{"id":341676,"date":"2016-04-16T02:00:00","date_gmt":"2016-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novos-medicamentos-reduzem-a-morbilidade-e-a-mortalidade\/"},"modified":"2016-04-16T02:00:00","modified_gmt":"2016-04-16T00:00:00","slug":"novos-medicamentos-reduzem-a-morbilidade-e-a-mortalidade","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novos-medicamentos-reduzem-a-morbilidade-e-a-mortalidade\/","title":{"rendered":"Novos medicamentos reduzem a morbilidade e a mortalidade"},"content":{"rendered":"

O tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar (HAP) inclui medidas n\u00e3o espec\u00edficas (terapia b\u00e1sica) e medicamentos espec\u00edficos (vasodilatadores pulmonares selectivos). Uma terapia b\u00e1sica bem desenvolvida, incluindo anticoagula\u00e7\u00e3o oral, controlo do ritmo, medidas de reabilita\u00e7\u00e3o e apoio psicossocial para sintomas depressivos, \u00e9 essencial. Os vasodilatadores espec\u00edficos reduzem a morbilidade e mortalidade de HAP. Actualmente, est\u00e3o dispon\u00edveis v\u00e1rias subst\u00e2ncias que influenciam uma das tr\u00eas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o de HAP: Endotelin, NO ou prostacyclin em cascata. As subst\u00e2ncias que influenciam o mesmo caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o (por exemplo, riociguat e sildenafil ou macitentan e bosentan) n\u00e3o devem ser combinadas.<\/strong><\/p>\n

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A hipertens\u00e3o arterial pulmonar (HAP) \u00e9 uma doen\u00e7a da vasculatura pulmonar perif\u00e9rica que, se n\u00e3o for tratada, leva a um aumento progressivo da resist\u00eancia vascular pulmonar e a uma redu\u00e7\u00e3o do tamanho da circula\u00e7\u00e3o pulmonar. O progn\u00f3stico \u00e9 determinado pela capacidade do ventr\u00edculo direito de tolerar este aumento de p\u00f3s-carga.<\/p>\n

H\u00e1 cerca de 30 anos, a sobrevida mediana ap\u00f3s o diagn\u00f3stico de “hipertens\u00e3o pulmonar prim\u00e1ria” foi de 2,8 anos [1]. Desde as primeiras abordagens terap\u00eauticas com antagonistas do c\u00e1lcio e anticoagula\u00e7\u00e3o oral, as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas t\u00eam-se multiplicado. Enquanto no in\u00edcio o foco estava em medidas n\u00e3o espec\u00edficas como o tratamento da insufici\u00eancia card\u00edaca direita com diur\u00e9ticos e digoxina, entretanto foram desenvolvidos medicamentos que influenciam selectivamente v\u00e1rias vias de sinaliza\u00e7\u00e3o da vasoconstri\u00e7\u00e3o pulmonar e inibem a progress\u00e3o da doen\u00e7a. Dez subst\u00e2ncias est\u00e3o agora aprovadas para o tratamento de HAP [2]. No entanto, para al\u00e9m desta vasodilata\u00e7\u00e3o pulmonar selectiva, a terapia b\u00e1sica adaptada individualmente n\u00e3o perdeu a sua import\u00e2ncia e deve complementar qualquer terapia espec\u00edfica de HAP (fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Vasodilatadores pulmonares selectivos<\/h2>\n

A disfun\u00e7\u00e3o endotelial e o desequil\u00edbrio resultante de vasoconstritores versus vasodilatadores \u00e9 um aspecto importante na patog\u00e9nese da HAP. A disfun\u00e7\u00e3o endotelial afecta a remodela\u00e7\u00e3o vascular da circula\u00e7\u00e3o pulmonar, bem como a hemostasia e a coagula\u00e7\u00e3o, que por sua vez contribuem para a progress\u00e3o da HAP. As drogas HAP utilizadas hoje em dia visam uma das tr\u00eas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o conhecidas que influenciam a press\u00e3o pulmonar: Prostaciclina (PGI2<\/sub>) [3], Nitrog\u00e9nio (NO) [4] e a via Endothelin-1 [5] (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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A HAP caracteriza-se por uma upregula\u00e7\u00e3o de vasoconstritores (por exemplo, endotelina-1) e uma redu\u00e7\u00e3o de vasodilatadores (por exemplo, PGI2<\/sub> e NO).<\/p>\n

