{"id":343166,"date":"2015-07-24T02:00:00","date_gmt":"2015-07-24T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapias-imunologicas-e-direccionadas-qual-e-a-situacao-actual\/"},"modified":"2015-07-24T02:00:00","modified_gmt":"2015-07-24T00:00:00","slug":"terapias-imunologicas-e-direccionadas-qual-e-a-situacao-actual","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapias-imunologicas-e-direccionadas-qual-e-a-situacao-actual\/","title":{"rendered":"Terapias imunol\u00f3gicas e direccionadas – qual \u00e9 a situa\u00e7\u00e3o actual?"},"content":{"rendered":"

Desta vez, foi dada uma vis\u00e3o global do estado actual da investiga\u00e7\u00e3o no campo das abordagens terap\u00eauticas direccionadas e imunol\u00f3gicas para o melanoma metast\u00e1tico nas Palestras de Oncologia no tradicional Hotel Teufelhof de Basileia. Actualmente, as \u00e1reas intensamente pesquisadas s\u00e3o principalmente a combina\u00e7\u00e3o de inibidores BRAF e MEK e a reactiva\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Catharina Balmelli-Cattelan, M.D., Chefe Adjunta do Departamento. O m\u00e9dico s\u00e9nior do Hospital Universit\u00e1rio de Oncologia de Basileia, falou sobre as terapias visadas. As muta\u00e7\u00f5es BRAF no melanoma foram descritas pela primeira vez em 2002 [1]. Estudos subsequentes importantes com inibidores de BRAF foram Brim-3, Break-3 e Break-MB.<\/p>\n

Brim-3 [2]: <\/strong>Isto comparou o vemurafenibe 2\u00d7 960 mg\/d na primeira linha com dacarbazina em melanoma com muta\u00e7\u00e3o BRAF V600E\/K de fase IV. O seguimento prolongado de 2014 [3] mostrou uma sobreviv\u00eancia global m\u00e9dia de 13,6 vs. 9,7 meses e, portanto, uma vantagem significativa de sobreviv\u00eancia de 30% com vemurafenibe. A m\u00e9dia de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o foi de 6,9 vs. 1,6 meses – o risco de progress\u00e3o foi reduzido em 62%.<\/p>\n

Intervalo-3 [4]: <\/strong>Este estudo tamb\u00e9m comparou um inibidor de BRAF, nomeadamente o dabrafenibe, com a dacarbazina como tratamento de primeira linha para melanoma de fase IV (muta\u00e7\u00e3o V600E\/K). Uma actualiza\u00e7\u00e3o no Congresso ASCO de 2013 mostrou uma redu\u00e7\u00e3o de risco de 53% no par\u00e2metro prim\u00e1rio, sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o, com dabrafenib (6,9 vs. 2,7 meses). A sobreviv\u00eancia global, o par\u00e2metro secund\u00e1rio, foi de 18,2 vs 15,6 meses com uma raz\u00e3o de perigo de 0,76 (95% CI 0,48-1,21). Ap\u00f3s 15 meses, 63% dos pacientes do grupo dabrafenibe e 51% do grupo dacarbazina ainda estavam vivos. No entanto, a taxa de cruzamento foi muito elevada, com 59%. Uma actualiza\u00e7\u00e3o a tr\u00eas anos mostrou taxas de sobreviv\u00eancia na ordem acima referida de 31% vs. 28% com um HR de 0,81 (95% CI 0,56-1,18).<\/p>\n

Break-MB [5]: <\/strong>Finalmente, o Break-MB mostrou que a dabrafenib tamb\u00e9m tem boa actividade em doentes com met\u00e1stases cerebrais.<\/p>\n

“A inibi\u00e7\u00e3o espec\u00edfica do BRAF mutante traz altas taxas de resposta e uma resposta r\u00e1pida. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o \u00e9 de cerca de 7 vs. 2 meses, e a sobreviv\u00eancia global \u00e9 de 14-18 meses”, diz o Dr. Balmelli-Cattelan. “Os efeitos positivos na qualidade de vida e um efeito nas met\u00e1stases cerebrais tamb\u00e9m foram demonstrados. Alguns pacientes beneficiam de terapia a longo prazo e toleram-na bem”.<\/p>\n

