inibidor mais recente sob investiga\u00e7\u00e3o cl\u00ednica \u00e9, por exemplo, o palbociclib, que tem a aprova\u00e7\u00e3o da FDA desde Fevereiro de 2015 como terapia de primeira linha para o cancro da mama avan\u00e7ado, p\u00f3s-menopausa ER+\/Her2-negativo em combina\u00e7\u00e3o com o letrozol. Os efeitos secund\u00e1rios foram ligeiros a moderados, sendo a mielossupress\u00e3o mais frequentemente dose-limitada.<\/p>\n

Inibidor m-TOR: <\/strong>A utiliza\u00e7\u00e3o do inibidor m-TOR everolimus juntamente com o letrozol (inibidor da aromatase) tamb\u00e9m foi investigada em doentes com cancro da mama, por exemplo, no estudo Bolero 2 [10]. Ao formar um complexo com a prote\u00edna mTOR (“mammalian target of rapamycin”), esta \u00e9 inactivada. mTOR faz parte dos dois complexos proteicos mTORC1 e mTORC2, que, atrav\u00e9s de v\u00e1rias vias de transdu\u00e7\u00e3o de sinal, conduzem, entre outras coisas, \u00e0 transcri\u00e7\u00e3o e tradu\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias prote\u00ednas e, portanto, \u00e0 prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais, mas tamb\u00e9m de linf\u00f3citos T. A inibi\u00e7\u00e3o do mTOR impede assim tanto a activa\u00e7\u00e3o como a progress\u00e3o das c\u00e9lulas T da fase G1 para a fase S do ciclo celular. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o dos pacientes como ponto final prim\u00e1rio mostrou uma clara vantagem para a combina\u00e7\u00e3o de ambas as subst\u00e2ncias em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com letrozol. No entanto, surgiu um espectro de efeitos secund\u00e1rios graves. No estudo BOLERO, a estomatite (56%), a diarreia (30%), a erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea (36%) e a pneumonia n\u00e3o infecciosa (12%) tiveram de ser tratadas frequentemente e, por vezes, levaram \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o da terapia. Os doentes devem, portanto, prestar aten\u00e7\u00e3o \u00e0 higiene oral e utilizar profilaticamente um enxaguamento bucal e relatar imediatamente problemas respirat\u00f3rios.<\/p>\n

Imunoterapia – inibidores do ponto de controlo:<\/strong> Com a sobreviv\u00eancia global prolongada no melanoma metast\u00e1tico atrav\u00e9s do tratamento com o inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio ipilimumab (anti-CTLA4, Yervoy\u00ae<\/sup>), o sinal de partida foi dado em 2010 para a classe de subst\u00e2ncia inibidores do ponto de controlo, ou seja, anticorpos que bloqueiam os pontos de controlo CTLA-4, PD-1 e PD-1L (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Os inibidores Checkpoint t\u00eam sido utilizados at\u00e9 agora para v\u00e1rios tumores tais como carcinomas br\u00f4nquicos [11], carcinomas de c\u00e9lulas renais [12], melanomas [13], tumores da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o [14] e carcinomas da bexiga [15]. No entanto, o desenvolvimento inicial foi fortemente influenciado pelos novos efeitos secund\u00e1rios dos inibidores do ponto de controlo e quase impediu a sua hist\u00f3ria de sucesso. Em aproximadamente 5-15% dos pacientes, ocorreram efeitos secund\u00e1rios graves, que podem ser explicados por uma activa\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio contra tecidos saud\u00e1veis. Assim, a autoimunidade iatrogenicamente induzida desenvolve-se, sendo a pele e o tracto gastrointestinal particularmente afectados. Ambos os sistemas de \u00f3rg\u00e3os s\u00e3o tamb\u00e9m caracterizados em condi\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas pelo facto de haver uma interac\u00e7\u00e3o intensiva entre o sistema imunit\u00e1rio e o sistema de \u00f3rg\u00e3os. A fim de n\u00e3o deixar desenvolver a auto-imunidade, os pontos de controlo s\u00e3o de grande import\u00e2ncia sob condi\u00e7\u00f5es fisiol\u00f3gicas. Portanto, n\u00e3o \u00e9 surpreendente que o bloqueio dos pontos de controlo conduza a efeitos secund\u00e1rios, em particular aqui.<\/p>\n

