{"id":340552,"date":"2016-12-04T01:00:00","date_gmt":"2016-12-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-teste-abcb1-para-optimizar-a-terapia-com-antidepressivos\/"},"modified":"2016-12-04T01:00:00","modified_gmt":"2016-12-04T00:00:00","slug":"o-teste-abcb1-para-optimizar-a-terapia-com-antidepressivos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-teste-abcb1-para-optimizar-a-terapia-com-antidepressivos\/","title":{"rendered":"O teste ABCB1 para optimizar a terapia com antidepressivos"},"content":{"rendered":"

A supera\u00e7\u00e3o da barreira hematoencef\u00e1lica \u00e9 um pr\u00e9-requisito importante para a efic\u00e1cia dos antidepressivos. Um componente essencial da barreira hemato-encef\u00e1lica \u00e9 a glicoprote\u00edna P, que \u00e9 codificada pelo gene ABCB1 e impede a maioria dos antidepressivos de atravessar para o tecido. O gene ABCB1 em humanos cont\u00e9m variantes que podem ter uma influ\u00eancia consider\u00e1vel no resultado da terapia. A considera\u00e7\u00e3o do resultado do teste ABCB1 no tratamento com antidepressivos aumenta a perspectiva de um in\u00edcio de ac\u00e7\u00e3o mais r\u00e1pido e de uma remiss\u00e3o total.<\/strong><\/p>\n

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As drogas que supostamente exercem o seu efeito no c\u00e9rebro n\u00e3o t\u00eam apenas de sobreviver \u00e0 passagem pelo tracto gastrointestinal e \u00e0 degrada\u00e7\u00e3o prematura do f\u00edgado. Tamb\u00e9m t\u00eam de atravessar a barreira hemato-encef\u00e1lica, que protege o c\u00e9rebro de ser invadido por mol\u00e9culas que possam prejudicar o c\u00e9rebro. O c\u00e9rebro tem uma grande necessidade de protec\u00e7\u00e3o e as suas c\u00e9lulas nervosas t\u00eam uma capacidade de regenera\u00e7\u00e3o extremamente limitada. O nosso \u00f3rg\u00e3o mais precioso est\u00e1 urgentemente dependente de um fornecimento cont\u00ednuo de nutrientes, porque n\u00e3o pode acumular dep\u00f3sitos. Embora pese apenas 2% do nosso peso corporal total, mais de 20% do nosso consumo alimentar \u00e9 consumido pelo nosso c\u00e9rebro. Os nutrientes s\u00e3o fornecidos atrav\u00e9s de uma extensa rede capilar, cujo comprimento total \u00e9 de uns impressionantes 600 km. A \u00e1rea total das paredes desta rede de capilares \u00e9 de cerca de 20 m\u00b2. Com uma \u00e1rea de contacto t\u00e3o grande entre a corrente sangu\u00ednea e o c\u00e9rebro, torna-se compreens\u00edvel porque \u00e9 que a natureza teve de desenvolver um sistema de protec\u00e7\u00e3o bastante diferenciado sob a forma da barreira hemato-encef\u00e1lica. O seu componente mais importante s\u00e3o as c\u00e9lulas endoteliais, que s\u00e3o mantidas juntas por jun\u00e7\u00f5es apertadas e assim impedem a difus\u00e3o dos vasos sangu\u00edneos para o tecido cerebral. Para al\u00e9m desta protec\u00e7\u00e3o passiva, as c\u00e9lulas endoteliais podem tamb\u00e9m sintetizar uma grande mol\u00e9cula, P-glycoprotein (P-gp), que transporta activamente a maioria das pequenas mol\u00e9culas de volta \u00e0 corrente sangu\u00ednea logo que estejam prontas para penetrar na parede do vaso (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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A maioria dos antidepressivos tamb\u00e9m pertence a estas pequenas mol\u00e9culas. Qualquer antidepressivo que se liga ao P-gp, ou seja, \u00e9 um substrato, \u00e9 bombeado de volta da c\u00e9lula para o interior dos capilares pelo P-gp. O P-gp \u00e9 assim uma esp\u00e9cie de “mol\u00e9cula guardi\u00e3” que \u00e9 de consider\u00e1vel import\u00e2ncia cl\u00ednica n\u00e3o s\u00f3 para a terapia com antidepressivos, mas tamb\u00e9m para o tratamento com anti-epil\u00e9pticos, antipsic\u00f3ticos e analg\u00e9sicos.<\/p>\n

As variantes do gene ABCB1<\/em>determinam a fun\u00e7\u00e3o guardi\u00e3 da glicoprote\u00edna P<\/h2>\n