Desde 2004, os vasodilatadores pulmonares das tr\u00eas vias t\u00eam estado \u00e0 nossa disposi\u00e7\u00e3o. Nos \u00faltimos anos, foram testados f\u00e1rmacos que ou s\u00e3o novos desenvolvimentos de mol\u00e9culas existentes (p. ex. macitentan), ou visam novos pontos na cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o (p. ex. riociguat) ou cont\u00eam uma mol\u00e9cula nova que se pode ligar a receptores id\u00eanticos aos existentes (p. ex. selexipag). Espera-se que estes novos agentes tenham propriedades farmacocin\u00e9ticas melhoradas que simplifiquem a administra\u00e7\u00e3o, aumentem a efic\u00e1cia e\/ou sejam associados a um perfil de efeitos secund\u00e1rios mais baixo.<\/p>\n

Macitentan<\/h2>\n

Macitentan (Opsumit\u00ae<\/sup>) \u00e9 a mais recente subst\u00e2ncia activa do grupo de antagonistas dos receptores de endotelina. Outros antagonistas dos receptores de endotelina aprovados na Su\u00ed\u00e7a s\u00e3o bosentan (Tracleer\u00ae<\/sup>) e ambrisentan (Volibris\u00ae<\/sup>). Endothelin-1 tem um potencial vasoconstritivo pronunciado e efeitos estimulantes dos leuc\u00f3citos. A liga\u00e7\u00e3o \u00e0s isoformas A (ETA) e B (ETB) das c\u00e9lulas musculares lisas medeia a vasoconstri\u00e7\u00e3o das art\u00e9rias pulmonares. Tal como o bosentan, o macitentan actua atrav\u00e9s de um bloqueio de duplo receptor. Devido a metabolitos activos mais longos e a uma dissocia\u00e7\u00e3o retardada do receptor, \u00e9 postulado um melhor efeito de diminui\u00e7\u00e3o da press\u00e3o para o macitentan [6].<\/p>\n

A efic\u00e1cia do macitentan foi investigada num ensaio de fase III (ensaio SERAPHIN) em 742 doentes [7]. Receberam placebo, macitentan 3 mg\/dia ou macitentan 10 mg\/dia numa propor\u00e7\u00e3o de 1:1:1. Al\u00e9m disso, poderia ser utilizada terapia com prostan\u00f3ides ou inibidores de fosfodiesterase. SERAPHIN \u00e9 o maior estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, a longo prazo em doentes com HAP at\u00e9 \u00e0 data e apresenta uma abordagem de estudo inovadora como um estudo de resultados orientado por eventos. Com base nestes dados, demonstrou-se que o macitentan reduz o ponto final combinado de morbilidade e\/ou mortalidade em 45% em doentes com HAP em compara\u00e7\u00e3o com placebo.<\/p>\n

A figura 3<\/strong> mostra os gr\u00e1ficos de Kaplan-Meier do efeito a longo prazo em termos de morbilidade e mortalidade em pacientes com e sem terapia combinada com outros vasodilatadores pulmonares.
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Com base nestes dados de estudo, o macitentan 10 mg di\u00e1rios foi aprovado desde Fevereiro de 2014 para o tratamento de HAP com uma classe funcional II-III, de acordo com a defini\u00e7\u00e3o da OMS. Em compara\u00e7\u00e3o com o bosentano estabelecido, induz menos interac\u00e7\u00f5es medicamentosas e tem menos efeitos secund\u00e1rios; em particular, as transaminases n\u00e3o precisam de ser controladas mensalmente. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns s\u00e3o nasofaringite, anemia e dores de cabe\u00e7a.<\/p>\n

Macitentan \u00e9 principalmente decomposto no f\u00edgado atrav\u00e9s do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Deve portanto notar-se que os indutores de CYP3A4 (erva de S\u00e3o Jo\u00e3o, anticonvulsivos, rifampicina, etc.) e inibidores de CYP3A4 (sumo de toranja, antibi\u00f3ticos macrol\u00eddeos, metronidazol, antif\u00fangicos, HAART, etc.) podem levar \u00e0 altera\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de drogas.<\/p>\n

