{"id":341022,"date":"2016-08-29T02:00:00","date_gmt":"2016-08-29T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-saude-ossea-no-cancro-da-prostata-avancado\/"},"modified":"2016-08-29T02:00:00","modified_gmt":"2016-08-29T00:00:00","slug":"a-saude-ossea-no-cancro-da-prostata-avancado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-saude-ossea-no-cancro-da-prostata-avancado\/","title":{"rendered":"A sa\u00fade \u00f3ssea no cancro da pr\u00f3stata avan\u00e7ado"},"content":{"rendered":"

Em homens com carcinoma de pr\u00f3stata avan\u00e7ado sob priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio, a osteodensitometria deve ser realizada inicialmente e, se a osteopenia\/osteoporose for comprovada, ou se houver um risco acrescido de fractura, deve ser considerada a terapia anti-reabsortiva da osteoporose. Os bisfosfonatos ou denosumab n\u00e3o s\u00e3o indicados para o tratamento de met\u00e1stases \u00f3sseas em homens com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico castrado e podem levar a um aumento da incid\u00eancia de complica\u00e7\u00f5es como a osteonecrose da mand\u00edbula. O uso de denosumab ou zoledronato \u00e9 \u00fatil no carcinoma \u00f3sseo metast\u00e1tico de pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o com suplementa\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea adequada de c\u00e1lcio e vitamina D.<\/strong><\/p>\n

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Introdu\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

O cancro avan\u00e7ado da pr\u00f3stata ocorre frequentemente em homens mais velhos. Os tratamentos medicamentosos para o cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico, tais como a terapia de priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio (ADT) com defici\u00eancia subsequente de testosterona, bem como a administra\u00e7\u00e3o concomitante de ester\u00f3ides durante a terapia com abiraterona, docetaxel ou cabazitaxel, t\u00eam um efeito desfavor\u00e1vel na densidade \u00f3ssea. Tanto mais que o ADT \u00e9 frequentemente realizado ao longo de v\u00e1rios anos. O desenvolvimento da osteoporose com as complica\u00e7\u00f5es correspondentes deve, portanto, ser tido em conta. Al\u00e9m disso, as met\u00e1stases \u00f3sseas ocorrem em at\u00e9 90% dos doentes com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico. Eventos esquel\u00e9ticos (SRE) tais como fracturas patol\u00f3gicas, compress\u00e3o espinal, radioterapia ou estabiliza\u00e7\u00e3o ortop\u00e9dica das met\u00e1stases \u00f3sseas, representam potenciais complica\u00e7\u00f5es das met\u00e1stases esquel\u00e9ticas com elevada morbilidade e custos significativos; por conseguinte, deve ser dada aten\u00e7\u00e3o \u00e0 sa\u00fade \u00f3ssea em homens com cancro da pr\u00f3stata avan\u00e7ado e a terapia orientada para os ossos deve ser considerada atempadamente. Como uma caracter\u00edstica especial do carcinoma da pr\u00f3stata, a sobreviv\u00eancia mediana com met\u00e1stases esquel\u00e9ticas est\u00e1 a v\u00e1rios anos do diagn\u00f3stico, raz\u00e3o pela qual o uso de terapias anti-resorptivas deve ser adaptado \u00e0 situa\u00e7\u00e3o individual da doen\u00e7a. A seguir, ser\u00e3o discutidas as v\u00e1rias op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, bem como as situa\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas t\u00edpicas.<\/p>\n

Bisfosfonatos e Activador Receptor da inibi\u00e7\u00e3o de NF-\u03ba Ligand (RANKL)<\/h2>\n

A remodela\u00e7\u00e3o \u00f3ssea \u00e9 controlada por osteoblastos que acumulam nova subst\u00e2ncia \u00f3ssea e osteoclastos que reabsorvem a matriz \u00f3ssea inorg\u00e2nica e org\u00e2nica. Na remodela\u00e7\u00e3o \u00f3ssea fisiol\u00f3gica, a fun\u00e7\u00e3o dos osteoblastos e osteoclastos est\u00e1 em equil\u00edbrio, o que garante a manuten\u00e7\u00e3o da massa \u00f3ssea (Fig. 1A)<\/strong>. A ocorr\u00eancia de met\u00e1stases \u00f3sseas leva ao aumento da actividade osteoclasta com o subsequente aumento da reabsor\u00e7\u00e3o \u00f3ssea, que pode ser respons\u00e1vel por complica\u00e7\u00f5es esquel\u00e9ticas. A via de sinaliza\u00e7\u00e3o RANKL \u00e9 um mecanismo cr\u00edtico na diferencia\u00e7\u00e3o, activa\u00e7\u00e3o e sobreviv\u00eancia dos osteoclastos que est\u00e1 excessivamente regulamentado nos doentes com met\u00e1stases \u00f3sseas (Fig. 1B) <\/strong>. Estas descobertas levaram ao desenvolvimento de compostos antiresorptivos concebidos para inibir a actividade osteoclasta e assim prevenir a reabsor\u00e7\u00e3o \u00f3ssea. Os bisfosfonatos ligam o c\u00e1lcio \u00e0 superf\u00edcie \u00f3ssea e s\u00e3o fagocitoseados por osteoclastos, levando \u00e0 sua apoptose. O denosumab de anticorpos monoclonais humanos liga RANKL com alta afinidade e especificidade. A inibi\u00e7\u00e3o da interac\u00e7\u00e3o com RANK previne a reabsor\u00e7\u00e3o \u00f3ssea e a destrui\u00e7\u00e3o \u00f3ssea relacionada com o cancro, reduzindo o n\u00famero e a actividade dos osteoclastos.<\/p>\n

