{"id":340800,"date":"2016-10-11T02:00:00","date_gmt":"2016-10-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanoma-maligno-terapia-orientada-e-imunoterapia-o-caminho-para-o-sucesso\/"},"modified":"2016-10-11T02:00:00","modified_gmt":"2016-10-11T00:00:00","slug":"melanoma-maligno-terapia-orientada-e-imunoterapia-o-caminho-para-o-sucesso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/melanoma-maligno-terapia-orientada-e-imunoterapia-o-caminho-para-o-sucesso\/","title":{"rendered":"Melanoma maligno, terapia orientada e imunoterapia – O caminho para o sucesso"},"content":{"rendered":"

Gra\u00e7as \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o de novas abordagens terap\u00eauticas, o tratamento do melanoma avan\u00e7ado tem vindo a ser desenvolvido nos \u00faltimos anos. Os doentes com melanoma metast\u00e1tico que se submetem a imunoterapia e\/ou terapia orientada podem agora ter esperan\u00e7a de sobreviv\u00eancia a longo prazo. Embora existam bons biomarcadores para terapias geneticamente orientadas, ainda \u00e9 necess\u00e1ria investiga\u00e7\u00e3o para as imunoterapias. Uma combina\u00e7\u00e3o de marcadores diferentes \u00e9 provavelmente necess\u00e1ria. No futuro, os pacientes devem ser claramente identificados quem ir\u00e1 beneficiar a longo prazo da actual monoterapia, dupla terapia e novas combina\u00e7\u00f5es, a fim de melhorar ainda mais a efic\u00e1cia e reduzir a toxicidade. <\/strong><\/p>\n

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O melanoma met\u00e1st\u00e1tico apresenta um desafio significativo na pr\u00e1tica cl\u00ednica. No passado, a doen\u00e7a, para a qual apenas algumas op\u00e7\u00f5es de tratamento estavam dispon\u00edveis, era considerada incur\u00e1vel. At\u00e9 h\u00e1 dez anos, a sobrevida global mediana de pacientes n\u00e3o tratados com melanoma metast\u00e1tico era de nove a doze meses [1]. Numa coorte hist\u00f3rica de 2100 pacientes, a sobrevida global mediana de pacientes com melanoma avan\u00e7ado, excluindo pacientes com met\u00e1stases no c\u00e9rebro, foi de 6,2 meses (95% CI, 5,9 meses a 6,5 meses). Destes, 25,5% (95% CI, 23,6% a 27,4%) estavam vivos ap\u00f3s um ano [2]. Numa outra coorte, apenas 15% dos doentes ainda estavam vivos cinco anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico [3]. Recentemente, 152 422 pacientes com melanoma maligno tratados em v\u00e1rios ensaios cl\u00ednicos aleat\u00f3rios e estudos observacionais monoc\u00eantricos entre 1978 e 2011 foram revistos e avaliados quanto \u00e0 sobrevida e taxa de recidiva espec\u00edficas do est\u00e1dio [4]. A sobreviv\u00eancia global de 5 anos na fase IV variou de 9% a 28% [4]. A ocorr\u00eancia de met\u00e1stases no c\u00e9rebro em melanoma metast\u00e1sico revela-se um problema adicional. O progn\u00f3stico deteriora-se ainda mais, enquanto a qualidade de vida diminui dramaticamente [5,6].<\/p>\n

Com a introdu\u00e7\u00e3o de novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para o melanoma avan\u00e7ado, germina uma nova esperan\u00e7a para os pacientes e para os seus m\u00e9dicos tratantes. Ap\u00f3s anos de estagna\u00e7\u00e3o com terapias sem impacto na sobreviv\u00eancia, novos agentes como os inibidores de ponto de controlo e cinase est\u00e3o a alargar o espectro terap\u00eautico para os doentes com melanoma. Hoje em dia, a imunoterapia e a terapia orientada s\u00e3o tratamento padr\u00e3o para doentes com melanoma gra\u00e7as a numerosos ensaios cruciais que foram conclu\u00eddos com resultados positivos [7\u201311].<\/p>\n

