{"id":340602,"date":"2016-12-20T09:39:56","date_gmt":"2016-12-20T08:39:56","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-eficacia-da-radioterapia-pode-ser-aumentada-com-medicamentos\/"},"modified":"2016-12-20T09:39:56","modified_gmt":"2016-12-20T08:39:56","slug":"a-eficacia-da-radioterapia-pode-ser-aumentada-com-medicamentos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-eficacia-da-radioterapia-pode-ser-aumentada-com-medicamentos\/","title":{"rendered":"A efic\u00e1cia da radioterapia pode ser aumentada com medicamentos?"},"content":{"rendered":"

A radiochemoterapia combinada com citotoxicos cl\u00e1ssicos e inibidores espec\u00edficos de estruturas-alvo moleculares aumenta a amplitude terap\u00eautica e faz parte da rotina cl\u00ednica em muitas entidades tumorais. Os citot\u00f3xicos cl\u00e1ssicos aumentam os danos no ADN quantitativa e qualitativamente em combina\u00e7\u00e3o com a radia\u00e7\u00e3o ionizante; inibidores espec\u00edficos de alvos moleculares aumentam a efici\u00eancia dos danos no ADN estabelecidos pela radia\u00e7\u00e3o. Tanto as cascatas de transdu\u00e7\u00e3o de sinal espec\u00edfico de c\u00e9lulas tumorais como o meio tumoral (hipoxia, sistema imunit\u00e1rio) s\u00e3o alvos interessantes para o tratamento combinado moderno.<\/strong><\/p>\n

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A radioterapia cl\u00ednica mudou durante os \u00faltimos 100 anos de uma aplica\u00e7\u00e3o experimental de raios X para uma modalidade terap\u00eautica complexa, tecnologicamente altamente sofisticada e amplamente aplicada. Provavelmente os avan\u00e7os tecnol\u00f3gicos mais importantes que moldaram o desenvolvimento da radioterapia foram a introdu\u00e7\u00e3o da TC e da RM, que permitem a localiza\u00e7\u00e3o precisa do tumor em 3D, e o maior desenvolvimento da tecnologia do acelerador linear, que hoje em dia permite a irradia\u00e7\u00e3o precisa do tumor real com redu\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea do volume de irradia\u00e7\u00e3o e, assim, a economia de tecidos saud\u00e1veis. Este desenvolvimento levou \u00e0 tecnologia IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) e SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) utilizada hoje em dia em radioterapia cl\u00ednica. Apesar destes avan\u00e7os t\u00e9cnicos, no entanto, uma escalada ilimitada da dose sem mais, as grandes toxinas normais dos tecidos dificilmente ser\u00e3o poss\u00edveis no futuro [1].<\/p>\n

Radiochemoterapia combinada<\/h2>\n

Paralelamente a estas conquistas tecnol\u00f3gicas, foram feitos enormes progressos no campo da compreens\u00e3o biol\u00f3gica dos efeitos da radia\u00e7\u00e3o, que hoje em dia se manifesta na cl\u00ednica no campo da radiochemoterapia combinada. Enquanto a combina\u00e7\u00e3o com a quimioterap\u00eautica cl\u00e1ssica visa aumentar os danos do ADN na c\u00e9lula cancerosa, as classes de subst\u00e2ncias modernas s\u00e3o concebidas para aumentar a efic\u00e1cia dos danos do ADN induzidos pela radia\u00e7\u00e3o e o programa de stress na c\u00e9lula cancerosa e no meio tumoral, o que, em \u00faltima an\u00e1lise, leva \u00e0 morte do tumor.<\/p>\n

Actualmente, compreendemos o efeito da radia\u00e7\u00e3o em diferentes entidades tumorais n\u00e3o s\u00f3 ao n\u00edvel dos danos no ADN, mas reconhecemos que a diferente sensibilidade \u00e0 radia\u00e7\u00e3o no tumor e no tecido normal se deve a uma complexa rede de cascatas de transdu\u00e7\u00e3o de sinal intra e intercelular. Estas descobertas levaram ao desenvolvimento de novas estrat\u00e9gias para superar a resist\u00eancia intr\u00ednseca e adquirida \u00e0 radia\u00e7\u00e3o, como parte da radiochemoterapia combinada com radiosensibilizadores. Estas estrat\u00e9gias incluem tanto as subst\u00e2ncias de pequenas mol\u00e9culas que inibem especificamente as cascatas de sinaliza\u00e7\u00e3o orientadas pelo oncog\u00e9nio como os modernos moduladores de pontos de controlo imunit\u00e1rio com o objectivo de aumentar a amplitude terap\u00eautica no contexto da radiochemoterapia combinada [2,3].<\/p>\n