Novas abordagens<\/h2>\n

Entretanto, 13 anos ap\u00f3s a primeira descri\u00e7\u00e3o de BRAF e ap\u00f3s diversas investiga\u00e7\u00f5es neste campo, existem duas novas abordagens terap\u00eauticas promissoras, nomeadamente a combina\u00e7\u00e3o de inibidores BRAF e MEK e a reactiva\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Factores cl\u00ednicos como o estado de desempenho ECOG, met\u00e1stases (por exemplo, met\u00e1stases cerebrais), carga tumoral e din\u00e2mica de crescimento (imagem, LDH), bem como comorbilidades (por exemplo, doen\u00e7as auto-imunes) t\u00eam uma influ\u00eancia na decis\u00e3o terap\u00eautica em 2015. Por outro lado, factores biol\u00f3gicos tais como o estado de muta\u00e7\u00e3o (BRAF, NRAS, cKIT), a disponibilidade da terapia e a selec\u00e7\u00e3o dos pacientes desempenham um papel importante. Existem actualmente tr\u00eas ensaios interessantes da fase III sobre a combina\u00e7\u00e3o de inibidores BRAF e MEK:<\/p>\n

Combi-d [6]:<\/strong> Aqui, dabrafenib e trametinib (Bra\u00e7o 1) versus dabrafenib e placebo (bra\u00e7o 2) comparado. Os pacientes anteriormente n\u00e3o tratados tinham melanoma de fase IIIc ou IV n\u00e3o previs\u00edvel com uma muta\u00e7\u00e3o BRAF V600E\/K. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana, o ponto final prim\u00e1rio, foi 9,3 (bra\u00e7o 1) vs. 8,8 meses (bra\u00e7o 2). A redu\u00e7\u00e3o do risco foi, portanto, de 25%.<\/p>\n

Combi-v [7]:<\/strong> A mesma combina\u00e7\u00e3o de drogas acima foi aqui comparada com vemurafenibe e placebo. A popula\u00e7\u00e3o do estudo era tamb\u00e9m compar\u00e1vel \u00e0 da Combi-d. A taxa de sobreviv\u00eancia global, o ponto final prim\u00e1rio, foi de 72% no bra\u00e7o 1 e 65% no bra\u00e7o 2 ap\u00f3s 12 meses (HR 0,69; 95% CI 0,53-0,89; p=0,005).<\/p>\n

CoBrim [8]: <\/strong>Neste estudo, um grupo recebeu virurafenibe e cobimetinibe, o outro virurafenibe e placebo. Os pacientes com BRAF V600-mutado, localmente avan\u00e7ado ou melanoma metast\u00e1tico sem progress\u00e3o sobreviveram 9,9 meses se receberam a combina\u00e7\u00e3o. No outro bra\u00e7o, a sobreviv\u00eancia foi de 6,2 meses. Estes valores resultam numa redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de 49% com a combina\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Em resumo, taxas de resposta mais elevadas e uma resposta r\u00e1pida s\u00e3o alcan\u00e7adas com a combina\u00e7\u00e3o de inibidores BRAF e MEK. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o \u00e9 de 10-11 vs. 7 meses. H\u00e1 tamb\u00e9m um claro benef\u00edcio na sobreviv\u00eancia global. Note-se o perfil alterado dos efeitos secund\u00e1rios em compara\u00e7\u00e3o com as monoterapias: mais febre, mais retinopatias, maior diminui\u00e7\u00e3o da frac\u00e7\u00e3o de ejec\u00e7\u00e3o e menos efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos. Globalmente, existem actualmente mais dados para a terapia paralela do que para a terapia sequencial.<\/p>\n

