{"id":340660,"date":"2016-11-08T01:00:00","date_gmt":"2016-11-08T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/porfirias-agudas-actualizacao-sobre-diagnostico-e-terapia\/"},"modified":"2016-11-08T01:00:00","modified_gmt":"2016-11-08T00:00:00","slug":"porfirias-agudas-actualizacao-sobre-diagnostico-e-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/porfirias-agudas-actualizacao-sobre-diagnostico-e-terapia\/","title":{"rendered":"Porf\u00edrias agudas – Actualiza\u00e7\u00e3o sobre diagn\u00f3stico e terapia"},"content":{"rendered":"

As porf\u00edrias s\u00e3o um grupo de doen\u00e7as metab\u00f3licas muito raras, geneticamente determinadas, com uma desordem de bioss\u00edntese da hemorragia. A tr\u00edade t\u00edpica dos sintomas numa reca\u00edda consiste em dor abdominal, sintomas cerebrais e neuropatia perif\u00e9rica. Outro sinal importante \u00e9 a descolora\u00e7\u00e3o vermelha da urina. Para o tratamento de um epis\u00f3dio agudo, a administra\u00e7\u00e3o intravenosa de hemarginato (Normosang\u00ae<\/sup>) \u00e9 a terapia de escolha. Ao cuidar dos doentes, \u00e9 particularmente importante evitar os medicamentos que desencadeiam reca\u00eddas (cart\u00e3o de emerg\u00eancia). Os doentes com porf\u00edria recentemente diagnosticada devem ser inclu\u00eddos no Registo de Porf\u00edrias Agudas de Munique.<\/strong><\/p>\n

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As porf\u00edrias s\u00e3o um grupo de doen\u00e7as metab\u00f3licas muito raras, geneticamente determinadas, que se baseiam numa desordem de bioss\u00edntese da hemorragia. No organismo humano, a hemoglobina \u00e9 um componente da hemoglobina, respons\u00e1vel pelo transporte de oxig\u00e9nio, e da mioglobina proteica armazenadora de oxig\u00e9nio, na qual ocorre como um grupo prot\u00e9tico portador de ferro, bem como de numerosos citocromos, que est\u00e3o envolvidos no metabolismo energ\u00e9tico em praticamente todas as c\u00e9lulas da  cadeia respirat\u00f3ria. Para a rota\u00e7\u00e3o cont\u00ednua destas prote\u00ednas, a hemorragia deve ser constantemente fornecida.<\/p>\n

Oito enzimas est\u00e3o envolvidas na bioss\u00edntese da hemorragia; a regula\u00e7\u00e3o da s\u00edntese ocorre atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o do feedback da s\u00edntese \u03b4-ALA, a primeira enzima da bioss\u00edntese, pela hemorragia do produto final. Existem duas isoenzimas no organismo: \u03b4-ALA synthase 1 ocorre em todos os tecidos, \u03b4-ALA synthase 2 apenas na medula \u00f3ssea. Devido \u00e0 sua import\u00e2ncia quantitativa, o f\u00edgado e a medula \u00f3ssea s\u00e3o os locais mais importantes para a s\u00edntese da hemorragia.<\/p>\n

Fisiopatologia das porf\u00edrias<\/h2>\n

Muta\u00e7\u00f5es heredit\u00e1rias (ou raramente espont\u00e2neas) nos genes das enzimas da bioss\u00edntese de hemoglobina levam a uma perda parcial da fun\u00e7\u00e3o da enzima codificada. Esta perda parcial da fun\u00e7\u00e3o (i.a. a 50%) \u00e9 suficientemente compensada pela estimula\u00e7\u00e3o das s\u00ednteses \u03b4-ALA, de modo a que normalmente n\u00e3o haja defici\u00eancia de hemorragia. Os portadores da predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica geralmente n\u00e3o t\u00eam, portanto, qualquer problema com a redu\u00e7\u00e3o do desempenho metab\u00f3lico da enzima afectada. A situa\u00e7\u00e3o torna-se problem\u00e1tica quando a necessidade de hemorragia aumenta, por exemplo, ao tomar uma droga como a fenito\u00edna, que induz enzimas de degrada\u00e7\u00e3o do citocromo P450 no f\u00edgado que cont\u00e9m hemorragia. A s\u00edntese da hemorragia \u00e9 ent\u00e3o muito fortemente estimulada e ocorre um “engarrafamento” no ponto estreito do defeito enzim\u00e1tico devido \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da actividade para 50%: Os intermedi\u00e1rios do metabolismo da hemoglobina (especialmente os precursores da porfirina porphobilinog\u00e9nio e o \u03b4-aminolevulinato) acumulam-se nas c\u00e9lulas, entram no espa\u00e7o extracelular e distribuem-se no organismo.<\/p>\n

