{"id":341790,"date":"2016-03-14T01:00:00","date_gmt":"2016-03-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novo-campo-de-aplicacao-para-rituximab\/"},"modified":"2016-03-14T01:00:00","modified_gmt":"2016-03-14T00:00:00","slug":"novo-campo-de-aplicacao-para-rituximab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novo-campo-de-aplicacao-para-rituximab\/","title":{"rendered":"Novo campo de aplica\u00e7\u00e3o para rituximab"},"content":{"rendered":"

O Congresso da ASH realizou-se no ano passado em Orlando. Desta vez, um dos t\u00f3picos foi a efic\u00e1cia do rituximab em pacientes adultos com leucemia linfobl\u00e1stica aguda B-precursor (ALL). At\u00e9 50% das pessoas afectadas pelo CD20 expresso e poderiam, portanto, beneficiar do anticorpo anti-CD20. Outra terapia promissora \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T modificadas. Aparentemente, estas levam a uma resposta r\u00e1pida e longa, mesmo num colectivo fortemente pr\u00e9-tratado, onde outras op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas j\u00e1 quase n\u00e3o ajudam. Por \u00faltimo, mas n\u00e3o menos importante, o foco foi tamb\u00e9m nos resultados do estudo SWOG S0777, que sublinhou o benef\u00edcio da terapia tripla em mieloma m\u00faltiplo recentemente diagnosticado.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

O estudo randomizado fase III GRAALL-R 2005 causou muita discuss\u00e3o. Peritos no congresso concordaram que os resultados ter\u00e3o um impacto imediato na pr\u00e1tica cl\u00ednica. O Rituximab, que teve um desempenho t\u00e3o bom no GRAALL-R 2005, \u00e9 bem conhecido, bem investigado e bem estabelecido no mercado. No linfoma n\u00e3o-Hodgkin de c\u00e9lulas B (NHL), incluindo as formas particularmente agressivas, levou a melhorias significativas no tratamento. O GRAALL-R 2005 abre agora um novo grupo-alvo: Adultos com leucemia linfobl\u00e1stica aguda do tipo B-precursor (ALL). Embora B-precursor ALL seja uma doen\u00e7a relativamente trat\u00e1vel em crian\u00e7as, os resultados em indiv\u00edduos mais velhos afectados continuam a ser pobres. No momento do diagn\u00f3stico, o antig\u00e9nio CD20 \u00e9 expresso por 30-50% dos doentes adultos. Estudos demonstraram que piora o progn\u00f3stico, raz\u00e3o pela qual o rituximab anticorpos anti-CD20 tem sido considerado h\u00e1 muito uma op\u00e7\u00e3o de tratamento potencial nesta popula\u00e7\u00e3o. GRAALL-R 2005 \u00e9 o primeiro estudo randomizado sobre o tema.<\/p>\n

O estudo incluiu 209 pacientes com Ph-negativo B-precursor ALL recentemente diagnosticado e previamente n\u00e3o tratado com express\u00e3o CD20 confirmada (em mais de 20% das explos\u00f5es leuc\u00e9micas). Para al\u00e9m da quimioterapia intensiva (protocolo GRAALL), rituximab foi administrado em 105 pacientes numa dose de 375 mg\/m2<\/sup> sobre um total de 16-18 infus\u00f5es. Os dois bra\u00e7os de tratamento eram compar\u00e1veis antes do in\u00edcio da terapia. A idade m\u00e9dia dos participantes era de 40 anos, e uma grande propor\u00e7\u00e3o (67%) tinha TODOS de alto risco. Aos pacientes com um doador existente e pelo menos um crit\u00e9rio convencional de alto risco foi oferecido um transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais na primeira fase de remiss\u00e3o completa.<\/p>\n

Ap\u00f3s um seguimento de 30 meses, o rituximab mostrou uma taxa de sobreviv\u00eancia livre de eventos de 2 anos (par\u00e2metro prim\u00e1rio) de 65% vs. 52% com quimioterapia padr\u00e3o. Isto corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 34% (p=0,038). Uma vez que o rituximab conduziu principalmente a menos reca\u00eddas, mas n\u00e3o a uma mortalidade mais baixa sem colapso, a mortalidade global n\u00e3o diferiu significativamente entre os dois grupos.<\/p>\n

