{"id":342885,"date":"2015-08-27T02:00:00","date_gmt":"2015-08-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/as-terapias-combinadas-permitem-uma-reducao-muito-potente-do-hba1c\/"},"modified":"2015-08-27T02:00:00","modified_gmt":"2015-08-27T00:00:00","slug":"as-terapias-combinadas-permitem-uma-reducao-muito-potente-do-hba1c","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/as-terapias-combinadas-permitem-uma-reducao-muito-potente-do-hba1c\/","title":{"rendered":"As terapias combinadas permitem uma redu\u00e7\u00e3o muito potente do HbA1c"},"content":{"rendered":"<p><strong>A modifica\u00e7\u00e3o do estilo de vida (exerc\u00edcio, dieta) e a metformina continuam a ser as pedras angulares no tratamento da diabetes mellitus tipo&nbsp;2. Antes de iniciar a terapia antidiab\u00e9tica, recomenda-se a defini\u00e7\u00e3o de um alvo individual de <sub>HbA1c<\/sub>. As vantagens dos novos medicamentos antidiab\u00e9ticos orais (DAO) s\u00e3o o baixo risco de hipoglic\u00e9mia, perda de peso ou neutralidade de peso e geralmente boa tolerabilidade. Os inibidores SGLT2 induzem a perda de glicose renal e s\u00f3 s\u00e3o eficazes com a fun\u00e7\u00e3o renal preservada. Devido ao novo mecanismo de ac\u00e7\u00e3o, eles podem ser bem combinados com outros DAOs. Com base na efic\u00e1cia e no perfil de efeitos secund\u00e1rios dos novos medicamentos antidiab\u00e9ticos, deve procurar-se uma combina\u00e7\u00e3o terap\u00eautica \u00f3ptima e individual para cada paciente.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Devido a novas descobertas e desenvolvimentos, novos princ\u00edpios importantes foram estabelecidos no tratamento da diabetes tipo 2 e encontraram o seu caminho para as actuais directrizes: Deve ser estabelecido um objectivo individual de <sub>HbA1c<\/sub> na gama de 6,5-8,0% para cada doente, tendo em conta a dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, doen\u00e7as concomitantes, esperan\u00e7a de vida, recursos pessoais e sociais. Uma redu\u00e7\u00e3o das complica\u00e7\u00f5es macrovasculares tamb\u00e9m pode ser alcan\u00e7ada se se conseguir um controlo \u00f3ptimo sustent\u00e1vel da diabetes desde o in\u00edcio da doen\u00e7a <sub>(HbA1c<\/sub> 6,5-7,0%). Por outro lado, uma redu\u00e7\u00e3o de <sub>HbA1c<\/sub> &lt;7,0% &#8220;a qualquer pre\u00e7o&#8221; leva a uma hipoglicemia frequente e a um aumento da mortalidade no caso de complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares j\u00e1 existentes e de longa dura\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a [1]. Embora o papel da metformina como terapia de primeira linha juntamente com a modifica\u00e7\u00e3o do estilo de vida seja indiscut\u00edvel, existem numerosas op\u00e7\u00f5es de combina\u00e7\u00e3o a escolher na segunda etapa ap\u00f3s a introdu\u00e7\u00e3o de incrementos e gliflozinas, que ser\u00e3o discutidas em pormenor mais adiante.<\/p>\n<h2 id=\"noticias-sobre-os-velhos-antidiabeticos-orais\">Not\u00edcias sobre os &#8220;velhos&#8221; antidiab\u00e9ticos orais<\/h2>\n<p>Metformina: No diagn\u00f3stico da diabetes tipo 2 ou pouco depois, todos os pacientes devem receber terapia com metformina se n\u00e3o for poss\u00edvel alcan\u00e7ar um controlo \u00f3ptimo da diabetes atrav\u00e9s da modifica\u00e7\u00e3o do estilo de vida e se o tratamento for gastrointestinalmente tolerado. Metformina \u00e9 fortemente <sub>HbA1c-baixa<\/sub>, reduz complica\u00e7\u00f5es micro e macrovasculares, retarda a progress\u00e3o da diabetes, n\u00e3o causa hipoglicemia, suporta a perda de peso e \u00e9 rent\u00e1vel. A insufici\u00eancia renal com um eGFR &lt;30&nbsp;ml\/min \u00e9 uma contra-indica\u00e7\u00e3o importante devido ao risco de acidose l\u00e1ctica potencialmente fatal. Se o eGFR cair para 30-45&nbsp;ml\/min, a terapia pr\u00e9-existente pode ser continuada com um m\u00e1ximo de 1000 mg di\u00e1rios; n\u00e3o se recomenda o in\u00edcio da terapia. O tratamento pode ser reiniciado a um eGFR de 45-60&nbsp;ml\/min, com recomenda\u00e7\u00f5es de dose m\u00e1xima di\u00e1ria de 1000-2000&nbsp;mg variando [2].