Altera\u00e7\u00f5es imunol\u00f3gicas da pele em pacientes com inibidores de ponto de controlo [16] incluem prurido at\u00e9 30%, exantema morbilliforme (10-50%) e despigmenta\u00e7\u00e3o semelhante ao vitiligrama. O exantema suave pode ser tratado com medidas locais de cuidados de pele e ester\u00f3ides locais. No entanto, se houver extensos exantemas maculo-papulares e possivelmente bolhas, especialmente nas membranas mucosas, os inibidores do ponto de controlo devem ser imediatamente interrompidos e a terapia sist\u00e9mica com ester\u00f3ides deve ser iniciada. Em caso de graves efeitos secund\u00e1rios muco-cut\u00e2neos, n\u00e3o devem ser reintroduzidos os inibidores do ponto de controlo. A redu\u00e7\u00e3o da dose n\u00e3o \u00e9 uma medida para melhorar a tolerabilidade, uma vez que n\u00e3o existe uma rela\u00e7\u00e3o clara de dose-resposta na classe de subst\u00e2ncia dos inibidores de pontos de controlo. Isto aplica-se em particular a um sistema imunit\u00e1rio j\u00e1 activado por inibidores de pontos de controlo. Por este motivo, no caso de efeitos secund\u00e1rios graves, o inibidor do ponto de controlo deve ser pausado at\u00e9 que os efeitos secund\u00e1rios tenham diminu\u00eddo. Depois disso, um rein\u00edcio deve ser cuidadosamente considerado. Les\u00f5es cut\u00e2neas menos comuns incluem prurigo nodularis, exantema lichenoide, erup\u00e7\u00f5es papulo-pustulares, \u00falceras, fotossensibilidade e recolha de radia\u00e7\u00e3o [17].<\/p>\n

No melanoma, a utiliza\u00e7\u00e3o da chamada terap\u00eautica “orientada” avan\u00e7ou rapidamente, de modo que, para al\u00e9m dos inibidores de pontos de controlo, as terapias combinadas est\u00e3o agora tamb\u00e9m a ser testadas [18]. No quadro 1<\/strong> \u00e9 apresentada uma vis\u00e3o geral das terapias sist\u00e9micas, efeitos e efeitos secund\u00e1rios, incluindo os que afectam a pele e as mucosas. Al\u00e9m das chamadas erup\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas, os efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos podem tamb\u00e9m incluir dermatoses inflamat\u00f3rias, queratoses e neoplasias escamosas benignas e malignas.<\/p>\n