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Profilaxia da osteoporose sob priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio no carcinoma da pr\u00f3stata<\/h2>\n

Devido ao bloqueio da s\u00edntese de testosterona, o ADT leva a uma redu\u00e7\u00e3o da densidade \u00f3ssea com o risco de desenvolver osteoporose. Uma osteodensitometria para determinar a densidade \u00f3ssea deve portanto ser realizada no in\u00edcio de um ADT a longo prazo (>6 meses). Se a osteopenia estiver presente, h\u00e1 um risco acrescido de desenvolvimento de osteoporose sintom\u00e1tica – esta progress\u00e3o deve ser evitada.<\/p>\n

Um estudo de fase 3 em homens com cancro da pr\u00f3stata tratados com ADT que tiveram osteopenia (T-score <-1) ou um historial de fractura osteopor\u00f3tica mostrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa na incid\u00eancia de fracturas vertebrais nos primeiros dois anos na TDA quando os pacientes receberam profilaxia de osteoporose com denosumab (60 mg de seis em seis meses) [1].<\/p>\n

Tamb\u00e9m foram encontrados bisfosfonatos para melhorar a densidade \u00f3ssea em homens em ADT, mas n\u00e3o foram encontrados ensaios aleat\u00f3rios. Assim, o denosumabe ou os bisfosfonatos devem ser considerados em doentes em ADT, com osteoporose comprovada ou risco aumentado de fractura (osteoporose\/fractura osteopor\u00f3tica na hist\u00f3ria cl\u00ednica, medi\u00e7\u00e3o da densidade \u00f3ssea com pontua\u00e7\u00e3o T <-1, uso permanente de glicocortic\u00f3ides), na dosagem e frequ\u00eancia correctas para esta indica\u00e7\u00e3o (por exemplo, denosumabe 60 mg de seis em seis meses). S\u00e3o tamb\u00e9m recomendadas altera\u00e7\u00f5es simult\u00e2neas do estilo de vida e suplementa\u00e7\u00e3o suficiente de c\u00e1lcio e vitamina D (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Castra\u00e7\u00e3o – carcinoma \u00f3sseo metast\u00e1tico da pr\u00f3stata<\/h2>\n

Num estudo randomizado da fase 3, o zoledronato bisfosfonato foi investigado a uma dose mensal de 4 mg em doentes com castra\u00e7\u00e3o-na\u00efve (estes doentes respondem \u00e0 terapia com ADT em 90% dos casos) carcinoma \u00f3sseo metast\u00e1tico da pr\u00f3stata [2]. N\u00e3o foi poss\u00edvel demonstrar uma redu\u00e7\u00e3o do risco de eventos esquel\u00e9ticos, o ponto final prim\u00e1rio do estudo, e uma melhoria na sobreviv\u00eancia global. A Denosumab n\u00e3o foi testada nesta indica\u00e7\u00e3o. Devido a isto, os bisfosfonatos e inibidores de RANKL n\u00e3o s\u00e3o indicados em homens com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico osseo e castra\u00e7\u00e3o. O estatuto de aprova\u00e7\u00e3o de bisfosfonatos e denosumab na Su\u00ed\u00e7a (“tratamento de pacientes com met\u00e1stases \u00f3sseas de tumores s\u00f3lidos em combina\u00e7\u00e3o com terapia antineopl\u00e1sica padr\u00e3o”) infelizmente n\u00e3o coincide com a evid\u00eancia deste estudo, resultando no risco de tratamento excessivo deste grupo de pacientes, com um risco aumentado de toxicidade, especialmente a ocorr\u00eancia de osteonecrose da mand\u00edbula (ONJ) e hipocalcemia (com risco de vida). Por outro lado, como mencionado acima, a profilaxia da osteoporose tamb\u00e9m deve ser considerada neste grupo de pacientes.<\/p>\n