Actualmente, mais de 50% de todos os pacientes com um tumor s\u00f3lido s\u00e3o tratados ou apenas com radioterapia ou como parte de uma terapia combinada com cirurgia e\/ou quimioterapia. Actualmente, 40% de todos os doentes com cancro para os quais se pode obter uma cura tamb\u00e9m recebem radioterapia como parte de uma terapia combinada.<\/p>\n

Embora o carcinoma espinocelular (avan\u00e7ado) de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o (HNSCC) afecte apenas uma pequena propor\u00e7\u00e3o de todos os doentes com cancro, o desenvolvimento de radiochemoterapia combinada pode ser muito bem ilustrado por esta entidade tumoral. Ao n\u00edvel da investiga\u00e7\u00e3o pr\u00e9-cl\u00ednica, in\u00fameras combina\u00e7\u00f5es de radioterapia com inibidores de pequenas mol\u00e9culas de v\u00e1rias estruturas-alvo foram testadas ao longo dos \u00faltimos 20 anos. No entanto, at\u00e9 \u00e0 data, apenas muito poucas estrat\u00e9gias foram implementadas com sucesso na cl\u00ednica.<\/p>\n

Hipoxia tumoral<\/h2>\n

A hipoxia, que se deve principalmente \u00e0 vasculariza\u00e7\u00e3o n\u00e3o estruturada do tumor, \u00e9 um dos principais mecanismos de resist\u00eancia \u00e0 radia\u00e7\u00e3o no HNSCC. Uma meta-an\u00e1lise de n\u00edvel 1a baseada em evid\u00eancias de 2011 mostra claramente que v\u00e1rias estrat\u00e9gias de modifica\u00e7\u00e3o da hipoxia (fornecimento de oxig\u00e9nio hiperb\u00e1rico, respira\u00e7\u00e3o carbog\u00e9nica em combina\u00e7\u00e3o com nicotinamida e radiosensibilizadores, etc.) levam a uma melhor sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e sobreviv\u00eancia global em HNSCC [4]. Por conseguinte, \u00e9 ainda mais surpreendente que tais estrat\u00e9gias de modifica\u00e7\u00e3o da hipoxia n\u00e3o tenham feito parte da rotina cl\u00ednica at\u00e9 \u00e0 data – excepto na Dinamarca, utilizando o nimorazol.<\/p>\n

O nimorazol pertence \u00e0 classe dos chamados mimetistas do oxig\u00e9nio (misonidazol, etanidazol, pimonidazol), que foram clinicamente testados durante d\u00e9cadas como prot\u00f3tipos de hipoxia radio-sensibilizadores. No entanto, a maioria destes derivados nitroimidaz\u00f3licos causam neurotoxicidade grave em doses elevadas e s\u00e3o, portanto, utilizados apenas clinicamente como marcadores diagn\u00f3sticos de hipoxia tumoral. Contudo, o nimorazol parece estar a encontrar o seu caminho na rotina cl\u00ednica, em parte devido \u00e0 experi\u00eancia adquirida em ensaios cl\u00ednicos com os chamados “hidratos de hipoxia” (tirapazaminas, evofosfamida) [5,6]. Estes estudos mostram que a caracteriza\u00e7\u00e3o do estado de hipoxia e estratifica\u00e7\u00e3o apropriada deve ser realizada quando se faz radiochemoterapia combinada com radiosensibilizadores de hipoxia. Em geral, h\u00e1 grandes esfor\u00e7os para determinar tanto o estado de hipoxia antes do in\u00edcio do tratamento como a din\u00e2mica da hipoxia tumoral sob radioterapia de forma preditiva por meio de hipoxia PET (por exemplo, com misonidazol marcado com F18). Ao mesmo tempo, foi tamb\u00e9m identificada uma chamada assinatura de express\u00e3o de 15 genes para classifica\u00e7\u00e3o de hipoxia. Esta assinatura caracteriza os tumores como mais ou menos hip\u00f3xicos e ir\u00e1 complementar a determina\u00e7\u00e3o directa convencional da press\u00e3o parcial de oxig\u00e9nio no tumor no que diz respeito \u00e0 caracteriza\u00e7\u00e3o da hipoxia. Por exemplo, um ensaio prospectivo EORTC multic\u00eantrico fase III (EORTC-1219) est\u00e1 actualmente a investigar o efeito do nimorazol em combina\u00e7\u00e3o com radiochemoterapia cisplatina em HNSCC localmente avan\u00e7ado, HPV\/p16-negativo. Tamb\u00e9m ser\u00e1 determinado se esta assinatura de 15 genes \u00e9 adequada como classificador preditivo. Est\u00e1 em prepara\u00e7\u00e3o outro grande ensaio de fase III do nimorazol (DAHANCA30).<\/p>\n

