{"id":343133,"date":"2015-05-22T01:00:00","date_gmt":"2015-05-21T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/opcoes-terapeuticas-para-gliomas-de-grau-superior\/"},"modified":"2015-05-22T01:00:00","modified_gmt":"2015-05-21T23:00:00","slug":"opcoes-terapeuticas-para-gliomas-de-grau-superior","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/opcoes-terapeuticas-para-gliomas-de-grau-superior\/","title":{"rendered":"Op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas para gliomas de grau superior"},"content":{"rendered":"<p><strong>A histologia (ressec\u00e7\u00e3o tumoral ou biopsia) \u00e9 essencial para diagnosticar gliomas de grau superior e avaliar o progn\u00f3stico e a terapia. Os marcadores moleculares servem como suplemento \u00e0 classifica\u00e7\u00e3o da OMS relativamente ao curso esperado da doen\u00e7a e \u00e0 resposta terap\u00eautica \u00e0 quimioterapia alquilante. A terapia padr\u00e3o para pacientes com menos de 65 ou 70 anos consiste em radioterapia e quimioterapia combinadas com temozolomida concomitante e adjuvante (TMZ). Os pacientes com mais de 65 ou 70 anos de idade t\u00eam uma vantagem de sobreviv\u00eancia com quimioterapia com TMZ no caso de um promotor de MGMT metilado; sem um promotor de MGMT metilado, s\u00f3 a radioterapia \u00e9 recomendada. Nos oligodendrogliomas anapl\u00e1sicos e oligoastrocitomas com codele\u00e7\u00e3o 1p\/19q, existe uma vantagem de sobreviv\u00eancia no caso de quimioterapia alquilante precoce (PCV ou TMZ).<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Os gliomas anapl\u00e1sicos e glioblastomas est\u00e3o entre os tumores cerebrais malignos mais comuns. Caracterizam-se por um progn\u00f3stico desfavor\u00e1vel. A confirma\u00e7\u00e3o histol\u00f3gica atrav\u00e9s de biopsia do tecido cir\u00fargico \u00e9 necess\u00e1ria para estabelecer o diagn\u00f3stico. Para todos os gliomas malignos, deve visar-se um elevado grau de ressec\u00e7\u00e3o, na medida do poss\u00edvel sem ter de aceitar um d\u00e9fice neurol\u00f3gico permanente, devido ao progn\u00f3stico mais favor\u00e1vel. Os tumores cerebrais s\u00e3o classificados em graus I a IV de acordo com a classifica\u00e7\u00e3o da OMS (2007) com base em crit\u00e9rios anat\u00f3mico-patol\u00f3gicos. O objectivo desta classifica\u00e7\u00e3o \u00e9 fornecer orienta\u00e7\u00f5es sobre progn\u00f3stico, curso cl\u00ednico e op\u00e7\u00f5es de tratamento baseadas em provas, com base no grau de malignidade.<\/p>\n<h2 id=\"marcadores-moleculares\">Marcadores moleculares<\/h2>\n<p>Nos \u00faltimos anos, foram identificados marcadores moleculares que caracterizam subtipos de glioma com diferentes progn\u00f3sticos e respostas \u00e0s terapias. Um marcador com valor progn\u00f3stico informa sobre o progn\u00f3stico da doen\u00e7a independentemente da terapia efectuada. Particularmente relevante para a tomada de decis\u00f5es cl\u00ednicas \u00e9 um marcador com valor preditivo que prev\u00ea a resposta a uma determinada terapia.<\/p>\n<ul>\n<li><strong>1p\/19q codeletion: <\/strong>Um marcador molecular estreitamente associado a tumores oligodendr\u00f3gicos \u00e9 a perda combinada dos bra\u00e7os cromoss\u00f3micos 1p e 19q (&#8220;perda de heterozigosidade&#8221;, LOH-1p\/19q, 1p\/19q codeletion).<\/li>\n<li><strong>Promotor do MGMT: <\/strong>Outro marcador importante \u00e9 o estado de metila\u00e7\u00e3o do promotor da metiltransferase de O6-metilguanina ADN (MGMT). A MGMT \u00e9 uma prote\u00edna reparadora do ADN que reduz os efeitos da quimioterapia alquilante. No caso da metila\u00e7\u00e3o promotora, o gene MGMT \u00e9 expresso a um n\u00edvel reduzido, melhorando assim relativamente a efic\u00e1cia da quimioterapia alquilante. Um promotor de MGMT metilado tem um valor progn\u00f3stico favor\u00e1vel para gliomas de grau III e IV da OMS e, dependendo do subgrupo, \u00e9 tamb\u00e9m preditivo em termos de vantagem de sobreviv\u00eancia no caso de quimioterapia alquilante.