Benef\u00edcio tamb\u00e9m confirmado na an\u00e1lise multivariada<\/h2>\n

No grupo rituximab, um n\u00famero significativamente maior de pacientes tinha recebido um transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais na primeira fase de remiss\u00e3o. Poderia isto ter distorcido o resultado final? Aparentemente, n\u00e3o. Se os pacientes com um tal transplante fossem exclu\u00eddos da avalia\u00e7\u00e3o, houve uma redu\u00e7\u00e3o de risco ainda maior de 41% (p=0,021) na sobrevida livre de eventos em compara\u00e7\u00e3o com o bra\u00e7o de controlo, e desta vez tamb\u00e9m uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 45% na sobrevida global (p=0,018). A an\u00e1lise multivariada confirmou a vantagem significativa do novo regime terap\u00eautico, mesmo quando o factor “transplante na primeira fase de remiss\u00e3o” foi tido em conta. O Rituximab foi globalmente bem tolerado, sem mais eventos adversos graves associados \u00e0 infec\u00e7\u00e3o no bra\u00e7o do estudo do que no bra\u00e7o de controlo.<\/p>\n

Com base nos resultados convincentes, o congresso concordou que a adi\u00e7\u00e3o de rituximab deveria tornar-se o novo padr\u00e3o nesta indica\u00e7\u00e3o. Contudo, o regime de dose ideal para administrar o anticorpo ainda est\u00e1 em discuss\u00e3o, assim como a selec\u00e7\u00e3o adequada dos doentes e a avalia\u00e7\u00e3o da resposta.<\/p>\n

C\u00e9lulas T modificadas ainda em voga<\/h2>\n

O princ\u00edpio da terapia com c\u00e9lulas T modificadas baseia-se na recolha de c\u00e9lulas T do paciente, fornecendo-lhes determinados receptores de antig\u00e9nios e depois dando-os ao paciente atrav\u00e9s de uma nova infus\u00e3o. Todo o processo leva cerca de dez dias. A fim de obter um efeito de tratamento contra a leucemia, as c\u00e9lulas T s\u00e3o especificamente modificadas de duas maneiras:<\/p>\n

    \n
  • Adi\u00e7\u00e3o de um receptor que visa o antig\u00e9nio CD19. O CD19 \u00e9 encontrado na maioria das c\u00e9lulas leuc\u00e9micas, tornando-o um alvo ideal para as c\u00e9lulas T modificadas.<\/li>\n
  • Desenvolvimento de um mecanismo viral que induz as c\u00e9lulas T modificadas a expandir-se e proliferar depois de terem atracado nas c\u00e9lulas leuc\u00e9micas. Isto promove ainda mais a destrui\u00e7\u00e3o da neoplasia.<\/li>\n<\/ul>\n

    Quando os primeiros estudos sobre esta nova abordagem apareceram e foram apresentados no Congresso ASH 2013, entre outros, a excita\u00e7\u00e3o foi grande e a esperan\u00e7a no novo modo de ac\u00e7\u00e3o ainda maior. De repente, foi poss\u00edvel atacar as c\u00e9lulas degeneradas de uma forma muito direccionada e j\u00e1 n\u00e3o foi necess\u00e1rio proceder de forma generalizada, como foi o caso dos transplantes de medula \u00f3ssea.<\/p>\n

    Hoje, dois anos depois, as expectativas de terapias com c\u00e9lulas T modificadas continuam elevadas: fala-se de remiss\u00f5es profundas cont\u00ednuas e de respostas sem precedentes, mesmo em doen\u00e7as refract\u00e1rias e muito agressivas, e at\u00e9 se est\u00e1 a discutir uma cura. Ap\u00f3s v\u00e1rios pequenos estudos-piloto, est\u00e3o agora em curso estudos maiores que dever\u00e3o proporcionar mais clareza sobre os benef\u00edcios reais.<\/p>\n