Terapias oncol\u00f3gicas espec\u00edficas<\/h2>\n

O melanoma \u00e9 um cancro heterog\u00e9neo que pode ser classificado da seguinte forma com base nas suas caracter\u00edsticas moleculares: Melanomas com (i) Muta\u00e7\u00e3o BRAF, (ii) Muta\u00e7\u00e3o NRAS, (iii) muta\u00e7\u00e3o NF-1; e (iv) Aus\u00eancia destas tr\u00eas muta\u00e7\u00f5es (tipo triplo selvagem) [12,13]. A presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es BRAF activadas em aproximadamente 50% de todos os casos de melanoma est\u00e1 a receber consider\u00e1vel aten\u00e7\u00e3o cient\u00edfica. De facto, os doentes com melanoma com muta\u00e7\u00e3o de BRAF s\u00e3o bem tratados atrav\u00e9s da supress\u00e3o da via MAPK (cascata de prote\u00edna cinase activada por mit\u00f3geno) usando pequenos agentes moleculares, tais como inibidores selectivos de BRAF e MEK. Tanto os inibidores BRAF como os inibidores MEK, como monoterapia, demonstraram o seu efeito positivo na sobreviv\u00eancia nesta popula\u00e7\u00e3o seleccionada de doentes com melanoma avan\u00e7ado [9,10,14\u201317]. Administrados como terapia combinada em melanoma com muta\u00e7\u00e3o BRAF, tamb\u00e9m prolongaram tanto a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) como a sobreviv\u00eancia global (OS), enquanto atrasavam o desenvolvimento de mecanismos de resist\u00eancia [18,19]. Dados actuais para a combina\u00e7\u00e3o de dabrafenib e trametinib mostram um PFS de 2 anos de 30% e um PFS de 3 anos de 22%, bem como um OS de 1 ano de 74%, um OS de 2 anos de 52% e um OS de 3 anos de 44% [20]. Isto torna claro que n\u00e3o s\u00f3 a imunoterapia, mas tamb\u00e9m a terapia orientada pode fornecer uma resposta duradoura num subgrupo de pacientes. Especialmente em doentes com baixa carga tumoral, baixos n\u00edveis de LDH e uma elevada carga global de muta\u00e7\u00e3o, parece ser de esperar uma SO mais longa [20,21]. Al\u00e9m disso, a combina\u00e7\u00e3o de vemurafenibe e cobimetinibe mostrou taxas de resposta compar\u00e1veis com uma PFS mediana de 9,9 meses e taxas de sobreviv\u00eancia de 9 meses de 81% [22]. O SO de 2 anos foi de 48%, com SO mediano ainda n\u00e3o atingido ap\u00f3s um seguimento m\u00e9dio de 18,5 meses [23]. Finalmente, a combina\u00e7\u00e3o de encorafenibe e binimetinibe tamb\u00e9m demonstrou ser prometedora; os dados de sobreviv\u00eancia ser\u00e3o apresentados em breve [24].<\/p>\n

Alternativa eficaz<\/h2>\n

Dados recentes sugerem que a terapia orientada tamb\u00e9m pode ser uma op\u00e7\u00e3o para doentes com muta\u00e7\u00e3o NRAS [25]. O inibidor selectivo MEK binimetinibe foi associado a uma PFS mais longa em compara\u00e7\u00e3o com a dacarbazina em doentes com melanoma com muta\u00e7\u00e3o NRAS [17] e \u00e9 portanto considerado uma alternativa eficaz para esta popula\u00e7\u00e3o. Curiosamente, os pacientes previamente tratados com imunoterapia parecem responder melhor \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o do MEK. Isto sugere que existe uma interac\u00e7\u00e3o entre a terapia orientada e a imunoterapia. V\u00e1rias outras publica\u00e7\u00f5es cont\u00eam informa\u00e7\u00f5es sobre o efeito imuno-estimulador dos inibidores da cinase [26,27]. Os ensaios cl\u00ednicos controlados lan\u00e7ar\u00e3o mais luz sobre este aspecto num futuro pr\u00f3ximo e fornecer\u00e3o mais informa\u00e7\u00f5es sobre o efeito potencialmente imunog\u00e9nico dos inibidores da cinase. Al\u00e9m disso, o objectivo \u00e9 esclarecer como a terapia orientada pode ser melhor utilizada na era da imunoterapia.<\/p>\n

Imunoterapias<\/h2>\n

O melanoma caracteriza-se por anomalias gen\u00e9ticas e epigen\u00e9ticas que d\u00e3o origem a antig\u00e9nios que o sistema imunit\u00e1rio pode utilizar para distinguir as c\u00e9lulas do melanoma dos melan\u00f3citos [28,29]. Durante muitos anos, os biol\u00f3gicos IL-2 e interferon-alfa (IFN-alfa) foram as \u00fanicas subst\u00e2ncias que mostraram um pequeno benef\u00edcio cl\u00ednico num pequeno subgrupo de doentes com melanoma [30, 31]. Desde que foi provado em dois estudos fase III que o bloqueio do ponto de controlo CTLA-4 com o anticorpo monoclonal ipilimumab  tem um efeito positivo na sobreviv\u00eancia a longo prazo em doentes com melanoma metast\u00e1tico, uma mudan\u00e7a de paradigma teve lugar aqui. Foi observada uma resposta duradoura, que durou at\u00e9 10 anos em cerca de 20% dos doentes [6,7,32]. Desde estes estudos marcantes e a aprova\u00e7\u00e3o do ipilimumab pela FDA e EMA, a investiga\u00e7\u00e3o imunoterap\u00eautica tem aumentado, concentrando-se em diferentes inibidores de pontos de controlo. De particular interesse aqui \u00e9 o bloqueio da interac\u00e7\u00e3o PD-1\/PD-L1. O PD-1 \u00e9 um receptor inibit\u00f3rio na c\u00e9lula T que altera as fun\u00e7\u00f5es effector da c\u00e9lula T em resultado da interac\u00e7\u00e3o com o ligando PD-1 nas c\u00e9lulas tumorais. Enquanto se assume que o bloqueio CTLA-4 conduz a um aumento da resposta das c\u00e9lulas T espec\u00edficas do tumor, assume-se que o bloqueio PD-1 estimula principalmente a actividade de um pool de c\u00e9lulas T j\u00e1 resistente a tumores. Foram registadas taxas de resposta impressionantes e curvas de sobreviv\u00eancia mais favor\u00e1veis (em compara\u00e7\u00e3o com o ipilimumabe) entre os dois inibidores PD-1 aprovados pela FDA e EMA, pembrolizumabe e nivolumabe, com uma propor\u00e7\u00e3o de doentes a mostrar uma resposta a longo prazo [11, 33-35]. Com pembrolizumab, as taxas de sobreviv\u00eancia global a 1, 2 e 3 anos s\u00e3o de 73%, 50% e 40%, respectivamente, com um SO mediano de 24 meses [36]. Foi demonstrada uma efic\u00e1cia compar\u00e1vel com o nivolumab. Aqui, 63%, 48%, 42%, 42%, 35% e 34% foram relatados para sobreviv\u00eancia global de 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente; a mediana de sobreviv\u00eancia global foi de 17 meses [37].<\/p>\n