Terapia imunol\u00f3gica<\/h2>\n

De acordo com o Prof. Dr. med. Alfred Zippelius, chefe adjunto do Departamento de Imunologia, est\u00e3o dispon\u00edveis tr\u00eas inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio. Chefe de Oncologia, Hospital Universit\u00e1rio de Basileia, aprovado pela FDA: Ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>), pembrolizumab (Keytruda\u00ae<\/sup>), nivolumab (Opdivo\u00ae<\/sup>). Os pontos de controlo CTLA-4 e PD-1 s\u00e3o utilizados pelas c\u00e9lulas cancer\u00edgenas para anular a resposta imunit\u00e1ria espec\u00edfica do cancro. Ao inibi-los, os inibidores activam o sistema imunit\u00e1rio ou aumentam a actividade das c\u00e9lulas T. O Nivolumab liga-se ao receptor PD-1 em c\u00e9lulas T activadas. Assim, impede que ligandos naturais como o PD-L1 e PD-L2 interajam com o receptor. Estes ligandos s\u00e3o sobreexpressos em certos tumores e s\u00e3o respons\u00e1veis por limitar a activa\u00e7\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. O Nivolumab impede o processo de “travagem” e assim estimula o sistema imunit\u00e1rio na luta contra as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n

O anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab tem mesmo um potencial “curativo” em certos doentes: um planalto muito bom e, sobretudo, est\u00e1vel \u00e9 atingido durante o tratamento, que ainda est\u00e1 presente mais de tr\u00eas anos ap\u00f3s a terapia – isto foi demonstrado por uma an\u00e1lise conjunta de sobreviv\u00eancia de todos os estudos de fase I-III apresentados no congresso da ESMO em 2013. O corpo “lembra-se” portanto da dose durante muito tempo e o efeito positivo mant\u00e9m-se. Agora \u00e9 central procurar biomarcadores preditivos que prevejam tal resposta e que possam ser utilizados para seleccionar doentes para imunoterapia. A investiga\u00e7\u00e3o neste campo est\u00e1 em pleno andamento: os primeiros resultados est\u00e3o dispon\u00edveis nos chamados neoepitopos. Uma assinatura espec\u00edfica de tumor neoantig\u00e9nio parece estar associada \u00e0 resposta ao ipilimumabe [9].<\/p>\n

“Figurativamente falando, com imunoterapia liga-se o pr\u00f3prio motor de defesa do corpo, soltam-se os trav\u00f5es e pisa-se o acelerador. Isto significa que tem de se estar preparado para reac\u00e7\u00f5es auto-imunes”, diz o orador. O ipilimumabe est\u00e1 associado a v\u00e1rios efeitos secund\u00e1rios imuno-mediados, ou seja, processos inflamat\u00f3rios devido ao aumento ou actividade imunit\u00e1ria excessiva: estes podem afectar o tracto digestivo, f\u00edgado, pele, sistema nervoso, sistema end\u00f3crino ou outros sistemas org\u00e2nicos.<\/p>\n

Situa\u00e7\u00e3o do estudo sobre pembrolizumab e nivolumab<\/h2>\n

Ap\u00f3s o promissor ensaio da fase I Keynote-001 e o ensaio decisivo Keynote-002, os resultados do ensaio da fase III Keynote-006 foram publicados em Abril de 2015 [10], no qual o pembrolizumab foi comparado com o ipilimumab para o tratamento de melanoma maligno avan\u00e7ado n\u00e3o previs\u00edvel (fase III ou IV). Pembrolizumab \u00e9 um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a interac\u00e7\u00e3o entre o PD-1 e os seus ligandos (PD-L1\/-L2). Assim, na Keynote-006, duas imunoterapias que visam diferentes vias de sinaliza\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica enfrentaram-se. O estudo foi terminado precocemente ap\u00f3s os pontos finais definidos (sem progress\u00e3o e sobreviv\u00eancia global) terem sido alcan\u00e7ados precocemente:<\/p>\n