<\/p>\n<p>\u00c9 crucial instruir os pacientes para fazerem uma pausa na terapia em caso de doen\u00e7as intercorrentes (opera\u00e7\u00f5es, infec\u00e7\u00f5es, insufici\u00eancia card\u00edaca, etc.). Se estiver planeada a utiliza\u00e7\u00e3o de meios de contraste de raios X contendo iodo, a metformina deve ser parada 48 horas antes num eGFR &lt;45&nbsp;ml\/min (administra\u00e7\u00e3o intravenosa) ou &lt;60&nbsp;ml\/min (administra\u00e7\u00e3o intrarterial). Com fun\u00e7\u00e3o renal est\u00e1vel documentada, o rein\u00edcio da terapia \u00e9 poss\u00edvel 48 horas ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de contraste [3]. Como resultado da interfer\u00eancia na absor\u00e7\u00e3o de vitamina B12, a defici\u00eancia de vitamina B12 ocorre em 10-15% dos doentes que tomam metformina e deve ser procurada e substitu\u00edda se estiverem presentes sinais, especialmente na polineuropatia perif\u00e9rica.<\/p>\n<p><strong>Gliclazida: <\/strong>Das sulfonilureias dispon\u00edveis, apenas \u00e9 recomendada a utiliza\u00e7\u00e3o de gliclazida, uma vez que as prepara\u00e7\u00f5es de ac\u00e7\u00e3o prolongada, especialmente a glibenclamida, t\u00eam um risco acrescido de hipoglic\u00e9mia e a sua utiliza\u00e7\u00e3o pode estar associada a um aumento da mortalidade [4]. Com apenas um ligeiro aumento do risco de hipoglic\u00e9mia, a seguran\u00e7a cardiovascular e a redu\u00e7\u00e3o da incid\u00eancia de complica\u00e7\u00f5es microvasculares foram adequadamente demonstradas com gliclazida [5]. A gliclazida \u00e9 potente <sub>HbA1c-lowering<\/sub>, a sua utiliza\u00e7\u00e3o associada a um ligeiro aumento de peso.<\/p>\n<p><strong>Glitazonas: <\/strong>Das glitazonas, apenas a pioglitazona ainda est\u00e1 dispon\u00edvel ap\u00f3s a retirada da rosiglitazona do mercado em 2010, porque foram observados eventos cardiovasculares acrescidos com a terapia. O mecanismo de ac\u00e7\u00e3o baseia-se numa melhoria da sensibilidade \u00e0 insulina, resultando num potente efeito <sub>de redu\u00e7\u00e3o do HbA1c<\/sub> sem um aumento do risco de hipoglicemia. As glitazonas levam ao aumento de peso devido a um aumento de tecido adiposo subcut\u00e2neo e reten\u00e7\u00e3o de l\u00edquidos, raz\u00e3o pela qual n\u00e3o podem ser utilizadas na insufici\u00eancia card\u00edaca. Al\u00e9m disso, estudos recentes mostraram um aumento da incid\u00eancia de fracturas osteopor\u00f3ticas em mulheres na p\u00f3s-menopausa [6]. A associa\u00e7\u00e3o de tomar pioglitazona com um risco acrescido de cancro da bexiga foi questionada ou posta em perspectiva por um estudo recentemente publicado [7]. No entanto, a pioglitazona tornou-se menos importante com a disponibilidade de novas subst\u00e2ncias e \u00e9 agora utilizada relativamente raramente, pelo menos na Su\u00ed\u00e7a.