Combina\u00e7\u00f5es de princ\u00edpios activos<\/h2>\n

Embora a inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo atrav\u00e9s do bloqueio do PD-1 tamb\u00e9m tenha provado a sua actividade cl\u00ednica no melanoma da mucosa [38], nenhum efeito no melanoma uveal p\u00f4de ser observado com monoterapia com o bloqueio CTLA-4 ou PD-1 [39,40] e, portanto, n\u00e3o deve ser utilizado nesta doen\u00e7a fora dos ensaios (combinados).<\/p>\n

Para al\u00e9m das monoterapias, as estrat\u00e9gias terap\u00eauticas com combina\u00e7\u00f5es de subst\u00e2ncias activas est\u00e3o agora tamb\u00e9m a ser intensamente investigadas. Em particular, as combina\u00e7\u00f5es de anticorpos PD-1 e de anticorpos CTLA-4 demonstraram um efeito robusto e marcadamente sin\u00e9rgico [41]. Com uma taxa de resposta global de 57% e uma taxa de PFS de 49% e 46% durante 12 e 18 meses, respectivamente, esta terapia combinada revela-se claramente superior \u00e0 monoterapia com ipilimumab [41]. Infelizmente, este benef\u00edcio \u00e9 acompanhado por uma taxa de toxicidade significativamente mais elevada e clinicamente relevante. 3. e 4\u00ba grau. Os marcadores claros que falam pela utiliza\u00e7\u00e3o preferencial do bloqueio mono-PD-1 em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia combinada n\u00e3o existem at\u00e9 \u00e0 data [42] (ver tamb\u00e9m a sec\u00e7\u00e3o Biomarcadores).<\/p>\n

Curiosamente, a resposta \u00e0 imunoterapia parece ser dur\u00e1vel mesmo quando a terapia \u00e9 interrompida, seja por causa da toxicidade ou porque os pacientes conseguiram uma remiss\u00e3o completa, com uma taxa de recorr\u00eancia muito baixa [36].<\/p>\n

Actualmente, v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es de inibidores de pontos de controlo est\u00e3o a ser investigadas em numerosos ensaios cl\u00ednicos, a fim de se conseguir uma efic\u00e1cia ainda melhor e reduzir os efeitos t\u00f3xicos. Al\u00e9m disso, outras estrat\u00e9gias de combina\u00e7\u00e3o, tais como a combina\u00e7\u00e3o de terapia orientada e imunoterapia, est\u00e3o tamb\u00e9m a ser investigadas.<\/p>\n

Biomarcador<\/h2>\n

Foram feitos esfor\u00e7os consider\u00e1veis para descrever o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o das imunoterapias e para identificar marcadores preditivos de resposta nos seres humanos. No entanto, ainda h\u00e1 falta de biomarcadores s\u00f3lidos para a imunoterapia. Os dados dos ensaios da fase III, que tamb\u00e9m incluem potenciais biomarcadores, bem como an\u00e1lises retrospectivas de coortes de doentes maiores, fornecer\u00e3o mais informa\u00e7\u00f5es importantes sobre a utiliza\u00e7\u00e3o de biomarcadores.<\/p>\n

Embora a express\u00e3o tumoral do PD-L1 pare\u00e7a indicar uma taxa de resposta mais elevada, PFS mais longa e maior sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o com tumores sem express\u00e3o PD-L1 [17,43], a express\u00e3o PD-L1 precisa de ser ainda mais padronizada devido \u00e0 sua natureza heterog\u00e9nea e depend\u00eancia do local da bi\u00f3psia, bem como aos numerosos ensaios de colora\u00e7\u00e3o dispon\u00edveis. Al\u00e9m disso, n\u00e3o ajuda o cl\u00ednico na tomada de decis\u00f5es, uma vez que os pacientes PD-L1 positivos t\u00eam taxas de resposta mais elevadas em todas as op\u00e7\u00f5es de tratamento – bloqueio CTLA-4, bloqueio PD-1\/PD-L1, bem como a combina\u00e7\u00e3o destes agentes.<\/p>\n

Devido \u00e0 natureza multifactorial das interac\u00e7\u00f5es tumor-imunes, \u00e9 prov\u00e1vel que apenas os ensaios combinados de biomarcadores revelem em que aspectos destas interac\u00e7\u00f5es se devem centrar em casos individuais [44].<\/p>\n

