{"id":340555,"date":"2016-12-08T01:00:00","date_gmt":"2016-12-08T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progresso-no-tratamento-do-melanoma-mais-sucesso-com-terapias-combinadas\/"},"modified":"2016-12-08T01:00:00","modified_gmt":"2016-12-08T00:00:00","slug":"progresso-no-tratamento-do-melanoma-mais-sucesso-com-terapias-combinadas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/progresso-no-tratamento-do-melanoma-mais-sucesso-com-terapias-combinadas\/","title":{"rendered":"Progresso no tratamento do melanoma: mais sucesso com terapias combinadas"},"content":{"rendered":"<p><strong>H\u00e1 apenas alguns anos atr\u00e1s, o melanoma metast\u00e1tico era rapidamente fatal &#8211; mas hoje a doen\u00e7a responde frequentemente e a longo prazo \u00e0s novas terapias medicamentosas. Especialistas informaram sobre o progresso da terapia do melanoma no 25\u00ba Congresso da EADV em Viena.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>O Prof. Dr. Martin R\u00f6cken, Departamento Universit\u00e1rio de Dermatologia, T\u00fcbingen, Alemanha, salientou que h\u00e1 tr\u00eas quest\u00f5es principais ao escolher o tratamento para pacientes com melanoma avan\u00e7ado ou metast\u00e1sico:<\/p>\n<ul>\n<li>Qu\u00e3o extensa \u00e9 a carga tumoral?<\/li>\n<li>O estado da muta\u00e7\u00e3o \u00e9 conhecido?<\/li>\n<li>Qual \u00e9 a condi\u00e7\u00e3o geral?<\/li>\n<\/ul>\n<p>Um pr\u00e9-requisito para o tratamento com uma terapia combinada que consiste em dois inibidores de cinase, que \u00e9 recomendada para cargas tumorais elevadas, \u00e9 a determina\u00e7\u00e3o do estado de muta\u00e7\u00e3o com evid\u00eancia de uma muta\u00e7\u00e3o no gene BRAF. A muta\u00e7\u00e3o provoca um crescimento descontrolado do tumor atrav\u00e9s da via de sinaliza\u00e7\u00e3o RAS\/RAF\/MEK\/ERK. A inibi\u00e7\u00e3o do crescimento do tumor pode ser alcan\u00e7ada se a via de sinaliza\u00e7\u00e3o estiver bloqueada, seja apenas por um inibidor selectivo de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) ou mais abaixo adicionalmente por um inibidor selectivo das prote\u00ednas kinases MEK 1 e MEK 2 (cometinibe em combina\u00e7\u00e3o com vemurafenibe, trametinib em combina\u00e7\u00e3o com dabrafenibe). Antes da introdu\u00e7\u00e3o da terapia combinada, a sobreviv\u00eancia foi melhorada pela monoterapia inibidora de BRAF apenas nos primeiros nove meses em compara\u00e7\u00e3o com a terapia cl\u00e1ssica de dacarbazina, mas ap\u00f3s nove meses j\u00e1 n\u00e3o foi melhorada, informou o orador. Em contraste, a terapia de combina\u00e7\u00e3o com um BRAF e um inibidor MEK atinge uma sobreviv\u00eancia de pelo menos dois anos. Por exemplo, num estudo envolvendo 495 pacientes com melanoma avan\u00e7ado ou metast\u00e1tico e muta\u00e7\u00e3o BRAF comprovada, foi alcan\u00e7ada uma sobrevida m\u00e9dia de 22,3 meses com a combina\u00e7\u00e3o de cometinibe e vemurafenib [1]. No grupo de compara\u00e7\u00e3o tratado com placebo e vemurafenibe, a sobrevida mediana analisada quando 52% de todos os pacientes tinham morrido era significativamente mais baixa (17,4 meses).<\/p>\n<p>Os inibidores da cinase s\u00e3o medicamentos de pequenas mol\u00e9culas para administra\u00e7\u00e3o oral di\u00e1ria. Produzem uma resposta r\u00e1pida a tumores com uma elevada taxa de resposta. Em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia, a terapia combinada com um BRAF e um inibidor de MEK aumenta a taxa de resposta, prolonga a sobreviv\u00eancia global e reduz a incid\u00eancia de efeitos secund\u00e1rios espec\u00edficos, tais como tumores cut\u00e2neos secund\u00e1rios. O Prof. R\u00f6cken salientou que, se o tratamento for interrompido, \u00e9 de esperar que as met\u00e1stases regressem rapidamente. Uma publica\u00e7\u00e3o recente relatou 12 pacientes em que os inibidores de BRAF\/MEK tinham conseguido uma resposta completa [2]. No entanto, metade dos pacientes tratados com sucesso reca\u00edram, uma mediana de 6,6 meses ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento. Os autores escrevem que a dura\u00e7\u00e3o \u00f3ptima do tratamento de pacientes com resposta completa sem sinais de progress\u00e3o ainda n\u00e3o \u00e9 clara [2].<\/p>\n<h2 id=\"imunoterapia-combinada\">Imunoterapia combinada<\/h2>\n<p>Apenas cinco anos se passaram desde que o inibidor da cinase vemurafenibe e o inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio ipilimumab se tornou dispon\u00edvel e o tratamento do melanoma metast\u00e1sico come\u00e7ou a mudar completamente, disse o Prof. Em 2011, o orador publicou um estudo no qual a imunoterapia com o anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab em combina\u00e7\u00e3o com a dacarbazina alcan\u00e7ou uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia em 3 anos em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com dacarbazina [3]. Resultados ainda mais impressionantes foram alcan\u00e7ados pelos anticorpos anti-PD1 pembrolizumab e nivolumab, que foram desenvolvidos num curto espa\u00e7o de tempo e rapidamente receberam aprova\u00e7\u00e3o. Dois estudos da fase 3 publicados pelo orador compararam o