Tr\u00eas formas de porf\u00edria<\/h2>\n

Dependendo da enzima afectada nas porf\u00edrias agudas, \u00e9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre a variante frequente “porf\u00edria aguda intermitente” (AIP) e as variantes mais raras “porf\u00edria variegata” (PV) e “coproporfirin\u00faria heredit\u00e1ria” (HKP) (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Os sintomas dependem de quais metabolitos se acumulam. Os precursores de porfirina, que ainda s\u00e3o sol\u00faveis em \u00e1gua, penetram nos nervos e causam sintomas neurol\u00f3gicos; as porfirinas sol\u00faveis em gordura s\u00e3o depositadas na pele e causam sintomas cut\u00e2neos atrav\u00e9s da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 radia\u00e7\u00e3o UV. Estas queixas s\u00e3o muito variadas e frequentemente confusas, uma vez que tamb\u00e9m ocorrem com um grande n\u00famero de outras doen\u00e7as. O diagn\u00f3stico correcto \u00e9, portanto, geralmente feito numa fase correspondentemente tardia.<\/p>\n

Sintomas: Dores abdominais, urina vermelha, perturba\u00e7\u00f5es neurol\u00f3gicas<\/h2>\n

Nas tr\u00eas formas, a ocorr\u00eancia aguda dos sintomas \u00e9 chamada uma reca\u00edda. As reca\u00eddas podem ser leves e s\u00e3o ent\u00e3o determinadas principalmente pela dor abdominal. Ocorrem repetidamente sem sucesso na realiza\u00e7\u00e3o do diagn\u00f3stico correcto. S\u00f3 no caso de um epis\u00f3dio grave em que, para al\u00e9m da dor abdominal, ocorram sinais de sintomas centrais  (tais como humor depressivo, alucina\u00e7\u00f5es, coma) e sintomas neurol\u00f3gicos perif\u00e9ricos (dor nas costas, paralisia) (tr\u00edade de sintomas), \u00e9 que aumenta a probabilidade de ser feito o diagn\u00f3stico correcto (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Um sinal cl\u00ednico adicional importante \u00e9 a descolora\u00e7\u00e3o vermelha da urina, que \u00e9 causada pela auto-oxida\u00e7\u00e3o do porfobbilinog\u00e9nio \u00e0 porfobbilina. Juntamente com altera\u00e7\u00f5es laboratoriais tais como hiponatremia, estes sintomas sugerem porf\u00edria aguda (Fig. 3)<\/strong>. Os doentes s\u00e3o frequentemente tratados em unidades de cuidados intensivos devido \u00e0 gravidade dos sintomas, e \u00e9 frequentemente um jovem assistente que se lembra da doen\u00e7a rara devido \u00e0 sua proximidade com o exame estatal.<\/p>\n

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A hiponatremia pode levar a convuls\u00f5es, que n\u00e3o raro s\u00e3o tratadas com carbamazepina ou fenito\u00edna, que est\u00e3o entre as drogas que promovem as convuls\u00f5es, sem conhecer o diagn\u00f3stico. Os sintomas cerebrais podem variar desde uma ligeira defici\u00eancia mental a psicose paran\u00f3ica, del\u00edrio ou coma. Em casos individuais, ocorre mono ou hemiparesia central; em caso de paralisia respirat\u00f3ria, a necessidade de ventila\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica \u00e9 iminente, para que se possa desenvolver uma situa\u00e7\u00e3o de risco de vida. Na s\u00edndrome de encefalopatia revers\u00edvel posterior (PRES), detectada por uma resson\u00e2ncia magn\u00e9tica, pode ocorrer cegueira cortical com perda total da acuidade visual.<\/p>\n