Recentemente, foi proposta a utiliza\u00e7\u00e3o de uma combina\u00e7\u00e3o de marcadores obtidos por gen\u00f3mica tumoral, imuno-histoqu\u00edmica e ensaios padr\u00e3o do compartimento sangu\u00edneo perif\u00e9rico para adaptar a escolha da terapia [45]. Tal imunograma do cancro deveria ajudar a facilitar as decis\u00f5es de tratamento num contexto din\u00e2mico e em mudan\u00e7a. Isto inclui par\u00e2metros que determinam a primazia do tumor, estado imunit\u00e1rio geral, infiltra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias no tumor, aus\u00eancia de factores inibit\u00f3rios locais e metabolismo inibit\u00f3rio do tumor, reconhecimento do tumor e sensibilidade aos efeitos imunit\u00e1rios [45]. Foram propostos outros modelos progn\u00f3sticos para doentes com melanoma tratados com pembrolizumab, incluindo os que incorporam factores de base. Num destes modelos, utilizando quatro caracter\u00edsticas de base, nomeadamente o padr\u00e3o de met\u00e1stases viscerais, concentra\u00e7\u00e3o s\u00e9rica de LDH, contagem relativa de linf\u00f3citos e contagem relativa de eosin\u00f3filos, foi identificado um subgrupo de doentes com excelente progn\u00f3stico [46]. Outro grupo prop\u00f4s uma pontua\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica semelhante com o uso de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas tais como concentra\u00e7\u00e3o s\u00e9rica de LDH, pr\u00e9-tratamento com ipilimumabe, g\u00e9nero e presen\u00e7a de met\u00e1stases hep\u00e1ticas. O objectivo era identificar os doentes suscept\u00edveis de responder \u00e0 terapia de anticorpos PD-1 [47,48]. Finalmente, outro grupo notou uma correla\u00e7\u00e3o entre o estado de desempenho, concentra\u00e7\u00e3o s\u00e9rica de LDH, contagem de linf\u00f3citos e prote\u00edna C-reactiva (CRP), por um lado, e sobreviv\u00eancia em doentes com melanoma tratados com pembrolizumab, por outro [49]. O PRC \u00e9 um marcador frequentemente utilizado para determinar processos inflamat\u00f3rios, tais como os observados em tumores. Um estudo recente apresentou dados de ratos que mostram que o bloqueio da inflama\u00e7\u00e3o induzida por tumores levou a uma mudan\u00e7a no ambiente local do tumor e a um melhor controlo do tumor mediado por c\u00e9lulas T [50].<\/p>\n

Todos estes estudos s\u00e3o de grande import\u00e2ncia no contexto de um n\u00famero crescente de estrat\u00e9gias terap\u00eauticas com combina\u00e7\u00f5es de f\u00e1rmacos e facilitam o aconselhamento de pacientes no que diz respeito \u00e0 decis\u00e3o de uma mono ou terapia combinada. Al\u00e9m disso, \u00e9 importante determinar se uma mudan\u00e7a de factores numa direc\u00e7\u00e3o mais favor\u00e1vel est\u00e1 associada a uma melhor resposta \u00e0 imunoterapia.<\/p>\n

Futuro<\/h2>\n

Neste campo altamente inovador, \u00e9 dif\u00edcil prever os pr\u00f3ximos desenvolvimentos. No entanto, algumas quest\u00f5es precisam de ser abordadas a fim de melhorar os benef\u00edcios a longo prazo e reduzir os efeitos secund\u00e1rios t\u00f3xicos.<\/p>\n

Precisamos de desenvolver algoritmos para imunoterapia individual que nos permitam descobrir quais os pacientes que beneficiam de monoterapia com inibidores CTLA-4 ou PD-1 e quais s\u00e3o candidatos \u00e0 terapia combinada. Nesta fase, n\u00e3o \u00e9 claro se os pacientes sobreviventes a longo prazo ap\u00f3s terapia com ipilimumabe pertencem ao mesmo subgrupo que os pacientes que beneficiam a longo prazo ap\u00f3s inibi\u00e7\u00e3o de PD-1\/PD-L1.<\/p>\n

Precisamos de desenvolver um esquema de combina\u00e7\u00e3o \u00f3ptimo. Novos dados sugerem que o ipilimumab e a inibi\u00e7\u00e3o de PD-1 podem ser combinados em doses diferentes ou sequencialmente [51,52], para que a efic\u00e1cia seja mantida enquanto a toxicidade \u00e9 reduzida. Estes resultados n\u00e3o s\u00f3 beneficiariam os pacientes tratados, como tamb\u00e9m abririam op\u00e7\u00f5es para terapias triplas ou qu\u00e1druplas.<\/p>\n

A quest\u00e3o j\u00e1 n\u00e3o ser\u00e1 se \u00e9 utilizada uma terapia orientada ou uma imunoterapia, mas em que ordem ou combina\u00e7\u00e3o estas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas s\u00e3o aplicadas. Os primeiros dados cl\u00ednicos sugerem que uma combina\u00e7\u00e3o de inibi\u00e7\u00e3o BRAF+MEK com o bloqueio PD-1\/PD-L1 \u00e9 segura [53\u201355]. Contudo, n\u00e3o \u00e9 claro se os agentes devem ser combinados de forma cont\u00ednua ou intermitente. Concebemos um estudo que explora pelo menos parcialmente esta quest\u00e3o (estudo ImPemBra NCT02625337).<\/p>\n