Riociguat<\/h2>\n

Riociguat pertence a uma nova classe de terapia de HAP de medicamentos. Tal como os inibidores convencionais de fosfodiesterase-5 (PDE-5), funciona atrav\u00e9s da via de sinaliza\u00e7\u00e3o de \u00f3xido n\u00edtrico vasodilatador (NO). Riociguat estimula a guanilato ciclase independentemente do NO, levando a um aumento da guanosina monofosfato c\u00edclico intracelular (cGMP). O GMPc por sua vez influencia a concentra\u00e7\u00e3o de c\u00e1lcio e, portanto, a contratilidade das c\u00e9lulas musculares lisas das art\u00e9rias pulmonares. Os inibidores convencionais de PDE-5 inibem a degrada\u00e7\u00e3o do cGMP. O seu efeito requer assim uma produ\u00e7\u00e3o de cGMP basal, N\u00c3O mediada. Como a HAP est\u00e1 associada \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o end\u00f3gena de NO, isto poderia limitar o perfil de efic\u00e1cia dos inibidores de PDE-5. Esta desvantagem te\u00f3rica \u00e9 contornada com o riociguat.<\/p>\n

Grandes ensaios controlados por placebo demonstraram a efic\u00e1cia do riociguat em melhorar a dist\u00e2ncia percorrida a p\u00e9 no ensaio de 6 minutos de caminhada para doentes com HAP (ensaio PATENTE) [8] e para doentes com hipertens\u00e3o pulmonar tromboemb\u00f3lica cr\u00f3nica inoper\u00e1vel ou persistente\/recorrente ap\u00f3s tromboendarterectomia (ensaio CHEST) [9]. Ambos os estudos da fase III confirmaram um bom perfil de seguran\u00e7a, com hemorragia pulmonar a ocorrer em alguns casos.<\/p>\n

A dosagem do riociguat deve ser determinada individualmente; a dose m\u00e1xima \u00e9 de 2,5 mg tr\u00eas vezes por dia. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns s\u00e3o hipotens\u00e3o, dor de cabe\u00e7a, tonturas e desconforto gastrointestinal incl. Dispepsia. A combina\u00e7\u00e3o com inibidores de PDE-5 ou NO prepara\u00e7\u00f5es est\u00e1 contra-indicada, e as combina\u00e7\u00f5es com agentes antiplaquet\u00e1rios devem ser bem avaliadas caso a caso.<\/p>\n

Selexipag<\/h2>\n

Selexipag \u00e9 o primeiro agonista receptor de prostaglandina I2 dispon\u00edvel na forma de comprimidos que n\u00e3o consiste de uma mol\u00e9cula de prostacyclin. At\u00e9 agora, s\u00f3 podiam ser utilizados an\u00e1logos de prostaciclina, que tinham de ser administrados continuamente por via intravenosa ou subcut\u00e2nea ou inalados de tr\u00eas em tr\u00eas horas devido a uma meia-vida muito curta.<\/p>\n

A via de sinaliza\u00e7\u00e3o da prostacyclin tem um papel especial no tratamento da HAP, na medida em que apenas o epoprostenol (an\u00e1logo da prostaglandina I2 para administra\u00e7\u00e3o intravenosa cont\u00ednua) foi documentado para reduzir directamente a mortalidade num ensaio controlado por placebo [10]. As prostaciclinas de administra\u00e7\u00e3o cont\u00ednua s\u00e3o o tratamento de escolha para a HAP descompensada.<\/p>\n

O efeito do selexipag foi investigado pela primeira vez num pequeno estudo de fase II de 43 pacientes j\u00e1 em terapia de HAP com antagonistas dos receptores de endotelina ou inibidores de PDE-5 (ou ambos) [11]. Com selexipag, foi alcan\u00e7ada uma redu\u00e7\u00e3o na resist\u00eancia pulmonar de >30%, independentemente de os pacientes j\u00e1 terem sido ou n\u00e3o pr\u00e9-tratados.<\/p>\n

No estudo Griphon fase III com mais de 1100 pacientes e um desfecho cl\u00ednico combinado (mortalidade e morbilidade), o benef\u00edcio do selexipag mostrou-se novamente independente do sexo, da medica\u00e7\u00e3o pr\u00e9-existente, da gravidade da defici\u00eancia de desempenho, da idade e da causa da HAP. O ponto final prim\u00e1rio foi atingido por 42% dos pacientes com placebo vs. 27% dos pacientes com selexipag ap\u00f3s uma m\u00e9dia de 70 semanas [12].<\/p>\n