Carcinoma \u00f3sseo metast\u00e1tico da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Nos principais estudos de Saad et al. [3,4], foi demonstrada uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de eventos esquel\u00e9ticos para o zoledronato em compara\u00e7\u00e3o com o placebo, numa dose de 4 mg a cada tr\u00eas semanas durante 15 a um m\u00e1ximo de 24 meses em homens com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o. Um estudo de seguimento mostrou a superioridade do denosumab (120 mg subcutaneamente a cada quatro semanas) sobre o zoledronato nesta indica\u00e7\u00e3o [5]. O tempo m\u00e9dio para o primeiro evento esquel\u00e9tico foi prolongado por 3,5 meses com denosumab versus zoledronato (20,7 versus 17,1 meses, HR 0,82, 95% CI 0,71-0,95, p=0,008). Mais hipocalcaemias de grau \u22653 ocorreram no grupo denosumab (5 vs. 1%), ONJ foram raras em ambos os grupos nos primeiros dois anos (2 vs. 1%). Deve notar-se, contudo, que a incid\u00eancia de ONJ aumenta significativamente com v\u00e1rios anos de uso de denosumab, atingindo at\u00e9 8% a longo prazo. O uso de denosumab ou zoledronato \u00e9 certamente \u00fatil no carcinoma \u00f3sseo metast\u00e1tico de pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o com suplementa\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea adequada de c\u00e1lcio e vitamina D. Contudo, \u00e9 de notar que o recrutamento de pacientes nestes ensaios ocorreu antes da era dos novos agentes antineopl\u00e1sicos abiraterona, enzalutamida e r\u00e1dio. Para todos estes medicamentos, observou-se uma redu\u00e7\u00e3o significativa dos eventos esquel\u00e9ticos nos ensaios que acabaram por conduzir \u00e0 sua aprova\u00e7\u00e3o [6\u20138].<\/p>\n

A quest\u00e3o da dosagem e frequ\u00eancia \u00f3ptima das subst\u00e2ncias anti-reabsorventes permanece por resolver. Num ensaio aleat\u00f3rio da fase 3, a dosagem trimestral de zoledronato era n\u00e3o inferior \u00e0 dosagem mensal padr\u00e3o, em doentes com carcinoma metast\u00e1tico (incluindo mais de 600 doentes com carcinoma da pr\u00f3stata), no que diz respeito ao ponto final prim\u00e1rio do SRE [9]. Um estudo da Associa\u00e7\u00e3o Su\u00ed\u00e7a para Investiga\u00e7\u00e3o Cl\u00ednica do Cancro (estudo SAKK 96\/12, ver www.sakk.ch) est\u00e1 actualmente a testar a dose padr\u00e3o de denosumab contra uma frequ\u00eancia reduzida em homens com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1sico resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o, particularmente tendo em conta a frequ\u00eancia crescente de ONJ durante o per\u00edodo de tratamento.<\/p>\n

Carcinoma da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o sem evid\u00eancia de met\u00e1stases \u00f3sseas<\/h2>\n

A Denosumab (120 mg de quatro em quatro semanas) tamb\u00e9m foi estudada em homens com cancro da pr\u00f3stata com n\u00edveis crescentes de PSA sob priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio mas sem a presen\u00e7a de met\u00e1stases (os chamados pacientes M0 CRPC) num estudo de fase 3 [10]. Isto mostrou um prolongamento da sobreviv\u00eancia sem met\u00e1stases \u00f3sseas, mas sem uma vantagem para a sobreviv\u00eancia global. O benef\u00edcio foi avaliado como clinicamente irrelevante tanto pelas autoridades reguladoras como pelos peritos na Confer\u00eancia St. Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) em 2015 e, portanto, geralmente n\u00e3o \u00e9 recomendado. A Denosumab tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 aprovada em nenhum pa\u00eds para esta indica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Resumo e perspectivas<\/h2>\n