A modula\u00e7\u00e3o do ambiente tumoral com o objectivo de estimular a infiltra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T CD8 (este marcador est\u00e1 intimamente ligado a um melhor resultado do bloqueio PD-1 [56]) poderia ser um dos pr\u00f3ximos passos. De facto, modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos com tumores pancre\u00e1ticos mostraram um aumento na infiltra\u00e7\u00e3o de CD8 e uma melhor resposta ao bloqueio PD-1 depois de visar o estroma com inibidores de FAK (ader\u00eancia kinase focal) [57]; isto est\u00e1 actualmente a ser investigado num ensaio de fase I. Al\u00e9m disso, a modula\u00e7\u00e3o dos infiltrados imunit\u00e1rios tumorais, tais como macr\u00f3fagos associados a tumores (TAM) por inibi\u00e7\u00e3o do CSF-R1, c\u00e9lulas B reguladoras por deple\u00e7\u00e3o e inibi\u00e7\u00e3o da matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas B ou inibi\u00e7\u00e3o dos neutr\u00f3filos associados a tumores, demonstrou melhorar as fun\u00e7\u00f5es effectoras das c\u00e9lulas T em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos e ser\u00e1 utilizada num futuro previs\u00edvel para terapias combinadas em melanoma, entre outras indica\u00e7\u00f5es [58\u201360].<\/p>\n

Se todos estes agentes forem utilizados numa fase anterior da doen\u00e7a, tais como ipilimumab, nivolumab ou pembrolizumab em terapia adjuvante [61, 62] (ensaio EORTC 1325, NCT02362594) ou a combina\u00e7\u00e3o num cen\u00e1rio (neo)adjuvante (ensaio OpACIN, NCT02437279), os resultados do tratamento podem ser ainda melhorados em todos os doentes com melanoma.<\/p>\n