Assumindo que a densidade dos receptores de prostaciclina varia de paciente para paciente e que, por conseguinte, s\u00e3o necess\u00e1rias doses diferentes individualmente para o bloqueio m\u00e1ximo, foi fornecida uma filtra\u00e7\u00e3o da dose de selexipag (400-3200 \u00b5g\/d). Se ocorressem efeitos secund\u00e1rios (dor de cabe\u00e7a, diarreia, n\u00e1useas ou dores na mand\u00edbula), a dose inferior seguinte era escolhida como dose de manuten\u00e7\u00e3o. Como n\u00e3o foi observada qualquer diferen\u00e7a entre pacientes com doses altas e baixas na an\u00e1lise dos par\u00e2metros, sup\u00f5e-se que este conceito est\u00e1 provado (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n

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A Selexipag ser\u00e1 aprovada na Su\u00ed\u00e7a a partir de meados de 2016. Semelhante \u00e0 droga riociguat, ser\u00e1 outra droga PAH que n\u00e3o \u00e9 prescrita numa dose fixa, mas que tem de ser titulada individualmente. Como todas as outras subst\u00e2ncias, s\u00f3 deve ser prescrito por m\u00e9dicos com experi\u00eancia em tratamento de HAP, idealmente atrav\u00e9s de centros de HAP estabelecidos.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Rich S, et al: Hipertens\u00e3o pulmonar prim\u00e1ria. Um estudo prospectivo nacional. Ann Intern Med 1987; 107(2): 216-223.<\/li>\n
  2. Humbert M, et al: Avan\u00e7os em Interven\u00e7\u00f5es Terap\u00eauticas para Pacientes com Hipertens\u00e3o Arterial Pulmonar. Circula\u00e7\u00e3o 2014; 130(24): 2189-2208.<\/li>\n
  3. Giaid A, Saleh D: Redu\u00e7\u00e3o da express\u00e3o de \u00f3xido n\u00edtrico sintase endotelial nos pulm\u00f5es de pacientes com hipertens\u00e3o pulmonar. N Engl J Med 1995; 333(4): 214-221.<\/li>\n
  4. Christman BW, et al: Um desequil\u00edbrio entre a excre\u00e7\u00e3o de metabolitos de tromboxano e prostaciclina na hipertens\u00e3o pulmonar. N Engl J Med 1992; 327(2): 70-75.<\/li>\n
  5. Giaid A, et al: Express\u00e3o da endotelina-1 nos pulm\u00f5es de pacientes com hipertens\u00e3o pulmonar. N Engl J Med 1993; 328(24): 1732-1739.<\/li>\n
  6. Iglarz M, et al.: Compara\u00e7\u00e3o da actividade farmacol\u00f3gica de macitentan e bosentan em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos de hipertens\u00e3o sist\u00e9mica e pulmonar. Life Sci 2014; 118(2): 333-339.<\/li>\n
  7. Pulido T, et al: Macitentan e morbidade e mortalidade na hipertens\u00e3o arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(9): 809-818.<\/li>\n
  8. Ghofrani HA, et al: Riociguat para o tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(4): 330-340.<\/li>\n
  9. Ghofrani HA, et al: Riociguat para o tratamento da hipertens\u00e3o pulmonar tromboemb\u00f3lica cr\u00f3nica. N Engl J Med 2013; 369(4): 319-329.<\/li>\n
  10. Barst RJ, et al: Uma compara\u00e7\u00e3o do epoprostenol intravenoso cont\u00ednuo (prostacyclin) com a terapia convencional para a hipertens\u00e3o pulmonar prim\u00e1ria. O Grupo de Estudo da Hipertens\u00e3o Pulmonar Prim\u00e1ria. N Engl J Med 1996; 334(5): 296-302.<\/li>\n
  11. Simonneau G, et al: Selexipag: um agonista receptor de prostaciclina oral e selectivo para o tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar. Eur Respir J 2012; 40(4): 874-880.<\/li>\n
  12. Sitbon O, et al: Selexipag para o Tratamento da Hipertens\u00e3o Arterial Pulmonar. N Engl J Med 2015; 373(26): 2522-2533.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    CARDIOVASC 2016; 15(2): 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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