A terapia osteoprotectora \u00e9 um pilar importante do tratamento do carcinoma metast\u00e1tico da pr\u00f3stata \u00f3ssea em certas indica\u00e7\u00f5es. As nossas recomenda\u00e7\u00f5es est\u00e3o resumidas no quadro 1 <\/strong>. As sobreterapias devem ser evitadas, especialmente devido ao risco de efeitos secund\u00e1rios raros mas graves. Os estudos actuais fornecer\u00e3o informa\u00e7\u00f5es sobre a dosagem e frequ\u00eancia terap\u00eautica dos bisfosfonatos e inibidores de RANKL ao longo do tempo. At\u00e9 \u00e0 data, n\u00e3o h\u00e1 provas de que os inibidores RANKL tenham um efeito antineopl\u00e1sico no cancro da pr\u00f3stata que seja clinicamente relevante e resulte numa melhor sobreviv\u00eancia. Assim, os bisfosponatos ou denosumab s\u00f3 devem ser utilizados como parte da terapia da osteoporose, ou para prevenir SREs, no cancro da pr\u00f3stata refract\u00e1rio da castra\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Smith MR, et al: Denosumab em Homens que Recebem Terapia de Androg\u00e9nio-Depriva\u00e7\u00e3o para o Cancro da Pr\u00f3stata. NEJM 2009; 361(8): 745-755.<\/li>\n
  2. Smith MR, et al: ensaio aleat\u00f3rio controlado de \u00e1cido zoledr\u00f3nico precoce em homens com cancro da pr\u00f3stata sens\u00edvel \u00e0 castra\u00e7\u00e3o e met\u00e1stases \u00f3sseas: resultados de CALGB 90202 (alian\u00e7a). J Clin Oncol 2014; 32: 1143-1150.<\/li>\n
  3. Saad F, et al: Um ensaio aleat\u00f3rio, controlado por placebo, de \u00e1cido zoledr\u00f3nico em doentes com carcinoma metast\u00e1tico da pr\u00f3stata refract\u00e1rio de hormonas. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-1468.<\/li>\n
  4. Saad F, et al: Efic\u00e1cia a longo prazo do \u00e1cido zoledr\u00f3nico para a preven\u00e7\u00e3o de complica\u00e7\u00f5es esquel\u00e9ticas em doentes com cancro da pr\u00f3stata metast\u00e1tico-refract\u00e1rio. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-882.<\/li>\n
  5. Fizazi K, et al: Denosumab versus \u00e1cido zoledr\u00f3nico para o tratamento de met\u00e1stases \u00f3sseas em homens com cancro da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o: um estudo aleat\u00f3rio, duplo-cego. Lancet 2011; 377: 813-822.<\/li>\n
  6. Logothetis CJ, et al: Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletalrelated events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an\u00e1lise explorat\u00f3ria dos dados do ensaio aleat\u00f3rio COU-AA-301. Lancet Oncol 2012; 13: 1210-1217.<\/li>\n
  7. Fizazi K, et al: Efeito da enzalutamida no tempo at\u00e9 ao primeiro evento relacionado com o esqueleto, dor, e qualidade de vida em homens com cancro da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o: resultados do ensaio aleat\u00f3rio, fase 3 AFFIRM. Lancet Oncol 2014; 15: 1147-1156.<\/li>\n
  8. Sartor O, et al: Efeito do dicloreto de r\u00e1dio-223 em eventos esquel\u00e9ticos sintom\u00e1ticos em doentes com cancro da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o e met\u00e1stases \u00f3sseas: resultados de um ensaio aleat\u00f3rio de fase 3, duplo-cego. Lancet Oncol 2014; 15: 738-746.<\/li>\n
  9. Himelstein AL, et al. CALGB 70604 (Alian\u00e7a): Um Estudo Randomizado Fase III de Dosagem Padr\u00e3o vs. Dosagem com Intervalo Maior de \u00c1cido Zoledr\u00f3nico em Cancro Met\u00e1st\u00e1tico. Reuni\u00e3o Anual da ASCO 2015. Resumo 9501.<\/li>\n
  10. Smith MR, et al: sobreviv\u00eancia livre de Denosumab e de met\u00e1stases \u00f3sseas em homens com cancro da pr\u00f3stata resistente \u00e0 castra\u00e7\u00e3o: resultados de um ensaio de fase 3, aleatorizado, controlado por placebo. Lanceta 2012; 379: 39-46.<\/li>\n
  11. Dougall WC: Caminhos moleculares: pap\u00e9is dependentes do osteoclasto e independentes do osteoclasto da via RANKL\/RANK\/OPG na tumorigenese e met\u00e1stase. Clin Cancer Res 2012; 18(2): 326-335.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2016; 4(5): 8-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Em homens com carcinoma de pr\u00f3stata avan\u00e7ado sob priva\u00e7\u00e3o de androg\u00e9nio, a osteodensitometria deve ser realizada inicialmente e, se a osteopenia\/osteoporose for comprovada, ou se houver um risco acrescido de…<\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":59135,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Terapia Osteoprotectora","footnotes":""},"category":[11524,11379,11551,11507],"tags":[17929,41237,41240,41242,13066,41244],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-341022","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","category-urologia-pt-pt","tag-carcinoma-da-prostata","tag-denosumab-pt-pt","tag-osteoprotector","tag-saude-ossea","tag-vitamina-d","tag-zoledronate-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-11 15:54:01","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":341025,"slug":"la-salud-osea-en-el-cancer-de-prostata-avanzado","post_title":"La salud \u00f3sea en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata avanzado","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-salud-osea-en-el-cancer-de-prostata-avanzado\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/341022","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=341022"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/341022\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/59135"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=341022"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=341022"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=341022"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=341022"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}