Em resumo, pode dizer-se que ocorreu uma mudan\u00e7a profunda na terapia do melanoma nos \u00faltimos dez anos. Os desenvolvimentos actuais est\u00e3o a criar mais movimento neste campo e esperamos que o melanoma seja uma das primeiras doen\u00e7as tumorais para as quais ser\u00e3o utilizadas terapias individualizadas com diferentes combina\u00e7\u00f5es de imunoterapias e\/ou terapias direccionadas. A doen\u00e7a tumoral continuar\u00e1 a servir de modelo para tais abordagens durante os pr\u00f3ximos dez anos. Ser\u00e3o gradualmente estudadas noutras doen\u00e7as tumorais, como j\u00e1 est\u00e1 a acontecer no cancro do pulm\u00e3o, carcinoma de c\u00e9lulas renais, doen\u00e7a de Hodgkin e outras.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Haffner A.C, et al: O progn\u00f3stico do melanoma prim\u00e1rio e met\u00e1stase. Uma avalia\u00e7\u00e3o da classifica\u00e7\u00e3o TNM em 2.495 pacientes. Br J Cancer, 1992; 66(5): 856-61.<\/li>\n
  2. Korn E.L, et al: Meta-an\u00e1lise de ensaios de grupo cooperativo fase II em melanoma metast\u00e1tico fase IV para determinar padr\u00f5es de refer\u00eancia de sobreviv\u00eancia globais e sem progress\u00e3o para futuros ensaios da fase II. J Clin Oncol, 2008; 26(4): 527-34.<\/li>\n
  3. Falkson, C.I., et al: ensaio de Fase III de dacarbazina versus dacarbazina com interfer\u00e3o alfa-2b versus dacarbazina com tamoxifeno versus dacarbazina com interfer\u00e3o alfa-2b e tamoxifeno em doentes com melanoma maligno metast\u00e1sico: um estudo do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental. J Clin Oncol, 1998; 16(5): 1743-51.<\/li>\n
  4. Svedman, F.C., et al: Sobreviv\u00eancia e recidiva em fase espec\u00edfica em doentes com melanoma maligno cut\u00e2neo na Europa – uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica da literatura. Clin Epidemiol, 2016; 8: 109-22.<\/li>\n
  5. Davies, M.A., et al: Factores progn\u00f3sticos de sobreviv\u00eancia em doentes com melanoma com met\u00e1stases cerebrais. Cancro, 2011; 117(8): 1687-96.<\/li>\n
  6. Schadendorf, D., et al.: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2015; in press: p. editorial doi: 10.1200\/JCO.2014.59.5041.<\/li>\n
  7. Hodi F.S, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia com ipilimumab em doentes com melanoma metast\u00e1tico. N Engl J Med, 2010; 363(8): 711-23.<\/li>\n
  8. Weber J.S, et al: Nivolumab versus quimioterapia em doentes com melanoma avan\u00e7ado que progrediram ap\u00f3s tratamento anti-CTLA-4 (CheckMate 037): um ensaio aleat\u00f3rio, controlado, de r\u00f3tulo aberto, fase 3. Lancet Oncol, 2015; 16(4): 375-84.<\/li>\n
  9. Chapman P.B, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia com vemurafenibe em melanoma com muta\u00e7\u00e3o de BRAF V600E. N Engl J Med, 2011; 364(26): 2507-16.<\/li>\n
  10. Hauschild A., et al: Dabrafenib em melanoma metast\u00e1tico mutado BRAF: um ensaio controlado multic\u00eantrico, com r\u00f3tulo aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet, 2012; 380(9839): 358-65.<\/li>\n
  11. Robert C, et al: Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avan\u00e7ado. N Engl J Med, 2015.<\/li>\n
  12. Curtin, J.A., et al: Distintos conjuntos de altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas no melanoma. N Engl J Med, 2005; 353(20): 2135-47.<\/li>\n
  13. Atlas do Genoma do Cancro, N., Classifica\u00e7\u00e3o Gen\u00f3mica do Melanoma Cut\u00e2neo. Cell, 2015; 161(7): 1681-96.<\/li>\n
  14. McArthur G.A, et al: Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do vemurafenibe em BRAF e BRAF melanoma muta\u00e7\u00e3o-positivo (BRIM-3): acompanhamento prolongado de um estudo fase 3, aleatorizado, de r\u00f3tulo aberto. Lancet Oncol, 2014, 15(3): 323-32.<\/li>\n
  15. Hauschild A, et al: Uma actualiza\u00e7\u00e3o sobre BREAK-3, um ensaio fase III, randomizado: dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) em doentes com melanoma metast\u00e1tico de muta\u00e7\u00e3o positiva BRAF V600E (MM). ASCO Meeting Abstracts, 2013; 31(15_suppl): 9013.<\/li>\n
  16. Flaherty K.T, et al: Melhoria da Sobreviv\u00eancia com Inibi\u00e7\u00e3o MEK no Melanoma BRAF-Mutated. N Engl J Med; 2012.<\/li>\n
  17. Dummer R., et al.: Resultados de NEMO: um ensaio fase III de binimetinibe (BINI) vs dacarbazina (DTIC) em melanoma cut\u00e2neo de NRAS-mutante. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9500)).<\/li>\n
  18. Haarberg H.E, et al: Resist\u00eancia \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o de Raf no cancro. Drug Discov Today Technol, 2014; 11: 27-32.<\/li>\n
  19. Welsh, S.J, et al, Resistance to combination BRAF and MEK inhibition in metastatic melanoma: Where to next? Eur J Cancer, 2016; 62: 76-85.<\/li>\n
  20. Flaherty K, et al: An\u00e1lise gen\u00f3mica e actualiza\u00e7\u00e3o de 3 anos de efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do COMBI-d: Um estudo fase 3 de dabrafenibe (D) + trametinib (T) vs D monoterapia em pacientes (pts) com melanoma cut\u00e2neo BRAF V600E\/K-mutant n\u00e3o detect\u00e1vel ou metast\u00e1tico. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9502)).<\/li>\n
  21. Long, G.V, et al: Sobreviv\u00eancia Global e Respostas Duradouras em Pacientes com BRAF V600-Mutant Melanoma Met\u00e1st\u00e1tico Receptor de Dabrafenib Combinado com Trametinib. J Clin Oncol, 2016; 34(8): 871-8.<\/li>\n