    As pessoas que j\u00e1 receberam um transplante tamb\u00e9m beneficiam<\/h2>\n

    Enquanto isso, os criadores da tecnologia j\u00e1 est\u00e3o a surgir com novas aplica\u00e7\u00f5es: Um novo estudo sugere que as c\u00e9lulas T modificadas t\u00eam potencial n\u00e3o s\u00f3 como uma alternativa ou “ponte” para o transplante de c\u00e9lulas estaminais, mas tamb\u00e9m em pacientes j\u00e1 transplantados com doen\u00e7as persistentes. O estudo apresentado na ASH 2015 testou a abordagem em 20 receptores de transplante com uma malignidade CD19-positiva de c\u00e9lulas B. Receberam uma \u00fanica infus\u00e3o das c\u00e9lulas T modificadas e – isto tamb\u00e9m \u00e9 novidade – nenhuma quimioterapia concomitante (raz\u00e3o pela qual poderiam ser utilizadas doses significativamente mais elevadas). Desta vez, as c\u00e9lulas T originais tinham sido retiradas do dador, n\u00e3o do pr\u00f3prio doente, e foram desenvolvidas no chamado “anti-CD19 alog\u00e9nico” (CAR) c\u00e9lulas T antig\u00e9nio-receptor quim\u00e9rico no prazo de oito dias e injectadas no doente (dose m\u00e1xima 107 c\u00e9lulas\/kg).<\/p>\n

      \n
    • Quatro em cada cinco pacientes com TODOS conseguiram uma remiss\u00e3o completa sem qualquer evid\u00eancia de doen\u00e7a residual m\u00ednima (DRM). Dois deles reca\u00edram mais tarde, um ainda est\u00e1 em remiss\u00e3o ap\u00f3s 18 meses, e um foi submetido a um segundo transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais durante a remiss\u00e3o.<\/li>\n
    • Um em cada cinco pacientes com leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (CLL) conseguiu uma remiss\u00e3o completa, um em cada cinco conseguiu uma remiss\u00e3o parcial. Ambas as remiss\u00f5es ainda est\u00e3o presentes ap\u00f3s 36 resp. 18 meses ainda em curso. Outro paciente mostrou doen\u00e7a est\u00e1vel (“diase est\u00e1vel”), dois mostraram progress\u00e3o.<\/li>\n
    • Um em cada cinco pacientes com linfoma de c\u00e9lulas mant\u00e9licas conseguiu uma remiss\u00e3o completa, um em cada cinco conseguiu uma remiss\u00e3o parcial. A doen\u00e7a dos restantes tr\u00eas participantes era est\u00e1vel. A remiss\u00e3o completa ainda est\u00e1 em curso ap\u00f3s 31 meses.<\/li>\n
    • Um em cada cinco pacientes com linfoma difuso de grandes c\u00e9lulas B conseguiu a remiss\u00e3o completa. A doen\u00e7a de tr\u00eas participantes era est\u00e1vel, um deles sofreu uma progress\u00e3o.<\/li>\n
    • A resposta foi observada ap\u00f3s um curto per\u00edodo de tempo, dentro de sete a dez dias ap\u00f3s a injec\u00e7\u00e3o. Os doentes com um n\u00edvel elevado de c\u00e9lulas T de CAR responderam significativamente mais frequentemente.<\/li>\n
    • N\u00e3o ocorreu qualquer reac\u00e7\u00e3o aguda de enxerto-versus-hospedeiro. Mais de um ano ap\u00f3s a injec\u00e7\u00e3o, numa altura em que j\u00e1 n\u00e3o eram detect\u00e1veis c\u00e9lulas CAR T no corpo, um paciente desenvolveu uma reac\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica muito ligeira de enxerto-versus-hospedeiro no olho. As toxicidades neurol\u00f3gicas eram raras e suaves (uma afasia suave). No entanto, os doentes com elevada carga tumoral apresentaram por vezes s\u00edndromes graves (revers\u00edveis) de liberta\u00e7\u00e3o de citocinas com febre, taquicardia e hipotens\u00e3o.<\/li>\n<\/ul>\n

      Conclus\u00e3o positiva<\/h2>\n

      Globalmente, a abordagem permanece promissora: nove em cada 20 pacientes com doen\u00e7as muito avan\u00e7adas – geralmente uma popula\u00e7\u00e3o para a qual restam poucas op\u00e7\u00f5es de tratamento – conseguiram uma remiss\u00e3o completa ou parcial com apenas uma infus\u00e3o e nenhuma resposta de quimioterapia ou enxerto-versus-hospedeiro.<\/p>\n

      Embora os linf\u00f3citos dadores j\u00e1 sejam utilizados em casos de persist\u00eancia da doen\u00e7a ap\u00f3s o transplante, s\u00e3o utilizados n\u00e3o manipulados, o que est\u00e1 associado a uma maior morbilidade, mortalidade e a um risco acrescido de uma reac\u00e7\u00e3o enxerto-versus-hospedeiro. Os efeitos positivos tamb\u00e9m n\u00e3o s\u00e3o compar\u00e1veis aos dos linf\u00f3citos modificados.<\/p>\n