A mol\u00e9cula guardi\u00e3 P-gp \u00e9 codificada pelo gene ABCB1<\/em>, que tem diversidade de variantes no ser humano. Clock et al. 2008 [1] foram os primeiros a encontrar uma associa\u00e7\u00e3o entre a resposta ao tratamento com antidepressivos e diferentes variantes do gene ABCB1<\/em>. No entanto, estas diferen\u00e7as s\u00f3 foram observadas (Fig. 2) se<\/strong> o antidepressivo fosse um substrato de P-gp. Uma investiga\u00e7\u00e3o extensiva no Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique tornou poss\u00edvel identificar polimorfismos do gene ABCB1<\/em>que aparentemente est\u00e3o relacionados com a fun\u00e7\u00e3o desta prote\u00edna e assim influenciar se a droga pode ter efeito no sistema nervoso central de forma suficiente. A disponibilidade suficiente do antidepressivo no tecido cerebral \u00e9 indispens\u00e1vel para o efeito cl\u00ednico desejado. A descoberta de Uhr et al. 2008 [1] cont\u00e9m outra mensagem importante para aqueles que geralmente duvidam da efic\u00e1cia cl\u00ednica dos antidepressivos: se estes medicamentos fossem ineficazes, ent\u00e3o as variantes do gene ABCB1<\/em>n\u00e3o teriam qualquer influ\u00eancia no resultado terap\u00eautico.<\/p>\n

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Implementa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica e experi\u00eancia com o teste ABCB1<\/em>– situa\u00e7\u00e3o de estudo<\/h2>\n

Os m\u00e9dicos decidem qual o antidepressivo mais adequado para o paciente individual na fase actual da doen\u00e7a com base no seu conhecimento dos estudos cl\u00ednicos, na hist\u00f3ria individual do paciente e na sua pr\u00f3pria experi\u00eancia. Os perfis de efeitos secund\u00e1rios de diferentes antidepressivos desempenham um papel importante nas decis\u00f5es de tratamento dos m\u00e9dicos: um doente agitado atormentado pela inquieta\u00e7\u00e3o interior \u00e9 mais prov\u00e1vel que lhe seja prescrito um antidepressivo sedante. O paciente que tem pouca capacidade de condu\u00e7\u00e3o, \u00e9 retra\u00eddo e s\u00f3 participa esporadicamente na vida \u00e0 sua volta \u00e9 mais suscept\u00edvel de ser tratado com um antidepressivo que aumenta a capacidade de condu\u00e7\u00e3o. Muitos mecanismos farmacol\u00f3gicos dos medicamentos antidepressivos de que hoje dispomos s\u00e3o conhecidos, mas n\u00e3o sabemos se estes mecanismos s\u00e3o tamb\u00e9m aqueles para os quais os antidepressivos funcionam clinicamente. Certamente, as influ\u00eancias na transdu\u00e7\u00e3o de sinal por serotonina, noradrenalina e dopamina desempenham um papel importante no efeito destas drogas. Se o medicamento antidepressivo \u00e9 um substrato de P-gp est\u00e1 a atrair cada vez mais aten\u00e7\u00e3o na investiga\u00e7\u00e3o cl\u00ednica. A descoberta de Uhr et al. 2008 [1], segundo o qual os dois \u00fanicos polimorfismos nucleot\u00eddicos ( [SNPs]) rs2032583 e rs2235015 do gene ABCB1<\/em>, em particular, podem prever se um doente responder\u00e1 ou n\u00e3o a um antidepressivo prescrito, suscitou numerosos ensaios cl\u00ednicos em todo o mundo [2\u20134]. Numa meta-an\u00e1lise de todos os estudos que testaram a associa\u00e7\u00e3o entre as variantes do gene ABCB1<\/em>com resposta cl\u00ednica aos antidepressivos e inclu\u00edram um total de 2650 doentes, foram considerados n\u00e3o s\u00f3 os SNPs acima mencionados mas tamb\u00e9m quatro outros polimorfismos do gene ABCB1<\/em>. Breitenstein et al. 2015 [5] descobriu que o SNP rs2032583 foi significativamente associado ao resultado do tratamento quando tratado com antidepressivos que s\u00e3o substratos de P-gp. SNP rs2235015 foi tamb\u00e9m significativamente associado ao resultado do tratamento num subgrupo mais pequeno. N\u00e3o foram encontradas correla\u00e7\u00f5es significativas para os outros SNPs. Concluiu-se que as futuras aplica\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas do teste ABCB1<\/em>deveriam concentrar-se no SNP rs2032583.<\/p>\n