<\/p>\n<h2 id=\"novos-medicamentos-antidiabeticos-orais\">Novos medicamentos antidiab\u00e9ticos (orais)<\/h2>\n<p><strong>Gliflozina: <\/strong>Sabe-se desde o s\u00e9culo XIX que a gliflozina, um glicos\u00eddeo isolado pela primeira vez da casca da macieira em 1835, tem um efeito glucos\u00farico. Em 1987, a clorizina foi utilizada pela primeira vez como um antidiab\u00e9tico em modelos animais e pouco depois foi reconhecida como um inibidor dos cotransportadores de glucose de s\u00f3dio (SGLT) 1 e 2 (cotransportadores de glucose de s\u00f3dio do rim). O SGLT2 encontra-se principalmente no t\u00fabulo proximal dos rins, o SGLT1 no t\u00fabulo proximal e no intestino delgado. Devido \u00e0 fraca biodisponibilidade oral, a phlorizina n\u00e3o encontrou o seu caminho para a cl\u00ednica, mas estimulou o desenvolvimento de novos inibidores SGLT. At\u00e9 ao momento, est\u00e3o dispon\u00edveis tr\u00eas inibidores relativamente selectivos SGLT2, canagliflozina <sup>(Invokana\u00ae<\/sup>), dapagliflozina <sup>(Forxiga\u00ae<\/sup>) e empagliflozina <sup>(Jardiance\u00ae<\/sup>), cuja utiliza\u00e7\u00e3o leva a uma perda de glicose renal de 60-90&nbsp;g\/d [8]. Estas subst\u00e2ncias reduzem o <sub>HbA1c<\/sub> em cerca de 0,5-1% em rela\u00e7\u00e3o ao placebo, independentemente de um inibidor SGLT2 ter sido administrado como monoterapia ou em combina\u00e7\u00e3o. Observou-se uma redu\u00e7\u00e3o tanto nos n\u00edveis de glicemia em jejum como nos n\u00edveis de glicemia p\u00f3s-prandial. Os efeitos secund\u00e1rios bem-vindos foram uma redu\u00e7\u00e3o da tens\u00e3o arterial sist\u00f3lica (2-8&nbsp;mmHg em seis meses) e uma diminui\u00e7\u00e3o do peso corporal (1-3&nbsp;kg em seis meses). No caso de fun\u00e7\u00e3o renal deficiente (GFR &lt;45-60&nbsp;ml\/min), o efeito dos inibidores de SGLT2 diminui rapidamente [9].<\/p>\n<p>Com os inibidores SGLT2, as micoses genitais ocorrem com maior frequ\u00eancia (cerca de&nbsp;10%), raz\u00e3o pela qual uma boa higiene \u00edntima deve ser observada. Se ocorrer micose, preferimos uma \u00fanica terapia oral com fluconazol. As infec\u00e7\u00f5es do tracto urin\u00e1rio s\u00e3o tamb\u00e9m um pouco mais frequentes. Devido \u00e0 diurese osm\u00f3tica, podem ocorrer queixas ortost\u00e1ticas, de modo que o ajustamento de qualquer terapia diur\u00e9tica existente deve ser considerado no in\u00edcio da terapia [8].<\/p>\n<p>Os dados a longo prazo relativos \u00e0 seguran\u00e7a e redu\u00e7\u00e3o dos par\u00e2metros micro e macrovasculares ainda n\u00e3o est\u00e3o dispon\u00edveis. Assim, um ligeiro aumento do colesterol LDL e uma diminui\u00e7\u00e3o do colesterol HDL de cerca de&nbsp;4% foram observados em v\u00e1rios estudos. Recentemente, foi tamb\u00e9m observada uma acumula\u00e7\u00e3o de cetoacidoses associadas \u00e0 utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores SGLT2 em doentes com diabetes tipo 2. Na maioria dos casos, poderia ser identificado um factor predisponente &#8211; doen\u00e7a grave, redu\u00e7\u00e3o da ingest\u00e3o de alimentos e fluidos ou uma redu\u00e7\u00e3o da dose de insulina utilizada. Vale tamb\u00e9m a pena mencionar que a cetoacidose ocorreu com n\u00edveis ligeiramente elevados de glicose no sangue (cetoacidose euglycaemic), o que dificultou o diagn\u00f3stico [10]. Os inibidores SGLT2, como a metformina, devem ser pausados em caso de doen\u00e7as intercorrentes, interven\u00e7\u00f5es cir\u00fargicas, etc.<\/p>\n<p>As gliflozinas podem ser combinadas com metformina, gliclazida, gliptins, an\u00e1logos GLP-1 e insulina. A combina\u00e7\u00e3o com um gliptin \u00e9 potente <sub>para reduzir o HbA1c<\/sub> e n\u00e3o causa hipoglic\u00e9mia <strong>(Fig. 1)<\/strong> [11]. Na Su\u00ed\u00e7a, apenas o dapagliflozin pode actualmente ser combinado com os gliptins sem aprova\u00e7\u00e3o pr\u00e9via. A combina\u00e7\u00e3o com an\u00e1logos GLP-1 \u00e9 tamb\u00e9m potencialmente muito eficaz, mas ainda n\u00e3o foi aprovada na Su\u00ed\u00e7a. Os inibidores SGLT2 tamb\u00e9m podem ser combinados com insulina e depois permitir frequentemente uma redu\u00e7\u00e3o na dose de insulina. S\u00e3o tamb\u00e9m eficazes na diabetes tipo 1, mas n\u00e3o s\u00e3o aprovados para esta indica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-5997\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6.png\" style=\"height:466px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"854\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6-800x621.