      No congresso, houve tamb\u00e9m numerosas outras apresenta\u00e7\u00f5es que trataram das c\u00e9lulas CAR T. Por exemplo, a abordagem est\u00e1 agora tamb\u00e9m a ser investigada no mieloma m\u00faltiplo, onde as c\u00e9lulas T visam o antig\u00e9nio de “matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas B” (BCMA).<\/p>\n

      SWOG S0777: A combina\u00e7\u00e3o tripla deve tornar-se o novo padr\u00e3o<\/h2>\n

      Finalmente, os resultados de um grande ensaio aleat\u00f3rio da fase III mostram que a combina\u00e7\u00e3o tripla de bortezomib, lenalidomida e dexametasona \u00e9 mais eficaz do que a lenalidomida e a dexametasona sozinhas em mieloma m\u00faltiplo previamente n\u00e3o tratado e deve, portanto, tornar-se o padr\u00e3o futuro de cuidados, de acordo com os autores.<\/p>\n

      A an\u00e1lise de sobreviv\u00eancia apresentada pelo SWOG S0777 incluiu dados de 474 pacientes. A terapia de indu\u00e7\u00e3o consistiu ou em seis ciclos da combina\u00e7\u00e3o de duas drogas ou oito ciclos da combina\u00e7\u00e3o de tr\u00eas drogas. Posteriormente, todos receberam a combina\u00e7\u00e3o de duas drogas como terapia de manuten\u00e7\u00e3o. O regime de tratamento \u00e9 apresentado no quadro 1<\/strong>.<\/p>\n

      \"\"<\/p>\n

        \n
      • O ponto final prim\u00e1rio, sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o, foi uma mediana de 43 meses no grupo da combina\u00e7\u00e3o tripla e 31 meses no grupo da combina\u00e7\u00e3o dupla. Isto corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 26%.<\/li>\n
      • A sobreviv\u00eancia global foi tamb\u00e9m significativamente melhorada com a combina\u00e7\u00e3o tripla (redu\u00e7\u00e3o do risco de mortalidade de 34%).<\/li>\n
      • O perfil de seguran\u00e7a dos dois regimes era semelhante. Os eventos adversos hematol\u00f3gicos comuns de grau 3 ou superior foram: hemoglobina baixa (combina\u00e7\u00e3o de tr\u00eas drogas 13% vs. combina\u00e7\u00e3o de duas drogas 16%), leucopenia (14% vs. 16%), linfopenia (23% vs. 18%), neutropenia (19% vs. 21%) e trombocitopenia (18% vs. 14%). Como esperado, as neuropatias de pelo menos grau 3 eram significativamente mais frequentes sob a combina\u00e7\u00e3o tripla (24% vs. 5%). Outros eventos adversos de grau \u22653 n\u00e3o hematol\u00f3gicos incluem: fadiga (16% vs. 14%), hiperglicemia (7% vs. 11%), trombose (8% vs. 9%), hipocalemia (9% vs. 6%), fraqueza muscular (7% vs. 4%) e diarreia (8% vs. 2%).<\/li>\n<\/ul>\n

        \"\"<\/p>\n

        Globalmente, os resultados falam claramente a favor da terapia tripla. Uma vez que a administra\u00e7\u00e3o de bortezomib j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 apenas intravenosa como no SWOG S0777, mas tamb\u00e9m subcut\u00e2nea, e o regime de dose foi assim tamb\u00e9m ajustado, pode-se esperar uma tolerabilidade ainda melhor do que no SWOG S0777 (as neuropatias perif\u00e9ricas em particular ocorrem com menos frequ\u00eancia).<\/p>\n

        Fonte: Congresso da ASH, 5-8 de Dezembro de 2015, Orlando<\/em><\/p>\n

        \nLiteratura:<\/p>\n

          \n
        1. Burger JA, et al: Ibrutinib como terapia inicial para doentes com leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica. NEJM 6 de Dezembro de 2015. DOI: 10.1056\/NEJMoa1509388.<\/li>\n
        2. San Miguel J, et al: Pembrolizumab em Combina\u00e7\u00e3o com Lenalidomida e Dexametasona de Baixa Dose para Mieloma M\u00faltiplo Relapsado\/Refract\u00e1rio (RRMM): Keynote-023. ASH 2015; Abstract 505.<\/li>\n<\/ol>\n

          \nInFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2016; 4(1): 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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