Alguns doentes desenvolvem neuropatia perif\u00e9rica, predominantemente motora, durante a recidiva. Numa grande propor\u00e7\u00e3o das pessoas afectadas, a polineuropatia \u00e9 desencadeada por medidas iatrog\u00e9nicas (administra\u00e7\u00e3o de f\u00e1rmacos porfirinog\u00e9nicos), na ignor\u00e2ncia da presen\u00e7a de porf\u00edria aguda. A neuropatia \u00e9 distribu\u00edda atipicamente, ou seja, os bra\u00e7os s\u00e3o mais severamente afectados do que as extremidades inferiores, os m\u00fasculos proximais mais pronunciados do que os grupos musculares distais. Num ter\u00e7o dos pacientes, a paralisia come\u00e7a nas pernas, ao meio, com \u00eanfase proximal. A distribui\u00e7\u00e3o assim\u00e9trica da paresia \u00e9 comum. Os sinais de neuropatia sensorial s\u00e3o relatados como sendo perturba\u00e7\u00f5es sensoriais, quer em forma de meias e luvas, quer na zona do tronco como um “fato de banho”. Nas porf\u00edrias agudas mais raras, PV e HKP, tamb\u00e9m ocorrem sintomas cut\u00e2neos. Isto deve-se ao facto de n\u00e3o s\u00f3 os precursores da porfirina serem elevados, mas tamb\u00e9m devido \u00e0 posi\u00e7\u00e3o do defeito enzim\u00e1tico respons\u00e1vel, produtos intermedi\u00e1rios posteriores de s\u00edntese da porfirina s\u00e3o tamb\u00e9m depositados na pele.<\/p>\n

Diagn\u00f3sticos<\/h2>\n

A maior detec\u00e7\u00e3o de precursores de porfirina (\u03b4-ALA e PBG) na urina e n\u00e3o – como ainda muitas vezes erroneamente se sup\u00f5e – principalmente de porfirinas sugere a suspeita de porf\u00edria aguda. O Porphobilinog\u00e9nio \u00e9 medido pela primeira vez de forma semi-quantitativa num teste r\u00e1pido. O problema \u00e9 que este teste n\u00e3o est\u00e1 dispon\u00edvel em muitos laborat\u00f3rios. Se o teste for positivo, a an\u00e1lise quantitativa de PBG e de \u03b4-ALA segue-se: se o resultado estiver relacionado com o valor de creatinina de urina, uma amostra espont\u00e2nea de urina \u00e9 geralmente suficiente. J\u00e1 n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1ria urina 24 horas por dia.<\/p>\n

Se os precursores da porfirina forem elevados, a presen\u00e7a de porf\u00edria aguda intermitente \u00e9 confirmada pela determina\u00e7\u00e3o da deaminase PBG nos eritr\u00f3citos e – se esta for reduzida – por uma an\u00e1lise de muta\u00e7\u00e3o (teste gen\u00e9tico). Para o diagn\u00f3stico das outras duas porf\u00edrias agudas, \u00e9 necess\u00e1ria a an\u00e1lise de urina e fezes para as uro- e coproporfirinas, respectivamente.<\/p>\n

Actualmente, a confirma\u00e7\u00e3o final do diagn\u00f3stico \u00e9 feita atrav\u00e9s de mais de 300 muta\u00e7\u00f5es diferentes no gene deaminase PBG, ou seja, praticamente cada segunda posi\u00e7\u00e3o de amino\u00e1cidos pode ser afectada por uma muta\u00e7\u00e3o. Por conseguinte, o gene completo deve ser sempre sequenciado no diagn\u00f3stico inicial. Se a muta\u00e7\u00e3o for conhecida, \u00e9 poss\u00edvel testar parentes especificamente para a presen\u00e7a desta muta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Apenas cerca de 10-15% dos portadores de genes desenvolvem uma manifesta\u00e7\u00e3o de porf\u00edria durante a sua vida. Isto \u00e9 atribu\u00eddo, por um lado, ao facto de um confronto com agentes desencadeantes n\u00e3o ocorrer no conhecimento da predisposi\u00e7\u00e3o e, por outro lado, ao facto de os genes modificadores protegerem contra a manifesta\u00e7\u00e3o de uma reca\u00edda.<\/p>\n