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6-120x93.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6-90x70.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6-320x248.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/abb1_cv4_s6-560x435.png 560w\" sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" \/><\/p>\n<p>Em resumo, o uso de um inibidor SGLT2 \u00e9 particularmente adequado para pacientes obesos mais jovens com fun\u00e7\u00e3o renal normal, nos quais a hipoglic\u00e9mia deve ser evitada a todo o custo (por exemplo, os motoristas).<\/p>\n<p><strong>Incretins (gliptins e an\u00e1logos GLP-1):<\/strong> Os gliptins s\u00e3o inibidores da peptidase dipeptidyl 4 e impedem assim a r\u00e1pida decomposi\u00e7\u00e3o dos incrementos, especialmente da GLP-1 (&#8220;glucagon como o pept\u00eddeo 1&#8221;). O melhoramento do efeito incremental ou GLP-1 leva, entre outras coisas, a um atraso no esvaziamento g\u00e1strico, activa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas \u03b2 com aumento da secre\u00e7\u00e3o de insulina e inibi\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas \u03b1 (secre\u00e7\u00e3o de glucagon) e gluconeog\u00e9nese no f\u00edgado. Os gliptins melhoram assim os n\u00edveis de glicemia em jejum e p\u00f3s-prandial. Uma redu\u00e7\u00e3o de <sub>HbA1c<\/sub> com monoterapia pode ser esperada na faixa de 0,5-1,0% [12]. Os gliptins s\u00e3o neutros em termos de peso e n\u00e3o causam hipoglic\u00e9mia devido ao seu efeito dependente do glucose-dependente. Em geral, os gliptins s\u00e3o muito bem tolerados. Ap\u00f3s terem sido levantadas preocupa\u00e7\u00f5es acerca da seguran\u00e7a cardiovascular com base em resultados anteriores (aumento das hospitaliza\u00e7\u00f5es devido \u00e0 insufici\u00eancia card\u00edaca com saxagliptin no estudo Savor-TIMI 53), os estudos de acompanhamento n\u00e3o mostraram qualquer aumento da insufici\u00eancia card\u00edaca ou do risco cardiovascular [13\u201315]. Contudo, os dados a longo prazo que demonstram uma redu\u00e7\u00e3o nos par\u00e2metros micro e\/ou macrovasculares ainda n\u00e3o est\u00e3o dispon\u00edveis.<\/p>\n<p>Em fun\u00e7\u00e3o renal moderada e gravemente afectada (eGFR &lt;30&nbsp;ml\/min), apenas a linagliptin pode ser utilizada sem ajuste de dose. Os gliptins podem ser combinados com metformina, gliclazida, inibidores de SGLT2 e insulina b\u00e1sica. A combina\u00e7\u00e3o com a insulinoterapia intensificada n\u00e3o \u00e9 recomendada devido ao baixo benef\u00edcio adicional.<\/p>\n<p>A modifica\u00e7\u00e3o da mol\u00e9cula GLP-1 pode tamb\u00e9m evitar a sua r\u00e1pida degrada\u00e7\u00e3o por transfer\u00eancia de dipeptidyl 4. A aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea destes an\u00e1logos GLP-1 atinge n\u00edveis suprafisiol\u00f3gicos da GLP-1, de modo que o efeito dos an\u00e1logos GLP-1 \u00e9 mais forte em compara\u00e7\u00e3o com os gliptins. A redu\u00e7\u00e3o de <sub>HbA1c<\/sub> alcan\u00e7ada nos ensaios cl\u00ednicos \u00e9 de 1,0-1,8%. Os an\u00e1logos GLP-1 actualmente dispon\u00edveis diferem principalmente na sua dura\u00e7\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o: exenatide (Byetta<sup>\u00ae<\/sup>) e lixisenatide (n\u00e3o dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a) s\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o curta (meia-vida  &lt;5 horas) e principalmente n\u00edveis mais baixos de glicemia p\u00f3s-prandial, enquanto as prepara\u00e7\u00f5es de ac\u00e7\u00e3o prolongada (meia-vida  &gt;12&nbsp;Horas: Liraglutide <sup>[Victoza\u00ae<\/sup>], Exenatide LAR <sup>[Bydureon\u00ae<\/sup>], Dulaglutide <sup>[Trulicity\u00ae<\/sup>] e Albiglutide <sup>[Eperzan\u00ae<\/sup>]) baixam mais os n\u00edveis de glicose no sangue em jejum. Todos os an\u00e1logos GLP-1 levam \u00e0 perda de peso, em m\u00e9dia na gama de 1-4 kg, e n\u00e3o causam hipoglic\u00e9mia. Os efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais tais como n\u00e1useas, incha\u00e7o e diarreia s\u00e3o relativamente frequentes e mais pronunciados com as prepara\u00e7\u00f5es de curta dura\u00e7\u00e3o, mas normalmente diminuem ap\u00f3s algumas semanas. Se os sintomas persistirem, pode-se tentar um tratamento com um an\u00e1logo GLP-1 alternativo de ac\u00e7\u00e3o prolongada. A aplica\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea \u00e9 di\u00e1ria (liraglutide) ou semanal (exenatide LAR, dulaglutide, albiglutide). Os an\u00e1logos GLP-1 podem ser combinados com metformina, gliclazida e pioglitazona; a prescri\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de gliptins \u00e9 in\u00fatil por causa do mesmo alvo. Apenas o liraglutido pode ser combinado com insulina de base (aprova\u00e7\u00e3o e reembolso) [16]. Os an\u00e1logos GLP-1 n\u00e3o foram estudados nem aprovados em fun\u00e7\u00e3o renal significativamente afectada (eGFR &lt;30 ml\/min)&nbsp;.<\/p>\n<p>A combina\u00e7\u00e3o fixa recentemente dispon\u00edvel (IDegLira, <sup>Xultophy\u00ae<\/sup>) de uma insulina b\u00e1sica (Degludec, <sup>Tresiba\u00ae<\/sup>) com um an\u00e1logo GLP-1 (liraglutido) \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o de tratamento muito potente com poucos efeitos secund\u00e1rios e associada a um risco muito baixo de hipoglic\u00e9mia. Em pacientes j\u00e1 tratados com insulina b\u00e1sica e metformina, uma redu\u00e7\u00e3o de <sub>HbA1c<\/sub> de 1,9% poderia ser alcan\u00e7ada mudando para esta terapia. A titula\u00e7\u00e3o regular da dose (uma ou duas vezes por semana) com base nos n\u00edveis de glucose no sangue matinal \u00e9 crucial para um tratamento bem sucedido [17].<\/p>\n<h2 id=\"conclusao\">Conclus\u00e3o<\/h2>\n<p>Os novos medicamentos antidiab\u00e9ticos abrem novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para pacientes cuja diabetes n\u00e3o \u00e9 suficientemente controlada com metformina ou com uma combina\u00e7\u00e3o de dois medicamentos. Os inibidores SGLT2, em particular, podem ser combinados com todos os medicamentos com glucose-baixo teor de glucose-sangue devido ao seu mecanismo especial de ac\u00e7\u00e3o. Com terapias combinadas, uma redu\u00e7\u00e3o de <sub>HbA1c<\/sub> muito potente (&gt;1,5%) pode ser alcan\u00e7ada. Nenhum dos novos grupos de subst\u00e2ncias demonstrou ainda levar a uma redu\u00e7\u00e3o das complica\u00e7\u00f5es microvasculares e\/ou macrovasculares. Estudos a longo prazo demonstram a seguran\u00e7a cardiovascular dos gliptins.<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5998 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/539;height:294px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"539\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7-800x392.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7-120x59.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7-90x44.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7-320x157.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/08\/tab1_cv4_s7-560x274.