    \n
  • A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana (PFS) foi de 5,5 meses (pembrolizumab a cada quinzena), 4,1 meses (a cada tr\u00eas semanas) e 2,8 meses (ipilimumab). O risco de progress\u00e3o foi assim significativamente reduzido em 42% com o pembrolizumab em compara\u00e7\u00e3o com o ipilimumab. Ap\u00f3s seis meses, as taxas PFS calculadas foram de 47,3% e 46,4% para pembrolizumab e 26,5% para ipilimumab.<\/li>\n
  • As taxas de sobreviv\u00eancia global a 1 ano foram de 74,1% e 68,4% nos grupos pembrolizumab – em compara\u00e7\u00e3o com 58,2% com o ipilimumab. Isto corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o significativa do risco de mortalidade de 37% ou mais. 31%.<\/li>\n
  • As taxas de resposta tamb\u00e9m foram melhoradas com pembrolizumab: dependendo do regime de dose, foram de 33,7% ou mais. 32,9% vs. 11,9%.<\/li>\n
  • Os eventos adversos dos graus 3 e 4 foram mais frequentes com ipilimumab (19,9%) do que com pembrolizumab (13,3% e 10,1%).<\/li>\n<\/ul>\n

    Sabe-se h\u00e1 j\u00e1 algum tempo que o melanoma metast\u00e1tico, ipilimumab-refract\u00e1rio responde melhor \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de nivolumab do que \u00e0 quimioterapia. Com o estudo de fase III CheckMate 066 [11] no in\u00edcio de 2015 mostrou que o nivolumab tamb\u00e9m traz um benef\u00edcio em pacientes com melanoma avan\u00e7ado (tipo selvagem BRAF), anteriormente n\u00e3o tratados: Em compara\u00e7\u00e3o com a dacarbazina, 72,9 vs. 42,1% dos pacientes ainda estavam vivos ap\u00f3s um ano com nivolumab, o que corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o de 58% no risco de morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana foi de 5,1 vs. 2,2 meses (57% de redu\u00e7\u00e3o do risco). A taxa de resposta objectiva foi de 40% vs. 13,9% de acordo com os crit\u00e9rios RECIST 1,1.<\/p>\n

    “Os dias da terapia ipilimumab de primeira linha acabaram provavelmente assim que os novos medicamentos forem aprovados nesta indica\u00e7\u00e3o no nosso pa\u00eds”, diz o Prof.<\/p>\n

    Imunoterapias combinadas<\/h2>\n

    H\u00e1 tamb\u00e9m resultados interessantes sobre a combina\u00e7\u00e3o de diferentes imunoterapias: O estudo CheckMate-069 (fase II) [12], publicado em Maio de 2015 no New England Journal of Medicine, comparou a combina\u00e7\u00e3o de primeira linha de nivolumab e ipilimumab com monoterapia ipilimumab em 142 pacientes com melanoma avan\u00e7ado. Os resultados s\u00e3o promissores: 44 dos 72 pacientes com BRAF do tipo selvagem responderam \u00e0 terapia no grupo combinado. Isto corresponde a uma taxa de resposta objectiva de 61%. No grupo da monoterapia, foi de apenas 11% (4 em 37 pacientes). A diferen\u00e7a foi estatisticamente significativa. A raz\u00e3o de perigo para a progress\u00e3o ou morte foi de 0,4 (95% CI 0,23-0,68; p<0,001) – a combina\u00e7\u00e3o reduziu assim o risco de mortalidade\/progress\u00e3o em 60%.
    \nContudo, as taxas de resposta mais elevadas e a diminui\u00e7\u00e3o significativa da carga tumoral foram acompanhadas por um aumento dos efeitos secund\u00e1rios: enquanto 54% dos pacientes do grupo combinado sofreram um efeito secund\u00e1rio de grau 3-4, este foi de 24% com ipilimumab. Registaram-se tr\u00eas mortes associadas ao tratamento combinado.<\/p>\n