Quer o teste ABCB1<\/em>seja realizado em pacientes logo no in\u00edcio de uma terapia antidepressiva ou apenas ap\u00f3s um curso insatisfat\u00f3rio ser deixado ao crit\u00e9rio dos m\u00e9dicos tratantes. Num estudo retrospectivo de Breitenstein et al. Em 2014 [6], os dados de acompanhamento dos pacientes cujo resultado do teste ABCB1<\/em>era conhecido no in\u00edcio do tratamento foram comparados com os dados de acompanhamento dos pacientes que n\u00e3o foram testados. O conhecimento apenas do resultado do teste ABCB1<\/em>– independentemente da presen\u00e7a do gen\u00f3tipo ABCB1<\/em>favor\u00e1vel ou menos favor\u00e1vel no caso individual – levou a um melhor resultado terap\u00eautico (Fig. 3)<\/strong>. Os pacientes que fizeram um teste ABCB1<\/em>no in\u00edcio do tratamento tinham uma escala de Depress\u00e3o de Hamilton mais baixa no momento da alta da cl\u00ednica. A pontua\u00e7\u00e3o medida da gravidade dos sintomas na Escala de Depress\u00e3o de Hamilton tamb\u00e9m influencia a decis\u00e3o se o tratamento hospitalar \u00e9 transferido para terapia ambulatorial. Quanto mais cedo for atingido um valor baixo nesta escala, mais cedo o paciente pode ser dispensado de tratamento hospitalar.<\/p>\n

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Os estudos muito extensos hoje dispon\u00edveis justificam portanto a conclus\u00e3o de que, para al\u00e9m da avalia\u00e7\u00e3o cl\u00ednica de qual a terapia mais adequada para o paciente individual, \u00e9 tamb\u00e9m \u00fatil incluir o teste ABCB1<\/em>e descobrir sobre a propriedade do substrato P-gp do f\u00e1rmaco que deve ser prescrito. Para realizar o teste, basta enviar uma amostra de sangue para o laborat\u00f3rio cl\u00ednico.<\/p>\n

Para al\u00e9m dos benef\u00edcios individuais para os pacientes em causa, a resposta terap\u00eautica mais r\u00e1pida e o melhor resultado terap\u00eautico t\u00eam tamb\u00e9m consequ\u00eancias econ\u00f3micas para a sa\u00fade. Estes aspectos e a melhoria da qualidade dos cuidados em geral levaram \u00e0 inclus\u00e3o do teste ABCB1<\/em>nas recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento das sociedades profissionais su\u00ed\u00e7as [7]. Na Alemanha, tamb\u00e9m se est\u00e1 a procurar a considera\u00e7\u00e3o do teste ABCB1<\/em>nas directrizes para o tratamento da depress\u00e3o.<\/p>\n

Recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento concreto pelo teste ABCB1<\/em>: propriedade do substrato P-gp e dosagem de antidepressivos<\/h2>\n

Outro estudo cl\u00ednico realizado no Instituto Max Planck de Psiquiatria investigou a influ\u00eancia da dosagem de drogas, ou concentra\u00e7\u00e3o de drogas no plasma sangu\u00edneo, em rela\u00e7\u00e3o ao gen\u00f3tipo ABCB1<\/em>e resultado do tratamento [8]. Foi demonstrado que os portadores do gen\u00f3tipo raro (alelo C do ABCB1 SNP rs2032583 e alelo T do ABCB1 SNP rs2235015) (aproximadamente 25% de todos os pacientes) responderam particularmente bem \u00e0 terapia com um antidepressivo. Os pr\u00e9-requisitos para uma terapia bem sucedida eram, em primeiro lugar, que o antidepressivo fosse um substrato P-gp e, em segundo lugar, que o n\u00edvel plasm\u00e1tico do antidepressivo no sangue n\u00e3o excedesse a gama normal recomendada [9]. Os pacientes com este gen\u00f3tipo ABCB1<\/em>n\u00e3o s\u00f3 responderam melhor aos antidepressivos do grupo do substrato (separador 1)<\/strong> na dose padr\u00e3o do que os pacientes com o gen\u00f3tipo desfavor\u00e1vel (TT\/GG), mas tamb\u00e9m significativamente melhor do que aqueles que receberam qualquer terapia padr\u00e3o. Em pacientes com o gen\u00f3tipo raro ABCB1 (alelo C do ABCB1<\/em> SNP rs2032583 e alelo T do ABCB1<\/em> SNP rs2235015), se a concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica do substrato P-gp exceder a gama normal recomendada, o resultado do tratamento foi significativamente pior do que dentro da gama normal recomendada. Isto pode servir como prova adicional de que o raro gen\u00f3tipo ABCB1<\/em> est\u00e1 associado a uma “fun\u00e7\u00e3o sentinela” P-gp reduzida e que isto acaba por conduzir a uma concentra\u00e7\u00e3o demasiado elevada da droga no c\u00e9rebro quando a concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica da droga \u00e9 demasiado elevada. Isto tem efeitos cl\u00ednicos negativos, principalmente devido aos efeitos secund\u00e1rios induzidos centralmente.<\/p>\n