<\/li>\n<li><strong>Muta\u00e7\u00e3o IDH: <\/strong>Um marcador progn\u00f3stico favor\u00e1vel em todas as gliomentidades \u00e9 uma muta\u00e7\u00e3o no gene da isocitrato desigenase(IDH)-1 ou -2. Os doentes com astrocitoma anapl\u00e1sico sem muta\u00e7\u00e3o IDH (tipo selvagem IDH) t\u00eam um progn\u00f3stico menos favor\u00e1vel do que os doentes com glioblastoma com muta\u00e7\u00e3o IDH [1]. Pensa-se que os glioblastomas alterados pelo IDH tenham surgido de tumores de grau II ou III em termos de progress\u00e3o maligna (glioblastomas secund\u00e1rios), em contraste com os glioblastomas prim\u00e1rios, que s\u00e3o caracterizados pelo tipo selvagem do IDH e provavelmente representam uma entidade biologicamente diferente.\n<p>  A seguir, apresentaremos uma panor\u00e2mica das op\u00e7\u00f5es de tratamento actuais, tendo em conta a classifica\u00e7\u00e3o da OMS, os marcadores moleculares bem como a idade dos pacientes; uma via de decis\u00e3o cl\u00ednica sugerida est\u00e1 resumida nas <strong>Figuras 1 e 2 <\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-5671\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb1_s25.png\" style=\"height:398px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"729\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5672 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/689;height:376px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"689\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-800x501.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-120x75.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-90x56.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-320x200.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-560x351.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"oligodendrogliomas-anaplasticos-e-oligoastrogliomas-de-grau-iii-da-oms\">Oligodendrogliomas anapl\u00e1sticos e oligoastrogliomas de grau III da OMS<\/h2>\n<p>A presen\u00e7a de uma codifica\u00e7\u00e3o 1p\/19q, estritamente associada \u00e0 muta\u00e7\u00e3o IDH, \u00e9 crucial para a decis\u00e3o terap\u00eautica em gliomas anapl\u00e1sicos de origem oligodendroglial. Estes pacientes beneficiam de uma combina\u00e7\u00e3o de radioterapia e quimioterapia com procarbazina, lomustina (CCNU) e vincristina (regime PCV) no diagn\u00f3stico inicial em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia apenas, de acordo com o seguimento a longo prazo dos ensaios RTOG-9402 e EORTC-26951 [2,3]. Os dados do estudo NOA-04 mostram uma efic\u00e1cia igual dos regimes com PCV resp. com temozolomida (TMZ) em gliomas anapl\u00e1sicos em geral. Devido \u00e0 toxicidade do regime PCV, a TMZ mais bem tolerada \u00e9 frequentemente preferida. Que a quimioterapia alquilante por si s\u00f3 \u00e9 equivalente \u00e0 combina\u00e7\u00e3o directa de quimioterapia e radioterapia, uma vez que a terapia de primeira linha \u00e9 bastante improv\u00e1vel quando se consideram os dados dispon\u00edveis. No caso de quimioterapia apenas no diagn\u00f3stico inicial, a radioterapia deve ser administrada em caso de progress\u00e3o tumoral. Al\u00e9m disso, n\u00e3o existem recomenda\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas padronizadas para a recidiva de tumores. As op\u00e7\u00f5es de glioblastoma tamb\u00e9m podem ser aplicadas <strong>(Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5673 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/559;height:305px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"559\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-800x407.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-120x61.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-90x46.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-320x163.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-560x285.