O receptor EGF como alvo terap\u00eautico<\/h2>\n

V\u00e1rios estudos randomizados e rotina cl\u00ednica demonstraram durante mais de 15 anos que a administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de cisplatina em combina\u00e7\u00e3o com radioterapia aumenta tanto o tempo sem progress\u00e3o como a sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia apenas. Mecanisticamente, este efeito baseia-se predominantemente na modifica\u00e7\u00e3o combinada do ADN por cisplatina e radicais de oxig\u00e9nio reactivos gerados por radia\u00e7\u00e3o, que juntos levam a danos complexos no ADN. Ao mesmo tempo, contudo, esta combina\u00e7\u00e3o resulta tamb\u00e9m em graves efeitos secund\u00e1rios agudos e cr\u00f3nicos [7]. Isto estimulou a investiga\u00e7\u00e3o intensiva em terapias alternativas, o que levou \u00e0 combina\u00e7\u00e3o da radioterapia com o cetuximab monoclonal de anticorpos espec\u00edficos do EGFR (Erbitux\u00ae<\/sup>).<\/p>\n

A sobreexpress\u00e3o do EGFR (epidermal growth factor receptor) \u00e9 um factor de progn\u00f3stico forte e independente no HNSCC. O Cetuximab liga-se com grande afinidade ao seu dom\u00ednio extracelular, bloqueando assim a liga\u00e7\u00e3o dos ligandos de activa\u00e7\u00e3o de receptores. O Cetuximab em combina\u00e7\u00e3o com a radioterapia foi clinicamente testado no conhecido estudo de Bona em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia isolada e caracterizou-se por uma melhor sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o e sobreviv\u00eancia global (49 vs 29 meses), bem como por uma grande redu\u00e7\u00e3o das toxiciidades normais dos tecidos [8].<\/p>\n

Uma compara\u00e7\u00e3o directa das duas formas de combina\u00e7\u00e3o (cisplatina\/radioterapia vs cetuximab\/radioterapia) n\u00e3o foi documentada at\u00e9 \u00e0 data. Em termos de desescalonamento do tratamento, tr\u00eas ensaios aleat\u00f3rios da fase III est\u00e3o actualmente a investigar o valor da radioterapia\/cetuximab versus radioterapia\/cisplatina em HPV\/p16-carcinoma orofar\u00edngeo positivo (RTOG 1016, De-ESCALaTE, TROG-12.01) (separador. 1) <\/strong>. Em parte devido ao n\u00famero esmagador de ensaios cisplatina\/radioterapia – em compara\u00e7\u00e3o com os ensaios combinados cetuximab\/radioterapia – o cisplatina continua a ser o padr\u00e3o de cuidados em combina\u00e7\u00e3o com a radioterapia. O Cetuximab\/radioterapia \u00e9 hoje em dia utilizado principalmente para pacientes de HNSCC em situa\u00e7\u00f5es de alto risco, por exemplo, intoler\u00e2ncia \u00e0 cisplatina ou mau estado geral. Curiosamente, a forma de combina\u00e7\u00e3o tripla de cetuximab\/cisplatina\/radioterapia n\u00e3o melhorou a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o ou a sobreviv\u00eancia global num ensaio aleat\u00f3rio [9].<\/p>\n