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O teste ABCB1<\/em> determina a express\u00e3o individual dos ABCB1 SNPs rs2032583 e rs2235015 num laborat\u00f3rio cl\u00ednico. Os gen\u00f3tipos ABCB1<\/em>relevantes s\u00e3o medidos na amostra de sangue submetida com a ajuda de um kit de teste RIDA\u00ae-PRECISION<\/sup> da R-Biopharm AG, utilizando o m\u00e9todo PCR. Os resultados s\u00e3o enviados aos m\u00e9dicos assistentes, incluindo as recomenda\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas resultantes. Com base nestas descobertas, desenvolvemos um esquema terap\u00eautico para a pr\u00e1tica (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n

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Conclus\u00e3o<\/h2>\n

A terapia da depress\u00e3o com antidepressivos \u00e9 actualmente ainda insatisfat\u00f3ria: demora demasiado tempo para que o efeito ocorra, os medicamentos funcionam em muito poucos doentes e h\u00e1 demasiados efeitos secund\u00e1rios. O teste ABCB1 permite decidir quais os antidepressivos com maior probabilidade de proporcionar um bom resultado de tratamento para o paciente individual. A curta dura\u00e7\u00e3o do tratamento e a perspectiva de uma remiss\u00e3o completa, e portanto a reduzida probabilidade de um novo epis\u00f3dio depressivo, justificam a integra\u00e7\u00e3o do teste ABCB1 na pr\u00e1tica cl\u00ednica do tratamento da depress\u00e3o.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Uhr M, et al: Polimorfismos no gene do transportador de drogas ABCB1 prev\u00eaem resposta ao tratamento antidepressivo na depress\u00e3o. Neuron 2008; 57: 203-209.<\/li>\n
  2. O’Brien FE, Dinan TG, Griffin BT, Cryan JF: Interac\u00e7\u00f5es entre antidepressivos e P-glycoprotein na barreira hemato-encef\u00e1lica: significado cl\u00ednico das descobertas in vitro e in vivo. Br J Pharmacol 2012; 165: 289-312.<\/li>\n
  3. Sarginson JE, et al: ABCB1 (MDR1) polimorfismos e resposta antidepressiva em depress\u00e3o geri\u00e1trica. Pharmacogenet Genomics 2010; 20: 467-475.<\/li>\n
  4. Schatzberg AF, et al: ABCB1 Genetic Effects on Antidepressant Outcomes (Efeitos Gen\u00e9ticos sobre os Resultados dos Antidepressivos): Um Relat\u00f3rio do Julgamento iSpot-D. Am J Psiquiatria 2015; 172: 751-759.<\/li>\n
  5. Breitenstein B, et al: ABCB1 Gene Variants and Antidepressant Treatment Outcome: A Meta-analysis. Am J Med Genet Parte B Neuropsichiatr Genet 2015; 168B(4): 274-283.<\/li>\n
  6. Breitenstein B, et al: A aplica\u00e7\u00e3o cl\u00ednica da genotipagem ABCB1 no tratamento antidepressivo: um estudo piloto. CNS Spectr 2014; 19: 165-175.<\/li>\n
  7. Holsboer-Trachsler E, et al: O tratamento som\u00e1tico das perturba\u00e7\u00f5es depressivas unipolares: Actualiza\u00e7\u00e3o 2016, parte 1. O tratamento agudo de epis\u00f3dios depressivos. Swiss Med Forum 2016; 16(35): 716-724.<\/li>\n
  8. Breitenstein B, et al: Associa\u00e7\u00e3o de variantes do gene ABCB1, concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica antidepressiva, e resposta ao tratamento: Resultados de um estudo cl\u00ednico aleat\u00f3rio. J Psiquiatra Res 2016; 73: 86-95.<\/li>\n
  9. Baumann P, et al: The AGNP-TDM Expert Group Consensus Guidelines: Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry. Farmacopsiquiatria 2004; 37: 243-265.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2016; 14(6): 36-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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