  22. Larkin J, et al: Vemurafenib e Cobimetinib combinados em BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med; 2014.<\/li>\n
  23. Atkinson V, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia global (OS) com cobimetinibe (COBI) + vemurafenibe (V) em melanoma BRAF-mutado avan\u00e7ado e biomarcador correlatos de efic\u00e1cia. Resumo apresentado no 12\u00ba Congresso Internacional da Society for Melanoma Research em S\u00e3o Francisco, Calif\u00f3rnia, 21 de Novembro de 2015; 2015.<\/li>\n
  24. Sullivan R.J, et al: Um estudo fase Ib\/II do inibidor BRAF (BRAFi) encorafenib (ENCO) mais o inibidor MEK (MEKi) binimetinib (BINI) em doentes com melanoma cut\u00e2neo ing\u00e9nuos ao tratamento BRAFi. ASCO Meeting Abstracts, 2015; 33(15_suppl): 9007.<\/li>\n
  25. Ascierto, P.A, et al: MEK162 para doentes com melanoma avan\u00e7ado que alberguem muta\u00e7\u00f5es NRAS ou Val600 BRAF: um estudo n\u00e3o randomizado, fase 2 de r\u00f3tulo aberto. Lancet Oncol, 2013; 14(3): 249-56.<\/li>\n
  26. Frederick D.T, et al: A inibi\u00e7\u00e3o do BRAF est\u00e1 associada ao aumento da express\u00e3o do antig\u00e9nio do melanoma e a um microambiente tumoral mais favor\u00e1vel em doentes com melanoma metast\u00e1tico. Clin Cancer Res, 2013; 19(5): 1225-31.<\/li>\n
  27. Wilmott J.S, et al: Os inibidores selectivos de BRAF induzem uma infiltra\u00e7\u00e3o marcada de c\u00e9lulas T no melanoma metast\u00e1sico humano. Clin Cancer Res, 2012; 18(5): 1386-94.<\/li>\n
  28. Heemskerk B, et al: O antigenoma do cancro. EMBO J, 2013; 32(2): 194-203.<\/li>\n
  29. Alexandrov L.B, et al.: Decifrando assinaturas de processos mutacionais operantes no cancro humano. Cell Rep, 2013; 3(1): 246-59.<\/li>\n
  30. Rosenberg S, et al: Estudo prospectivo randomizado do tratamento de doentes com melanoma metast\u00e1tico usando quimioterapia com cisplatina, dacarbazina, e tamoxifen sozinho ou em combina\u00e7\u00e3o com interleucina-2 e interferon alfa-2b. J Clin Oncol, 1999; 85(5): 1060-1066.<\/li>\n
  31. Eggermont A.M, et al.: EORTC 18991; interfer\u00e3o-alfa2b (PEG-IFN) peguilado de longa dura\u00e7\u00e3o em compara\u00e7\u00e3o com a observa\u00e7\u00e3o em melanoma ressecado de fase III, resultados finais de um ensaio aleat\u00f3rio de fase III. Journal of Clinical Oncology, 2007; 25(18S (Suplemento)): 8504.<\/li>\n
  32. Robert, C, et al: Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. N Engl J Med, 2011; 364(26): 2517-26.<\/li>\n
  33. Ribas A, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do anticorpo monoclonal anti-PD-1 MK-3475 em 411 doentes (pts) com melanoma (MEL). J Clin Oncol, 2014; 32(5s): p. suppl: abstr LBA9000.<\/li>\n
  34. Ribas A, et al: Pembrolizumab versus quimioterapia de escolha do investigador para o melanoma ipilimumab-refract\u00e1rio (KEYNOTE-002): um ensaio aleat\u00f3rio, controlado, fase 2. Lancet Oncol 2015.<\/li>\n
  35. Topalian S.L, et al: Sobreviv\u00eancia, remiss\u00e3o duradoura de tumores, e seguran\u00e7a a longo prazo em doentes com melanoma avan\u00e7ado que recebem nivolumab. J Clin Oncol, 2014; 32(10): 1020-30.<\/li>\n
  36. Robert C, et al: Sobreviv\u00eancia global de tr\u00eas anos para pacientes com melanoma avan\u00e7ado tratado com pembrolizumab em KEYNOTE-001. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9503)).<\/li>\n
  37. Hodi S.F, et al: Sobreviv\u00eancia duradoura e de longo prazo em doentes previamente tratados com melanoma avan\u00e7ado (MEL) que receberam monoterapia nivolumab (NIVO) num ensaio de fase I. Apresentado em AACR2016, La Nouvelle Orleans Ballroom, Morial Convention Center 2016(Abstract CT001).<\/li>\n
  38. Larkin J, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a da monoterapia Nivolumab (NIVO) no tratamento do melanoma da mucosa avan\u00e7ada (MEL) – Congresso da Sociedade para a Investiga\u00e7\u00e3o do Melanoma 2015. Pigment Cell & Melanoma Research, 2015; 28(6): 753-826.<\/li>\n
  39. Zimmer L, et al: Fase II DeCOG-estudo de ipilimumab em doentes com melanoma uveal pr\u00e9-tratados e ing\u00e9nuos com metast\u00e1tico. PLoS One, 2015. 10(3): e0118564.<\/li>\n
  40. Tsai K.K, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do receptor de morte programado-1 (PD-1) bloqueio em melanoma uveal metast\u00e1sico (UM). J Clin Oncol, 2016; 34 (suppl; abstr 9507).<\/li>\n
  41. Larkin J, et al: Combinado Nivolumab e Ipilimumab ou Monoterapia no Melanoma n\u00e3o tratado. N Engl J Med, 2015.<\/li>\n
  42. Wolchok J.D, et al: Resultados actualizados de um ensaio fase III de nivolumab (NIVO) combinado com ipilimumab (IPI) em doentes ing\u00e9nuos (pts) com melanoma avan\u00e7ado (MEL) (CheckMate 067). J Clin Oncol, 2016. 34(suppl; abstr 9505).<\/li>\n
  43. Robert C, et al: Nivolumab em Melanoma Previamente N\u00e3o Tratado sem Muta\u00e7\u00e3o BRAF. N Engl J Med, 2015; 372(4): 320-30.<\/li>\n
  44. Topalian S.L, et al: biomarcadores movidos por mecanismos para guiar o bloqueio do ponto de controlo imunit\u00e1rio na terapia do cancro. Nat Rev Cancer, 2016. 16(5): 275-87.<\/li>\n
  45. C.U. em branco, et al.: IMUNOLOGIA DE C\u00c2NCER. O “imunograma do cancro”. Ci\u00eancia, 2016; 352(6286): 658-60.<\/li>\n
  46. Weide B, et al: biomarcadores de base para resultados de pacientes com melanoma tratados com pembrolizumab. Clin Cancer Res, 2016.<\/li>\n