Embora v\u00e1rios aspectos do estudo de Bona tenham sido criticados no passado, ele representa um marco no desenvolvimento da radiochemoterapia combinada. A n\u00edvel pr\u00e9-cl\u00ednico e cl\u00ednico, poderia ser demonstrado pela primeira vez que a inibi\u00e7\u00e3o de uma estrutura-alvo (EGFR) molecularmente definida na c\u00e9lula tumoral leva \u00e0 radiosensibiliza\u00e7\u00e3o. A investiga\u00e7\u00e3o sobre os mecanismos de ac\u00e7\u00e3o desta forma combinada tamb\u00e9m mostrou que os mecanismos cl\u00e1ssicos e clinicamente relevantes de resist\u00eancia \u00e0 radioterapia s\u00e3o ultrapassados (repovoamento do tumor, capacidade intr\u00ednseca de repara\u00e7\u00e3o, elevado limiar de apoptose). Curiosamente, o cetuximab pode mesmo controlar processos imunomoduladores que tamb\u00e9m influenciam a resposta global.<\/p>\n

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Imunoterapia<\/h2>\n

A investiga\u00e7\u00e3o pr\u00e9-cl\u00ednica e cl\u00ednica intensiva centra-se hoje em dia em processos imunol\u00f3gicos radioterap\u00eauticos relevantes. A radioterapia tem sido caracterizada h\u00e1 muito tempo como imunossupressora, uma vez que as c\u00e9lulas hematopoi\u00e9ticas s\u00e3o particularmente sens\u00edveis \u00e0 radia\u00e7\u00e3o. No entanto, foi demonstrado que a irradia\u00e7\u00e3o do tumor tamb\u00e9m tem um efeito imuno-estimulador.<\/p>\n

A radia\u00e7\u00e3o ionizante leva \u00e0 activa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas assassinas naturais, infiltra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T CD8 positivas, aumento da apresenta\u00e7\u00e3o antig\u00e9nica em c\u00e9lulas dendr\u00edticas e produ\u00e7\u00e3o de citocinas imunoestimuladoras no tumor. No entanto, a nossa compreens\u00e3o destes processos induzidos por radia\u00e7\u00e3o \u00e9 apenas rudimentar [10]. Por exemplo, vemos padr\u00f5es de reac\u00e7\u00e3o completamente diferentes ap\u00f3s irradia\u00e7\u00e3o fraccionada de dose baixa e irradia\u00e7\u00e3o com doses \u00fanicas elevadas – isto, por sua vez, torna a investiga\u00e7\u00e3o radiobiol\u00f3gica e translacional muito atractiva.<\/p>\n

O foco \u00e9 a investiga\u00e7\u00e3o sobre a morte de c\u00e9lulas imunog\u00e9nicas induzida por radia\u00e7\u00e3o ou a activa\u00e7\u00e3o do chamado efeito abscopal por radioterapia. Isto refere-se a um efeito sist\u00e9mico da irradia\u00e7\u00e3o no tecido tumoral em locais n\u00e3o irradiados, que \u00e9 mediado por processos imunol\u00f3gicos. H\u00e1 um grande interesse em melhorar o efeito clinicamente raro do absc\u00f3pio no contexto da radiochemoterapia combinada com imunomoduladores. Tamb\u00e9m existem protocolos de radiochemoterapia combinados correspondentes com inibidores de pontos de controlo imunit\u00e1rios para HNSCC. Contudo, existem ainda muitos pontos de interroga\u00e7\u00e3o e n\u00e3o foram conclu\u00eddos ensaios cl\u00ednicos conclusivos nesta promissora \u00e1rea de aplica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

V\u00e1rios ensaios fase I\/II em doentes com HNSCC para radiochemoterapia em combina\u00e7\u00e3o com imunoterapia est\u00e3o actualmente registados no s\u00edtio web do NCI (https:\/\/clinicaltrials.gov) e est\u00e3o em prepara\u00e7\u00e3o ensaios aleat\u00f3rios fase III.<\/p>\n