Op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas<\/h2>\n

Anteriormente, a \u00fanica terapia dispon\u00edvel era a infus\u00e3o de glicose de alta dose; isto inibe a s\u00edntese de hemorragia, regulando a actividade da s\u00edntase \u03b4-ALA. Actualmente, a administra\u00e7\u00e3o intravenosa de hemarginato (Normosang\u00ae) \u00e9 a terapia de escolha para “abrandar” a bioss\u00edntese de hemorragia. A droga \u00e9 administrada como uma infus\u00e3o curta durante quatro dias; uma mistura com albumina humana \u00e9 \u00fatil por causa do efeito irritante das veias. Os doentes individuais que sofrem de epis\u00f3dios de reca\u00eddas cr\u00f3nicas recebem infus\u00f5es atrav\u00e9s de um port-a-cath. \u00c9 evidente que os medicamentos promotores de reca\u00eddas devem ser descontinuados e n\u00e3o devem ser utilizados novamente. As drogas cl\u00e1ssicas que provocam reca\u00eddas s\u00e3o, por exemplo, os anticonvulsivos fenito\u00edna, carbamazepina, oxcarbazepina e \u00e1cido valpr\u00f3ico, barbit\u00faricos, os analg\u00e9sicos metamizol e fenilbutazona, os antibi\u00f3ticos sulfonamida e a droga antif\u00fangica griseovulvina. Lorazepam, diazepam, morfina, petidina, clorpromazina e ondansetron, por exemplo, s\u00e3o considerados seguros.<\/p>\n

Os pacientes recebem um cart\u00e3o de emerg\u00eancia, que tamb\u00e9m se refere ao website www.drugs-porphyria.com, onde as listas de medicamentos recauchutados e seguros s\u00e3o constantemente actualizadas. Em casos individuais, \u00e9 dif\u00edcil realizar a atribui\u00e7\u00e3o com certeza.<\/p>\n

Cuidados interdisciplinares<\/h2>\n

Actualmente, o diagn\u00f3stico e tratamento de doentes com porf\u00edrias agudas s\u00e3o efectuados numa equipa interdisciplinar com hematologistas, gastroenterologistas, neurologistas, anestesistas, m\u00e9dicos de laborat\u00f3rio, dermatologistas, ginecologistas e geneticistas [1]. Os seguintes aspectos s\u00e3o de particular import\u00e2ncia:<\/p>\n

    \n
  • Recidivas cr\u00f3nicas recorrentes<\/li>\n
  • Tratamento de complica\u00e7\u00f5es neurol\u00f3gicas graves, relacionadas com reca\u00eddas<\/li>\n
  • Prepara\u00e7\u00e3o e execu\u00e7\u00e3o de anestesia<\/li>\n
  • Preven\u00e7\u00e3o de diagn\u00f3sticos errados<\/li>\n
  • Cuidados a pacientes gr\u00e1vidas com porf\u00edria<\/li>\n
  • Diagn\u00f3stico diferencial de poss\u00edveis altera\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas<\/li>\n
  • Fiabilidade da an\u00e1lise da muta\u00e7\u00e3o.<\/li>\n<\/ul>\n

    Novo diagn\u00f3stico: Inclus\u00e3o no registo de porf\u00edria<\/h2>\n

    Devido \u00e0 raridade das doen\u00e7as, as informa\u00e7\u00f5es sobre o curso, a gravidade das manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas e a diminui\u00e7\u00e3o da qualidade de vida, poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios dos tratamentos, etc., s\u00f3 podem ser obtidas a partir de registos. No registo de Munique de porf\u00edrias agudas, 60 pacientes com porf\u00edrias agudas foram documentados a partir de Fevereiro de 2016. Os doentes rec\u00e9m-diagnosticados devem ser comunicados a este registo [2]. Est\u00e1 em constru\u00e7\u00e3o um website sobre isto (www.akuteporphyrie.de).<\/p>\n

     <\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Petrides PE (ed.), et al: The Acute Porphyrias, um folheto informativo para m\u00e9dicos. 4\u00aa edi\u00e7\u00e3o 2015 Munique (dispon\u00edvel em Orphan Europe Ulm).<\/li>\n
    2. Bronisch O, et al.: Acute Intermittent Porphyria in Germany: Interim Analysis of 45 Patients from a single institution (Munich). Congresso Internacional sobre Porfirinas e Porf\u00edrias, Dusseldorf, 9\/2015.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2016; 4(2): 16-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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