    Fonte: 17th Basel Oncology Talks at the Teufelhof, 21 de Maio de 2015, Basileia<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Davies H, et al: Muta\u00e7\u00f5es do gene BRAF no cancro humano. Nature 2002 Jun 27; 417(6892): 949-954.<\/li>\n
    2. Chapman PB, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia com vemurafenibe em melanoma com muta\u00e7\u00e3o de BRAF V600E. N Engl J Med 2011 Jun 30; 364(26): 2507-2516.<\/li>\n
    3. McArthur GA, et al: Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do vemurafenibe em BRAF(V600E) e BRAF(V600K) melanoma muta\u00e7\u00e3o-positivo (BRIM-3): acompanhamento prolongado de um estudo fase 3, aleat\u00f3rio, de r\u00f3tulo aberto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.<\/li>\n
    4. Hauschild A, et al: Dabrafenib em melanoma metast\u00e1tico mutado BRAF: um ensaio controlado multic\u00eantrico, com r\u00f3tulo aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.<\/li>\n
    5. Long GV, et al: Dabrafenib em doentes com Val600Glu ou Val600Lys BRAF-mutant melanoma metast\u00e1tico para o c\u00e9rebro (BREAK-MB): um ensaio multic\u00eantrico, aberto, fase 2. Lancet Oncol 2012 Nov; 13(11): 1087-1095.<\/li>\n
    6. Long GV, et al: Inibi\u00e7\u00e3o combinada de BRAF e MEK versus inibi\u00e7\u00e3o de BRAF apenas no melanoma. N Engl J Med 2014 13 de Novembro; 371(20): 1877-1888.<\/li>\n
    7. Robert C, et al: Melhoria da sobreviv\u00eancia global no melanoma com dabrafenibe e trametinibe combinados. N Engl J Med 2015 Jan 1; 372(1): 30-39.<\/li>\n
    8. Larkin J, et al: Vemurafenibe e cobimetinibe combinados em melanoma mutilado por BRAF. N Engl J Med 2014 13 de Novembro; 371(20): 1867-1876.<\/li>\n
    9. Snyder A, et al: Base gen\u00e9tica para a resposta cl\u00ednica ao bloqueio do CTLA-4 no melanoma. N Engl J Med 2014 Dez 4; 371(23): 2189-2199.<\/li>\n
    10. Robert C, et al: Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avan\u00e7ado. NEJM 19 de Abril de 2015. DOI: 10.1056\/NEJMoa1503093.<\/li>\n
    11. Robert C, et al: Nivolumab em Melanoma Previamente N\u00e3o Tratado sem Muta\u00e7\u00e3o BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.<\/li>\n
    12. Postow MA, et al: Nivolumab e Ipilimumab versus Ipilimumab em Untreated  Melanoma. N Engl J Med 2015 21 de Maio; 372(21): 2006-2017.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(7): 27-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Desta vez, foi dada uma vis\u00e3o global do estado actual da investiga\u00e7\u00e3o no campo das abordagens terap\u00eauticas direccionadas e imunol\u00f3gicas para o melanoma metast\u00e1tico nas Palestras de Oncologia no tradicional…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":51829,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"17\u00aa Oncologia da Basileia Conversas sobre Melanoma Maligno","footnotes":""},"category":[11356,11521,11379,11529,11551],"tags":[13625,46389,46378,46385,12485,38790,46393],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-343166","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-braf-pt-pt","tag-brim-pt-pt","tag-inibidor-mek","tag-intervalo","tag-melanoma-pt-pt","tag-nras-pt-pt","tag-reactivacao-de-celulas-t","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-14 01:49:11","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":342972,"slug":"terapias-dirigidas-e-inmunologicas-cual-es-la-situacion-actual","post_title":"Terapias dirigidas e inmunol\u00f3gicas: \u00bfcu\u00e1l es la situaci\u00f3n actual?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapias-dirigidas-e-inmunologicas-cual-es-la-situacion-actual\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/343166","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=343166"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/343166\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/51829"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=343166"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=343166"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=343166"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=343166"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}