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Em conclus\u00e3o, quando em d\u00favida sobre a ocorr\u00eancia de toxicidade mucocut\u00e2nea a partir de inibidores de pontos de controlo, a dose seguinte deve ser ignorada. O curso cl\u00ednico determina ent\u00e3o quais as medidas que devem ser iniciadas. Se alguma coisa n\u00e3o estiver clara, o oncologista de tratamento deve ser contactado rapidamente. No futuro, um registo atempado dos sintomas atrav\u00e9s de sistemas electr\u00f3nicos e relacionados com os pacientes (APPs) poderia ser utilizado de forma \u00fatil aqui [19].<\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Chon SY, et al: alopecia induzida por quimioterapia. J Am Acad Dermatol. 2012; 67: e37-47.<\/li>\n
  2. Young A, et al: A utiliza\u00e7\u00e3o do arrefecimento do couro cabeludo para a queda de cabelo induzida pela quimioterapia. Br J Nurs. 2016; 25: S22.<\/li>\n
  3. van den Hurk CJ, et al: Resfriamento do couro cabeludo para preserva\u00e7\u00e3o do cabelo e caracter\u00edsticas associadas em 1411 pacientes com quimioterapia – resultados do Registo Holand\u00eas de Resfriamento do Couro Cabeludo. Acta Oncol. 2012; 51(4): 497-504.<\/li>\n
  4. Trojan A, et al.: efeitos adversos da quimioterapia sobre a pele e as membranas mucosas. Revis\u00e3o. Praxis (Berna 1994). 2002; 91(24): 1078-87.<\/li>\n
  5. Pi\u00e9rard-Franchimont C, et al: Revisiting cutaneous adverse reactions to pemetrexed. Oncol Lett. 2011; 2: 769-772.<\/li>\n
  6. Gerber PA, et al: Terapia com inibidores dos receptores do factor de crescimento epid\u00e9rmico. Espectro de efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos Hautarzt. 2010; 61: 654-61.<\/li>\n
  7. Macdonald JB, et al: Cutaneous adverse effects of targeted therapies: Part I: Inhibitors of the cellular membrane. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 203-18.<\/li>\n
  8. Bachelot T, et al: Lapatinib mais capecitabina em doentes com met\u00e1stases cerebrais previamente n\u00e3o tratadas do cancro de mama metast\u00e1sico positivo HER2 (LANDSCAPE): um estudo de um grupo fase 2. Lancet Oncol. 2013; 14(1): 64-71.<\/li>\n
  9. Finn RS, et al: Alvejar as kinases dependentes de ciclina (CDK) 4\/6 em cancros mam\u00e1rios receptores de estrog\u00e9nio positivos. Res. de Cancro da Mama 2016; 18: 17.<\/li>\n
  10. Piccart M, et al: Everolimus mais isento de hormonas-receptor-positivo, receptor-2-negativo do factor de crescimento epid\u00e9rmico humano cancro da mama avan\u00e7ado: resultados globais de sobreviv\u00eancia de BOLERO-2. Ann Oncol. 2014; 25(12): 2357-62.<\/li>\n
  11. Herzberg B, et al: Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologista. 2016.<\/li>\n
  12. Carlo MI, et al: Checkpoint inibidores e outras imunoterapias inovadoras para o carcinoma avan\u00e7ado de c\u00e9lulas renais. Nat Rev Urol. 2016; 13(7): 420-31.<\/li>\n
  13. Redman JM, et al: Avan\u00e7os na imunoterapia para o melanoma. BMC Med. 2016; 14: 20.<\/li>\n
  14. Fuereder T.: Imunoterapia para o carcinoma espinocelular de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o. Memo. 2016; 9: 66-69.<\/li>\n
  15. Zhou TC, et al: Revis\u00e3o do ponto de controlo PD-1\/PD-L1 no cancro da bexiga: Do mediador da fuga imunit\u00e1ria ao alvo para tratamento. Urol Oncol. 2016<\/li>\n
  16. de Golian E, et al: Complica\u00e7\u00f5es Cut\u00e2neas da Terapia de Melanoma Orientada. Op\u00e7\u00f5es de Tratamento de Moeda Oncol. 2016; 17: 57.<\/li>\n
  17. Macdonald JB, et al: Cutaneous adverse effects of targeted therapies: Part II: Inhibitors of intracellular molecular signalling pathways. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 221-36.<\/li>\n
  18. Trojan A, et al: Progresso no melanoma maligno metast\u00e1sico. Dermatologie Praxis 2014; Vol. 24, No. 3.<\/li>\n
  19. Egbring M, et al: Uma aplica\u00e7\u00e3o m\u00f3vel para estabilizar a actividade funcional di\u00e1ria de doentes com cancro da mama em colabora\u00e7\u00e3o com o m\u00e9dico: um ensaio cl\u00ednico controlado aleat\u00f3rio. J Med Internet Res. 2016; 18(9).<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2016; 4(7-8): 19-22<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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