nivolumab com a quimioterapia convencional com dacarbazine [4] e o pembrolizumab com ipilimumab [5]. No grupo nivolumab, 70% dos pacientes ainda estavam vivos 18 meses ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia. Em compara\u00e7\u00e3o com o grupo da dacarbazina, a sobreviv\u00eancia global melhorou em cerca de 50% [4]. Numa compara\u00e7\u00e3o directa com o ipilimumab, o pembrolizumab anticorpo anti-PD1 atingiu uma sobreviv\u00eancia global significativamente mais elevada ap\u00f3s 18 meses [5]. A terapia combinada de nivolumab mais ipilimumab resultou numa sobreviv\u00eancia mediana sem progress\u00e3o de 11,5 meses 2,9 meses com ipilimumab e 6,9 meses com monoterapia nivolumab) e uma taxa de resposta objectiva de 58% (com ipilimumab 19% e com nivolumab 44%, respectivamente) [6]. Recentemente, foram publicados resultados de estudos sobre a sobreviv\u00eancia global de 2 anos alcan\u00e7ada com a terapia combinada nivolumab mais ipilimumab [7]. Foi 63,8% com terapia combinada e 63,8% com monoterapia ipilimumab.<br \/>\n53,6%.<\/p>\n<h2 id=\"o-outro-lado-da-moeda\">O outro lado da moeda<\/h2>\n<p>A taxa de resposta \u00e9 elevada com imunoterapia combinada, mas a toxicidade igualmente elevada \u00e9 o outro lado da moeda, informou o orador. Na maioria das vezes, os efeitos secund\u00e1rios s\u00e3o uma consequ\u00eancia indesej\u00e1vel do mecanismo de ac\u00e7\u00e3o dos inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio, que desencadeia a estimula\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio. Os efeitos secund\u00e1rios imunol\u00f3gicos incluem, por exemplo:<\/p>\n<ul>\n<li>Efeitos secund\u00e1rios da pele tais como prurido, erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea, vitiligo<\/li>\n<li>Efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais tais como n\u00e1useas, diarreia, colite<\/li>\n<li>Hepatite, nefrite<\/li>\n<li>Endocrinopatias tais como hipo ou hipertiroidismo, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1<\/li>\n<\/ul>\n<p>Um estudo prospectivo de observa\u00e7\u00e3o recentemente publicado (67 pacientes com melanoma metast\u00e1tico tratados com pembrolizumabe) concluiu que o vitiligo que ocorre durante a terapia com pembrolizumabe pode ser um sinal favor\u00e1vel, informou o orador. Vitiligo desenvolveu-se como um efeito secund\u00e1rio imunol\u00f3gico em 17 doentes (25%) [8]. Nestes pacientes, houve mais frequentemente uma resposta objectiva (completa ou parcial) do melanoma (12 de 17 pacientes [71%]) do que em pacientes sem desenvolvimento vitiligo (14 de 50 pacientes [28%]).<\/p>\n<p>\n<em>Fonte: 25\u00ba Congresso da EADV 28 de Setembro-2 de Outubro, Viena<\/em><\/p>\n<ul>\n<li><em>Destaques 1: Novos desenvolvimentos na terapia do melanoma &#8211; actualiza\u00e7\u00e3o. Orador: Martin R\u00f6cken, T\u00fcbingen. 29.9.2016<\/em><\/li>\n<li><em>Palestras Plen\u00e1rias B: O avan\u00e7o do campo da imunoterapia de melanoma. Orador: Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016<\/em><\/li>\n<\/ul>\n<p>\nLiteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Ascierto PA, et al: Cometinib combinado com vemurafenib em BRAFV600-mutant melanoma avan\u00e7ado (coBRIM): a efic\u00e1cia actualizada resulta de um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego, fase 3. Lancet Oncology 2016; 17: 1248-1260.<\/li>\n<li>Carlino MS, et al: Cessa\u00e7\u00e3o da terapia orientada ap\u00f3s uma resposta completa no melanoma BRAF-mutante avan\u00e7ado: uma s\u00e9rie de casos. Br J Cancer 2016, 6 de Outubro (Epub antes da impress\u00e3o).<\/li>\n<li>Robert C, et al: Ipilimumab mais dacarbazina para melanoma metast\u00e1tico previamente n\u00e3o tratado. N Engl J Med 2011; 364: 2517-2526.<\/li>\n<li>Robert C, et al: Nivolumab em melanoma previamente n\u00e3o tratado, sem muta\u00e7\u00e3o BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.<\/li>\n<li>Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avan\u00e7ado. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.<\/li>\n<li>Larkin J, et al: combina\u00e7\u00e3o de nivolumab e ipilimumab ou monoterapia em melanoma n\u00e3o tratado. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.<\/li>\n<li>Hodi FS, et al: Combinado nivolumab e ipilimumab versus ipilimumab sozinho em doentes com melanoma avan\u00e7ado: 2 anos de resultados globais de sobreviv\u00eancia num ensaio multic\u00eantrico, aleatorizado, controlado, fase 2. Lancet Oncology 2016; 8 de Setembro (Epub antes da impress\u00e3o).<\/li>\n<li>Hua C, et al: Associa\u00e7\u00e3o de vitiligo com resposta tumoral em doentes com melanoma metast\u00e1tico tratados com pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016; 152: 45-51.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>PR\u00c1TICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(6): 44-45<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>H\u00e1 apenas alguns anos atr\u00e1s, o melanoma metast\u00e1tico era rapidamente fatal &#8211; mas hoje a doen\u00e7a responde frequentemente e a longo prazo \u00e0s novas terapias medicamentosas. 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