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"astrocitomas-anaplasticos-oms-grau-iii\">Astrocitomas anapl\u00e1sticos, OMS grau III<\/h2>\n<p>Segundo o ensaio NOA-04, para a terapia de primeira linha, a quimioterapia com TMZ ou PCV seguida de radioterapia em caso de recidiva \u00e9 equivalente \u00e0 radioterapia prim\u00e1ria seguida de TMZ ou PCV em caso de recidiva. Para pacientes com glioma anapl\u00e1stico sem codele\u00e7\u00e3o 1p\/19q, o papel da quimioterapia com TMZ para al\u00e9m da radioterapia no tratamento de primeira linha est\u00e1 actualmente a ser investigado num ensaio de fase III (ensaio CATNON). A codele\u00e7\u00e3o 1p\/19q, a metila\u00e7\u00e3o promotora da MGMT e a muta\u00e7\u00e3o IDH s\u00e3o biomarcadores progn\u00f3sticos e podem ser \u00fateis na diferencia\u00e7\u00e3o de tumores oligodendr\u00f3gicos (1p\/19q) bem como glioblastomas (IDH). Al\u00e9m disso, nos gliomas anapl\u00e1sicos sem muta\u00e7\u00e3o IDH, um promotor de MGMT metilado \u00e9 preditivo de sobreviv\u00eancia prolongada sem progress\u00e3o no caso de quimioterapia alquilante com ou sem radioterapia. Para a recorr\u00eancia de tumores ap\u00f3s radioterapia e quimioterapia com TMZ ou PCV, n\u00e3o h\u00e1 recomenda\u00e7\u00f5es fi\u00e1veis; as op\u00e7\u00f5es s\u00e3o an\u00e1logas \u00e0s da recorr\u00eancia do glioblastoma.<\/p>\n<h2 id=\"glioblastoma-grau-iv-da-oms\">Glioblastoma, grau IV da OMS<\/h2>\n<p>Os factores progn\u00f3sticos desfavor\u00e1veis nos glioblastomas s\u00e3o a velhice, o mau estado de Karnofsky-Perfomance-Status, a baixa extens\u00e3o da ressec\u00e7\u00e3o, a falta de muta\u00e7\u00e3o IDH e um promotor de MGMT n\u00e3o meticuloso. A radioterapia com quimioterapia concomitante e adjuvante com TMZ, que foi estabelecida desde o ensaio EORTC-NCIC, continua a ser considerada como terapia de primeira linha [4]. A metila\u00e7\u00e3o promotora de MGMT \u00e9 tamb\u00e9m preditiva de uma boa resposta \u00e0 radiochemoterapia. Para pacientes idosos com mais de 65 ou 70 anos de idade sem estratifica\u00e7\u00e3o de acordo com o perfil molecular, nenhuma vantagem clinicamente relevante da radiochemoterapia combinada foi provada at\u00e9 agora, tendo em conta a elevada toxicidade do regime em pacientes idosos. Para pacientes idosos com promotor de MGMT metilado, foi demonstrado um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia com monoterapia com TMZ em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia [5,6]. Sem conhecimento do estado da MGMT ou no caso do promotor da MGMT n\u00e3o metilada, a terapia de escolha em doentes idosos \u00e9 a radioterapia isolada com um protocolo hipofractor (10\u00d7 3,4&nbsp;Gy), que \u00e9 equivalente ou possivelmente superior \u00e0 radioterapia fraccionada convencionalmente [6].<\/p>\n<p>O Bevacizumab, um anticorpo contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), n\u00e3o mostrou qualquer efeito na sobreviv\u00eancia global em dois ensaios aleat\u00f3rios da fase III [7,8].<\/p>\n<p>Os resultados do ensaio da fase III EF-14 foram apresentados no final de 2014. Mostrou um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia de 19,6 vs. 16,6 meses com a adi\u00e7\u00e3o de NovoTTF-100A (Campos de Tratamento de Tumores) \u00e0 terapia padr\u00e3o [9]. A terapia consiste em campos el\u00e9ctricos alternados aplicados \u00e0 cabe\u00e7a atrav\u00e9s de uma m\u00e1scara durante pelo menos 18 horas por dia. O valor do NovoTTF para a terapia de primeira linha do glioblastoma na pr\u00e1tica cl\u00ednica est\u00e1 actualmente a ser discutido em c\u00edrculos de peritos, bem como pelas autoridades reguladoras.<\/p>\n<p>Em caso de progress\u00e3o do tumor, as op\u00e7\u00f5es de tratamento s\u00e3o limitadas, n\u00e3o padronizadas e pouco baseadas em provas. Uma nova ressec\u00e7\u00e3o pode ser \u00fatil em pacientes jovens com um bom estado geral e uma localiza\u00e7\u00e3o favor\u00e1vel do tumor. As quimioterapias incluem nitrosoureas tais como lomustine\/CCNU, TMZ novamente ou bevacizumab<strong> (tab.&nbsp;1)<\/strong>. Mais informa\u00e7\u00f5es podem ser encontradas nas directrizes da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Neuro-Oncologia (EANO) [10].