  47. Nosrati A, et al.: Deriva\u00e7\u00e3o e valida\u00e7\u00e3o de uma escala de previs\u00e3o para resposta \u00e0 monoterapia PD-1. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9514)).<\/li>\n
  48. Tumeh P.C, et al: N\u00e3o resposta ao anticorpo anti-PD-1 no melanoma e na associa\u00e7\u00e3o do cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas com vari\u00e1veis cl\u00ednicas. J Clin Oncol, 2016. submetido.<\/li>\n
  49. Rozeman E.A, et al: Correla\u00e7\u00e3o entre caracter\u00edsticas de base e resultado cl\u00ednico de pacientes com melanoma avan\u00e7ado pr\u00e9-tratado que receberam pembrolizumab (PEMBRO) num programa de acesso alargado (EAP). J Clin Oncol, 2016; 34 ((suppl; abstr e21058)).<\/li>\n
  50. Zelenay S, et al, Cyclooxygenase-Dependent Tumour Growth through Evasion of Immunity. Cell, 2015; 162(6): 1257-70.<\/li>\n
  51. Rozeman E.A, et al: Retrospective analysis of patients with advanced melanoma treated with short course of anti-CTLA4 directly followed by anti-PD-1. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr e21011).<\/li>\n
  52. Long G.V, et al: Pembrolizumab (pembro) mais ipilimumab (ipi) para melanoma avan\u00e7ado: Resultados da coorte de expans\u00e3o KEYNOTE-029. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr 9506).<\/li>\n
  53. Rohlfs M, et al: BRAF com ou sem inibi\u00e7\u00e3o de MEK mais bloqueio de ponto de controlo PD-1 para o tratamento de melanoma metast\u00e1sico. J Clin Oncol, 2016; 2016(suppl; abstr 9548).<\/li>\n
  54. Long G.V, et al: Estudo da fase 2 da seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do pembrolizumab (pembro) em combina\u00e7\u00e3o com dabrafenibe (D) e trametinibe (T) para melanoma avan\u00e7ado (KEYNOTE-022). J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr TPS9596).<\/li>\n
  55. Barcena E, et al: Respostas em doentes com BRAF V600-mutante do melanoma metast\u00e1tico recebendo terapia anti-PD1\/PDL1 sozinho ou combinado com inibidores de BRAF. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr 9546).<\/li>\n
  56. Tumeh P.C, et al.: O bloqueio PD-1 induz respostas atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o da resist\u00eancia imunit\u00e1ria adaptativa. Natureza, 2014; 515(7528): 568-71.<\/li>\n
  57. Jiang H, et al: A focaliza\u00e7\u00e3o da cinase de ader\u00eancia focal torna os cancros pancre\u00e1ticos sens\u00edveis \u00e0 imunoterapia de ponto de controlo. Nat Med, 2016.<\/li>\n
  58. Ries C.H, et al.: Apontar macr\u00f3fagos associados a tumores com anticorpos anti-CSF-1R revela uma estrat\u00e9gia para a terapia do cancro. Cancer Cell, 2014; 25(6): 846-59.<\/li>\n
  59. Gunderson A.J, et al: Bruton Tyrosine Kinase-Kinase-Dependent Immune Cell Cross-talk Drives Pancreatic Cancer. Cancer Discov, 2016; 6(3): 270-85.<\/li>\n
  60. Coffelt S.B, et al: c\u00e9lulas T gammadelta produtoras de IL-17 e neutr\u00f3filos conspiram para promover a met\u00e1stase do cancro da mama. Natureza, 2015; 522(7556): 345-8.<\/li>\n
  61. Eggermont A.M, et al: Adjuvant ipilimumab versus placebo ap\u00f3s ressec\u00e7\u00e3o completa do melanoma da fase III de alto risco (EORTC 18071): um ensaio aleat\u00f3rio, duplo-cego, fase 3. Lancet Oncol, 2015; 16(5): 522-30.<\/li>\n
  62. Weber J, et al.: Um estudo fase III (CheckMate 238) de imunoterapia adjuvante com nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) ap\u00f3s ressec\u00e7\u00e3o completa do melanoma fase IIIb\/c ou fase IV (MEL) em doentes (pts) com alto risco de recidiva. J Imunotermia do cancro. 2015;3(Suppl 2):P166. doi:10.1186\/2051-1426-3-S2-P166.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    PR\u00c1TICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(5): 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Gra\u00e7as \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o de novas abordagens terap\u00eauticas, o tratamento do melanoma avan\u00e7ado tem vindo a ser desenvolvido nos \u00faltimos anos. Os doentes com melanoma metast\u00e1tico que se submetem a imunoterapia…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":60261,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Foco - Cancro da pele","footnotes":""},"category":[11356,11524,11379,11551],"tags":[13625,12478,13523,23546,40751,12485],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340800","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-braf-pt-pt","tag-cancro-da-pele","tag-imunoterapia","tag-ipilimumab-pt-pt","tag-mek-pt-pt","tag-melanoma-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-16 03:16:57","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":340807,"slug":"melanoma-maligno-terapia-dirigida-e-inmunoterapia-el-camino-hacia-el-exito","post_title":"Melanoma maligno, terapia dirigida e inmunoterapia - El camino hacia el \u00e9xito","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/melanoma-maligno-terapia-dirigida-e-inmunoterapia-el-camino-hacia-el-exito\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340800","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340800"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340800\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/60261"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340800"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340800"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340800"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340800"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}