Conclus\u00e3o<\/h2>\n

A radioterapia moderna \u00e9 uma forma de terapia oncol\u00f3gica de alta tecnologia em que cada paciente recebe um plano de terapia individual baseado nos par\u00e2metros cl\u00ednicos (incluindo a entidade tumoral, volume, localiza\u00e7\u00e3o). Os agentes quimioter\u00e1picos cl\u00e1ssicos aumentam a efic\u00e1cia da radioterapia. No contexto da “medicina personalizada”, a amplitude terap\u00eautica desta forma individualizada de terapia pode ser ainda melhorada com subst\u00e2ncias espec\u00edficas e definidas molecularmente. O objectivo \u00e9 ultrapassar o perfil de radioresist\u00eancia, que se baseia no fundo gen\u00e9tico individual do tumor.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Baumann M, et al: Radia\u00e7\u00e3o oncol\u00f3gica na era da medicina de precis\u00e3o. Nat Rev Cancer 2016; 16(4): 234-249.<\/li>\n
  2. Begg AC, et al: Estrat\u00e9gias para melhorar a radioterapia com medicamentos espec\u00edficos. Nat Rev Cancer 2011; 11(4): 239-253.<\/li>\n
  3. Morris ZS, et al: Interac\u00e7\u00e3o da radioterapia com agentes alvo moleculares. J Clin Oncol 2014; 32(26): 2886-2893.<\/li>\n
  4. Overgaard J: Modifica\u00e7\u00e3o hip\u00f3xica da radioterapia no carcinoma escamoso da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o – uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise. Radiother Oncol 2011; 100(1): 22-32.<\/li>\n
  5. Ahn GO, et al: Apontar tumores com citotoxinas activadas por hipoxia. Front Biosci 2007; 12: 3483-3501.<\/li>\n
  6. Brown JM, et al: Explora\u00e7\u00e3o de hipoxia tumoral no tratamento do cancro. Nat Rev Cancer 2004; 4(6): 437-447.<\/li>\n
  7. Pignon JP, et al.: Meta-an\u00e1lise da quimioterapia no cancro da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o (MACH-NC): uma actualiza\u00e7\u00e3o sobre 93 ensaios aleat\u00f3rios e 17.346 pacientes. Radiother Oncol 2009; 92(1): 4-14.<\/li>\n
  8. Bonner JA, et al: Radioterapia mais cetuximab para cancro locoregionalmente avan\u00e7ado da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o: dados de sobreviv\u00eancia de 5 anos de um ensaio aleat\u00f3rio de fase 3, e rela\u00e7\u00e3o entre erup\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea induzida por cetuximab e sobreviv\u00eancia. Lancet Oncol 2010; 11(1): 21-28.<\/li>\n
  9. Ang KK, et al: Estudo aleat\u00f3rio da fase III de radia\u00e7\u00e3o acelerada simult\u00e2nea mais cisplatina com ou sem cetuximab para carcinoma de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o de fase III a IV: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014; 32(27): 2940-2950.<\/li>\n
  10. Salama AK, et al: Irradia\u00e7\u00e3o e imunoterapia: Do conceito \u00e0 cl\u00ednica. Cancro 2016; 122(11): 1659-1671.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONcOLOGIA & HaEMATOLOGIA 2016; 4(7-8): 12-15.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    A radiochemoterapia combinada com citotoxicos cl\u00e1ssicos e inibidores espec\u00edficos de estruturas-alvo moleculares aumenta a amplitude terap\u00eautica e faz parte da rotina cl\u00ednica em muitas entidades tumorais. Os citot\u00f3xicos cl\u00e1ssicos aumentam…<\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":62689,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Radiochemoterapia ","footnotes":""},"category":[11524,11459,11379,11486,11551],"tags":[40304,26087],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340602","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-medicina-farmaceutica-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-radiologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-citotoxicos","tag-radiochemoterapia","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-28 20:59:36","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":340605,"slug":"puede-aumentarse-la-eficacia-de-la-radioterapia-con-medicacion","post_title":"\u00bfPuede aumentarse la eficacia de la radioterapia con medicaci\u00f3n?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/puede-aumentarse-la-eficacia-de-la-radioterapia-con-medicacion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340602","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340602"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340602\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/62689"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340602"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340602"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340602"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340602"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}