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p><strong>O quadro 1<\/strong> mostra o espectro dos efeitos e efeitos secund\u00e1rios dos medicamentos antidiab\u00e9ticos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>American Diabetes Association, ADA Position Statement 2015: 7. Approaches to Glycemic Treatment (Abordagens ao Tratamento Glic\u00e9mico). Diabetes Care 2015 Jan 1; 38(Suplemento 1): S41-48.<\/li>\n<li>Inzucchi SE, et al: Metformina em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Doen\u00e7a Renal: Uma Revis\u00e3o Sistem\u00e1tica. JAMA 2014 Dez 24; 312(24): 2668.<\/li>\n<li>Sociedade Su\u00ed\u00e7a de Endocrinologia e Diabetologia: Metformina e meios de contraste de roent\u00f3genos contendo iodo [Internet]. Directrizes. 2014 [cited 2015 Jul 29]. Dispon\u00edvel a partir de: www.sgedssed.ch\/fileadmin\/files\/news\/Metformin_und_jodhaltige_Roentgenkontrastmittel.pdf<\/li>\n<li>Simpson SH, et al: Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Jan; 3(1): 43-51.<\/li>\n<li>ADVANCE Collaborative Group, Patel A, et al: Controlo intensivo da glucose no sangue e resultados vasculares em doentes com diabetes tipo 2. N Engl J Med 2008 Jun 12; 358(24): 2560-2572.<\/li>\n<li>Soccio RE, Chen ER, Lazar MA: Thiazolidinediones e a promessa de sensibiliza\u00e7\u00e3o \u00e0 insulina na diabetes tipo 2. Cell Metab 2014 Oct 7; 20(4): 573-591.<\/li>\n<li>Lewis JD, et al: Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA 2015 Jul 21; 314(3): 265-277.<\/li>\n<li>Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ: Inibidores SGLT na gest\u00e3o da diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(2): 140-151.<\/li>\n<li>Vasilakou D, et al: Cotransportador de s\u00f3dio-glucose 2 inibidores para a diabetes tipo 2: uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise. Ann Intern Med 2013 Ago 20; 159(4): 262-274.<\/li>\n<li>Peters AL, et al: Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care 2015 Jun 15; dc150843 (Epub ahead of print).<\/li>\n<li>Rosenstock J, et al: Dual Add-on Therapy in Type 2 Diabetes Poorly Controlled With Metformin Monotherapy: A Randomized Double-Blind Trial of Saxagliptin Plus Dapagliflozin Addition Versus Single Addition of Saxagliptin or Dapagliflozin to Metformin. Diabetes Care 2015 Mar; 38(3): 376-383.<\/li>\n<li>Karagiannis T, et al: inibidores de Dipeptidyl peptidase-4 para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 no ambiente cl\u00ednico: revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise. BMJ 2012; 344: e1369.<\/li>\n<li>Scirica BM, et al: Saxagliptin e resultados cardiovasculares em doentes com diabetes mellitus tipo 2. N Engl J Med 2013 Oct 3; 369(14): 1317-1326.<\/li>\n<li>Zannad F, et al: Resultados de insufici\u00eancia card\u00edaca e mortalidade em doentes com diabetes tipo 2 que tomam alogliptin versus placebo em EXAMINE: um ensaio multic\u00eantrico, aleat\u00f3rio e duplo-cego. Lancet 2015 23 de Maio; 385(9982): 2067-2076.<\/li>\n<li>Green JB, et al: Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 Jul 16; 373(3): 232-242.<\/li>\n<li>Meier JJ: agonistas receptores de GLP-1 para tratamento individualizado da diabetes mellitus tipo 2. Nat Rev Endocrinol 2012 Dez; 8(12): 728-742.<\/li>\n<li>Buse JB, et al: Contribui\u00e7\u00e3o do Liraglutide na Combina\u00e7\u00e3o de Raz\u00e3o Fixa de Insulin Degludec e Liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014 Nov; 37(11): 2926-2933.<br \/>\n\t&nbsp;<\/li>\n<\/ol>\n<p><em>CARDIOVASC 2015; 14(4): 4-8<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>A modifica\u00e7\u00e3o do estilo de vida (exerc\u00edcio, dieta) e a metformina continuam a ser as pedras angulares no tratamento da diabetes mellitus tipo&nbsp;2. 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