<\/p>\n<h2 id=\"terapias-de-apoio\">Terapias de apoio<\/h2>\n<p>Para al\u00e9m da terapia espec\u00edfica para tumores, o uso \u00f3ptimo de corticoster\u00f3ides, drogas anticonvulsivantes e apoio psico-oncol\u00f3gico \u00e9 muito importante para a gest\u00e3o dos gliomas. Os ester\u00f3ides (dexametasona at\u00e9 um m\u00e1ximo de 16&nbsp;mg como dose \u00fanica de manh\u00e3) podem ser \u00fateis em caso de deteriora\u00e7\u00e3o cl\u00ednica ou press\u00e3o intracraniana e durante a radioterapia. Para evitar efeitos secund\u00e1rios, deve visar-se uma utiliza\u00e7\u00e3o limitada no tempo, dependendo da cl\u00ednica. Para a terapia anticonvulsiva, subst\u00e2ncias n\u00e3o indutoras de enzimas como o levetiracetam ou a lamotrigina s\u00e3o prefer\u00edveis. Tamb\u00e9m muito potente na profilaxia das convuls\u00f5es \u00e9 o \u00e1cido valpr\u00f3ico inibidor de enzimas, para o qual os efeitos directos antitumorais tamb\u00e9m est\u00e3o a ser discutidos.<\/p>\n<h2 id=\"perspectivas\">Perspectivas<\/h2>\n<p>Nos ensaios cl\u00ednicos actuais, as abordagens imunoterap\u00eauticas s\u00e3o particularmente promissoras. Os estudos de vacina\u00e7\u00e3o utilizam vacinas com mol\u00e9culas alvo espec\u00edficas de tumores, por exemplo a variante do receptor EGFR EGFRvIII (estudo ACT-IV, fase III) ou com combina\u00e7\u00f5es de antig\u00e9nios associados a tumores (estudo ICT-107 fase II), ou abordagens baseadas em c\u00e9lulas, incluindo c\u00e9lulas dendr\u00edticas activadas. Entre as terapias imunomoduladoras, os inibidores da via de sinaliza\u00e7\u00e3o de morte-1 programada ou ligand s\u00e3o particularmente dignos de nota. Apesar dos avan\u00e7os na compreens\u00e3o da biologia molecular do glioblastoma, \u00e9 necess\u00e1rio um maior desenvolvimento de terapias translacionais bem sucedidas para melhorar as ainda limitadas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas.<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Hartmann C, et al.: Sobreviv\u00eancia a longo prazo no glioblastoma prim\u00e1rio com versus sem muta\u00e7\u00f5es de isocitrato desidrogenase. Clin Cancer Res 2013; 19(18): 5146-5157.<\/li>\n<li>van den Bent MJ, et al: Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendroglioma: Long-Term Follow-Up of EORTC Brain Tumor Group Study 26951. Journal of Clinical Oncology 2013; 31(3): 344-350.<\/li>\n<li>Cairncross G, et al: Ensaio Fase III de quimioradioterapia para oligodendroglioma anapl\u00e1sico: resultados a longo prazo do RTOG 9402. J Clin Oncol 2013; 31(3): 337-343.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: Radioterapia mais concomitante e temozolomida adjuvante para glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-996.<\/li>\n<li>Wick W, et al: Quimioterapia temozolomida apenas versus radioterapia apenas para astrocitoma maligno em idosos: o ensaio NOA-08 aleatorizado, fase 3. Lancet Oncol 2012; 13(7): 707-715.<\/li>\n<li>Malmstr\u00f6m A, et al: Temozolomida versus radioterapia padr\u00e3o de 6 semanas versus radioterapia hipofractiva em doentes com mais de 60 anos com glioblastoma: o ensaio n\u00f3rdico aleat\u00f3rio, fase 3. Lancet Oncol 2012; 13(9): 916-926.<\/li>\n<li>Chinot OL, et al: Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide para glioblastoma rec\u00e9m-diagnosticado. N Engl J Med 2014; 370(8): 709-722.<\/li>\n<li>Gilbert MR, et al: Um ensaio aleat\u00f3rio de bevacizumab para glioblastoma rec\u00e9m-diagnosticado. N Engl J Med 2014; 370(8): 699-708.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: NT-40 Interim Analysis of the EF-14 Trial: A Prospective, Multi-center Trial of NovoTTF-100A Together With Temozolomide Compared to Temozolomide Alone in Patients with Newly Diagnosed GBM. Neuro-Oncologia 2014; 16 (suppl 5): v167.<\/li>\n<li>Weller M, et al: Directriz EANO para o diagn\u00f3stico e tratamento de gliomas anapl\u00e1sicos e glioblastoma. Lancet Oncol 2014; 15(9): e395-403.<br \/>\n\t&nbsp;<\/li>\n<\/ol>\n<p><em>InFo ONCOLOGy &amp; HEMATOLOGy 2015; 3(3-4): 24-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>A histologia (ressec\u00e7\u00e3o tumoral ou biopsia) \u00e9 essencial para diagnosticar gliomas de grau superior e avaliar o progn\u00f3stico e a terapia. 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